腦損傷是臨床常見病、多發病，可導致腦癱、癲癇、精神運動發育遲緩等后遺癥及各種功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。腦損傷病因復雜，臨床表現常缺乏特異性，臨床常用的腦電圖、影像學檢查等方法又存在一定的局限性及滯后性，因此臨床醫生在判斷腦損傷部位、嚴重程度時面臨較大困難。體液生物標記物水平在腦損傷后早期即發生變化，這些生物標記物能預測早期腦損傷、鑒定腦損傷區域、評估預后，臨床意義重大，受到廣大科研工作者及臨床醫師的重視。文章對目前正在研究的相對具有較好應用前景的腦損傷生物標志物進行相關綜述。
引用本文： 索桂海, 湯繼宏. 腦損傷生物標記物研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 382-385. doi: 10.7507/2096-0247.20190062 復制
腦損傷是腦組織結構破壞或功能紊亂引起的神經系統疾病，致殘、致死率高，嚴重影響患者的生活質量及生命安全。目前臨床上診斷及評估腦損傷主要依據臨床表現、腦電圖（EEG）和影像學技術等手段，然而這些檢查具有一定的局限性及滯后性，導致許多腦損傷患者錯過最佳治療時間窗，因此，很多研究者致力于尋找腦損傷體液生物學標記物，期待以損傷小、風險小、操作簡便的方法檢測腦損傷，探討腦損傷發病機理、尋找新的治療靶點、早期診斷并評價療效、判斷預后。良好的腦損傷標記物應具備特異性高，能及時反映腦損傷，提示腦損傷的大小、部位、嚴重程度、臨床預后及對治療的反應性等特點[1]。本文就目前正在研究的相對具有前景的腦損傷體液標志物作一綜述。
1 神經纖維絲蛋白
神經纖維絲蛋白（Neurofilament，NF）由神經元胞體合成，是神經細胞骨架的主要組成成分，特異性地分布于神經細胞胞體和突起內，由 NF-L、NF-M 及 NF-H3 個亞單位組成，在維持神經細胞正常形態、軸漿運輸等方面發揮著重要作用[2, 3]。神經退行性病變、炎癥及外傷等疾病導致軸突損傷時，腦脊液和血液中 NF 均可異常升高，NF 對神經元細胞損害甚至神經元死亡均具有高度特異性的特點，使其相對于其他生物標志物具有重要的優勢。在軸突損害的病理過程中，NF 釋放進入細胞外液、腦脊液和外周血，因此，高水平的 NF 提示軸突損傷，血液中的 NF 水平對于多種急慢性神經性疾病的診斷、預測進展及評估治療的效果具有重要作用[4]。軸索損傷后，NF-L 最早發生降解，因而 NF-L 也是軸索損傷最為敏感及特異性的標記物之一。皮層下梗死患者，血清 NF-L 水平在卒中發生后的前幾天升高，動態監測卒中后 3 個月和 15 個月的 NF-L 水平發現，血清 NF-L 水平在 3 個月的隨訪評估中持續升高[5]。持續性的升高可能由于血腦屏障的破壞，持續的缺血后免疫反應和炎癥過程所致。此外，NF-L 在缺血性腦卒、先兆子癇等也可升高，可預測預后，幫助分層疾病管理[6-8]。NF-H 在多種腦損傷中也有升高，比如腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等[7, 9-12]。NF-M 在軸突損傷中的研究相對最少。有研究檢測正常對照組、出血性、缺血性腦卒中患者血清及腦脊液中 NF-M 水平，發現出血性腦卒中組腦脊液中 NF-M 高于缺血性卒中組和對照組，正常組血清 NF-M 為 0.26～8.57 ng/mL（均數=2.29），腦外傷組血清 NF-M 為 3.48～45.4 ng/mL（均數=14.7），出血性卒中組血清 NF-M 為 0.97～42.4 ng/mL（均數=10.8）[13]。
2 泛素羧基末端水解酶 L1
泛素羧基末端水解酶 L1（Ubiquitin carboxy terminal hydrolases L1，UCH-L1）是一種半胱氨酸蛋白酶，主要表達于神經元上，也少量表達于神經內分泌細胞[14]，這種酶占腦中總可溶性蛋白的 2%，在正常或病理條件下可參與清除神經元中錯誤折疊、氧化或過量的蛋白質[15]。由于其在大腦組織的特異性大量表達而成為各種腦損傷的標志物，如人腦外傷、鼠腦外傷模型、嬰兒深低溫停循環技術下心臟手術后腦損傷、缺氧缺血性腦病（Hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE）、缺血性腦卒中、海人酸誘導的神經毒性等。檢測 45 例不同程度腦外傷患兒及 40 例正常兒童血清 UCH-L1，發現腦外傷組 UCH-L1 較正常組高，且隨著腦外傷嚴重程度而升高，對 CT 陰性的腦外傷者仍具有提示微結構損傷的作用[16]。中重度 HIE 患兒血清 UCH-L1 水平高于輕度 HIE 患者，予低溫治療后，中重度 HIE 患兒 UCH-L1 明顯下降，因此低溫治療可降低 HIE 新生兒血清 UCH-L1 水平。血清中 UCH-L1（24 h 內）的基線水平升高與 MRI 顯示的腦損傷嚴重程度相關，高基線水平的 UCH-L1 與 1 年后的神經發育不良預后有關，基于其對腦損傷的診斷及預后預測價值，UCH-L1 有望成為 HIE 新的生物標志物[17, 18]。
3 αⅡ 血影蛋白
αⅡ 血影蛋白主要存在于神經元，在軸突和突觸末梢中廣泛表達，軸索損傷后，α-Ⅱ 血影蛋白被 Calpain 和 Caspase 分解成血影蛋白裂解產物（Spectrin breakdown products，SBDPs），Calpain 和 Caspase-3 是細胞壞死和凋亡的主要執行者，因此 SBDPs 不僅可以反映腦損傷嚴重程度，還可以揭示細胞死亡的機制[19]。SBDPs 可作為動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）識別和嚴重程度的生物標志物[20]。在顱腦外傷成人患者中，腦脊液 SBDPs 濃度與腦外傷嚴重程度及長期預后有良好的相關性，且與死亡率密切相關[21, 22]。
4 腦源性神經營養因子
腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是中樞神經系統神經元和星形膠質細胞分泌的神經營養因子，參與神經元的存活和突觸的塑形。BDNP 具有促進神經元生長、分化、再生和修復的作用。重度窒息后的腦病患者血清 BDNF 濃度明顯高于對照組，尤其在出生后 72 h 內，如果窒息新生兒血清 BDNF 濃度持續升高，提示腦損傷嚴重、預后不良[23]。出生后 24 h 內 BDNF 濃度與核磁共振（MRI）腦損傷的嚴重程度呈正相關。相反，第 5 天 BDNF 的升高與 1 年后高 WIDEA 評分相關，表明早期 BDNF 釋放可能是急性損傷的標志，但 BDNF 持續升高可能反映了神經保護和修復過程。BDNF 和預后之間的這種關系在腦外傷患者中也得到報道[24]。癲癇患兒血清及母親乳汁中 BDNF 高于對照組，隨著病程的延長和發病頻率的增加，血清和母乳 BDNF 水平顯著升高，重癥癲癇患者血清和母乳 BDNF 水平顯著升高[25]。但也有研究發現顳葉癲癇成人患者血清中 BDNF 較對照組明顯下降，尤其是癲癇發作頻率高的雙側顳葉癲癇，低水平的 BDNF 可提示顳葉癲癇患者驚厥持續時間較長、白質完整性受損、認知功能低下[26]。
5 激活素 A
激活素 A 是調節神經元增殖和分化的營養因子，屬于轉化生長因子 β 超家族，在中樞神經系統中，激活素 A 高表達于神經元上，神經元激活時可升高。激活素 A 調節各種生物過程，其受體和結合蛋白廣泛分布在整個大腦。激活素 A 對缺氧缺血性腦損傷有保護作用。Florio 等[27]發現激活素 A 可以作為用于識別早期低氧缺血性腦損傷嬰兒的一種生物標志物。中重度足月新生兒缺氧缺血腦病（HIE）患兒腦脊液中激活素 A 明顯升高，激活素 A 可能是 HIE 的可靠早期指標[23]。
6 血小板反應蛋白-1
血小板反應蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）是第一個被鑒定的內源性血管生成抑制劑，腦出血后其表達上調，TSP-1 可從受損腦組織釋放入腦脊液，再循環入外周血[28]。急性缺血性腦卒中患者血漿 TSP-1 較對照組高，TSP-1 診斷動脈硬化指數（ASI）的 ROC 曲線下面積為 0.7686，95%CI（0.6521，0.8851），Logistic 回歸分析對 TSP-1 表達水平和患者預后進行相關性探討，OR=3.294，95%CI（1.158，9.327），提示血漿 TSP-1 表達水平和急性缺血性腦卒中的預后之間存在相關性。急性缺血性腦卒中患者血漿中高表達 TSP-1，且 TSP-1 的表達水平越高，患者預后越差，因此可有助于急性缺血性腦卒中的早期診斷和預后評估[29]。
7 外泌體
外泌體是由細胞自身分泌的一種脂質雙分子層包裹形成的膜性囊泡，屬于胞外囊泡，內含有多種蛋白質、RNA、miRNA、生長因子及其受體，既往人們認為外泌體是細胞排出的廢物性碎片，但隨著對外泌體研究的深入，發現其是細胞間通訊的重要介質，參與細胞間生物信號的傳遞及多種病理生理過程，具有良好的應用前景。外泌體在多種細胞中廣泛存在，與其來源細胞具有相同的標記物，可據此鑒定外泌體的來源和性質。外泌體的磷脂雙層結構使其能跨越生物屏障，分泌至血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁中，因此目前很多研究致力于體液中外泌體在各種疾病診斷治療中作為標記物的價值。Ji 等[30]的研究也證明了外泌體 miR-9 和 miR-124 可能成為診斷急性缺血腦卒中和評估其損傷程度的生物標志物。有研究發現卒中后 24 h 內急性缺血性卒中患者血液外泌體中 MiR134 升高，高表達的 miR134 與 NIHSS 評分、梗死體積相關，與卒中患者不良預后呈正相關。ROC 曲線提示 miR134 可能是區分急性缺血性卒中患者及非卒中患者的潛在生物標志物。因此，外泌體 miR134 可能是腦卒中診斷和預后的一種新型生物標志物[31]。外泌體作為一種理想的生物標記物轉運容器，可避免體液中各種酶對外泌體內蛋白、RNA 的降解，因此通過外周體液外泌體的研究進而了解腦源性疾病被稱為液體腦活檢[32]。
8 微小 RNA
微小 RNA（MicroRNA，miRNA）是一類含 19-23 個非編碼核苷酸的單分子 RNA，miRNA 在轉錄后通過與靶基因 mRNA 結合，發揮調控基因表達的作用。近年來，miRNA 被證明參與了 HIE 的病理生理過程，包括興奮性氨基酸毒性、氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡的調節[33]。miRNA 在中樞神經系統發育、功能方面及很多神經疾病中發揮重要作用，這使得它成為診斷腦損傷的標記物。在 miRNA 家族中，miRNA-199a 被認為是神經組織的特異性標記物[34]。有數據表明外泌體 miRNA 為急性缺血性腦卒中提供生物標記物[35]。窒息新生兒外周血 miRNA210 在生后 1 h 即開始上升，48 h 更為顯著，考慮與出生后 24～48 h 是腦水腫高峰期相關，1 hROC 曲線下面積為 0.671（0.526～0.816），靈敏度為 40.7%，特異度為 88.5%，48 h 曲線下面積為 0.926（0.860～0.992），靈敏度為 74.1%，特異度為 100%，因此 miRNA-210 為早期診斷新生兒窒息腦損傷的有效生物學標志物，1 h miRNA-210 有一定診斷價值，48 h miRNA-210 診斷價值較高[36]。miR-21 是近年發現的一種典型 miRNA，在腦組織星形膠質細胞中表達[37]，參與創傷性腦損傷患者炎癥、神經元凋亡、反應性膠質瘤、血腦屏障破壞、血管生成和體育鍛煉誘導的康復過程的信號通路。miR-21 在嚙齒動物正常大腦中廣泛表達，創傷性腦損傷后血清中 miR-335 和 miR-21 顯著上調，是診斷重度創傷性腦損傷患者的有效生物標志物[38]。此外，miRNA21 是腦梗死潛在生物標志物[39]。
9 其他
血液、腦脊液及腦組織中的氧自由基的升高與抗氧化劑的降低導致細胞產生氧化損傷，與腦損傷有一定關系，可用來預測早期 HIE 等腦損傷。血清中白介素（Interleukin，IL）-1b、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒細胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、C 反應蛋白（C-reative protein，CRP）、可溶性 CD40 配體（Soluble CD40 ligand，sCD40L）、基質金屬蛋白酶（Matrix metallo proteinases，MMPs）、P 物質、基質金屬蛋白酶抑制因子 1（Tissue inhibitors of matrix metalloproteinase-1，TIMP1）、丙二醛、細胞角蛋白 18 等也有助于腦損傷的識別及或腦損傷嚴重程度、預后等評判，但因非特異性指標，機體其他損傷也可引起上述指標改變而難以單獨用來判定腦損傷。
綜上，目前腦損傷生物標志物的研究成為熱點，相繼有新的腦損傷標記物報道，然而目前可常規用于臨床實踐的非常少，一方面因為研究尚處實驗階段，缺乏大樣本臨床實驗的檢驗，腦損傷的原因多且復雜，同時各指標臨床性能不同，單一指標特異性不高；另一方面由于臨床檢測手段局限等原因，使得腦損傷生物標志物應用于臨床尚需時日，但隨著對疾病及生物標志物的深入認識、大樣本的實驗及各種精密檢驗儀器不斷涌現等，使腦損傷生物標記物應用于臨床成為可能，雖任重而道遠，但前景可期。
腦損傷是腦組織結構破壞或功能紊亂引起的神經系統疾病，致殘、致死率高，嚴重影響患者的生活質量及生命安全。目前臨床上診斷及評估腦損傷主要依據臨床表現、腦電圖（EEG）和影像學技術等手段，然而這些檢查具有一定的局限性及滯后性，導致許多腦損傷患者錯過最佳治療時間窗，因此，很多研究者致力于尋找腦損傷體液生物學標記物，期待以損傷小、風險小、操作簡便的方法檢測腦損傷，探討腦損傷發病機理、尋找新的治療靶點、早期診斷并評價療效、判斷預后。良好的腦損傷標記物應具備特異性高，能及時反映腦損傷，提示腦損傷的大小、部位、嚴重程度、臨床預后及對治療的反應性等特點[1]。本文就目前正在研究的相對具有前景的腦損傷體液標志物作一綜述。
1 神經纖維絲蛋白
神經纖維絲蛋白（Neurofilament，NF）由神經元胞體合成，是神經細胞骨架的主要組成成分，特異性地分布于神經細胞胞體和突起內，由 NF-L、NF-M 及 NF-H3 個亞單位組成，在維持神經細胞正常形態、軸漿運輸等方面發揮著重要作用[2, 3]。神經退行性病變、炎癥及外傷等疾病導致軸突損傷時，腦脊液和血液中 NF 均可異常升高，NF 對神經元細胞損害甚至神經元死亡均具有高度特異性的特點，使其相對于其他生物標志物具有重要的優勢。在軸突損害的病理過程中，NF 釋放進入細胞外液、腦脊液和外周血，因此，高水平的 NF 提示軸突損傷，血液中的 NF 水平對于多種急慢性神經性疾病的診斷、預測進展及評估治療的效果具有重要作用[4]。軸索損傷后，NF-L 最早發生降解，因而 NF-L 也是軸索損傷最為敏感及特異性的標記物之一。皮層下梗死患者，血清 NF-L 水平在卒中發生后的前幾天升高，動態監測卒中后 3 個月和 15 個月的 NF-L 水平發現，血清 NF-L 水平在 3 個月的隨訪評估中持續升高[5]。持續性的升高可能由于血腦屏障的破壞，持續的缺血后免疫反應和炎癥過程所致。此外，NF-L 在缺血性腦卒、先兆子癇等也可升高，可預測預后，幫助分層疾病管理[6-8]。NF-H 在多種腦損傷中也有升高，比如腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等[7, 9-12]。NF-M 在軸突損傷中的研究相對最少。有研究檢測正常對照組、出血性、缺血性腦卒中患者血清及腦脊液中 NF-M 水平，發現出血性腦卒中組腦脊液中 NF-M 高于缺血性卒中組和對照組，正常組血清 NF-M 為 0.26～8.57 ng/mL（均數=2.29），腦外傷組血清 NF-M 為 3.48～45.4 ng/mL（均數=14.7），出血性卒中組血清 NF-M 為 0.97～42.4 ng/mL（均數=10.8）[13]。
2 泛素羧基末端水解酶 L1
泛素羧基末端水解酶 L1（Ubiquitin carboxy terminal hydrolases L1，UCH-L1）是一種半胱氨酸蛋白酶，主要表達于神經元上，也少量表達于神經內分泌細胞[14]，這種酶占腦中總可溶性蛋白的 2%，在正常或病理條件下可參與清除神經元中錯誤折疊、氧化或過量的蛋白質[15]。由于其在大腦組織的特異性大量表達而成為各種腦損傷的標志物，如人腦外傷、鼠腦外傷模型、嬰兒深低溫停循環技術下心臟手術后腦損傷、缺氧缺血性腦病（Hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE）、缺血性腦卒中、海人酸誘導的神經毒性等。檢測 45 例不同程度腦外傷患兒及 40 例正常兒童血清 UCH-L1，發現腦外傷組 UCH-L1 較正常組高，且隨著腦外傷嚴重程度而升高，對 CT 陰性的腦外傷者仍具有提示微結構損傷的作用[16]。中重度 HIE 患兒血清 UCH-L1 水平高于輕度 HIE 患者，予低溫治療后，中重度 HIE 患兒 UCH-L1 明顯下降，因此低溫治療可降低 HIE 新生兒血清 UCH-L1 水平。血清中 UCH-L1（24 h 內）的基線水平升高與 MRI 顯示的腦損傷嚴重程度相關，高基線水平的 UCH-L1 與 1 年后的神經發育不良預后有關，基于其對腦損傷的診斷及預后預測價值，UCH-L1 有望成為 HIE 新的生物標志物[17, 18]。
3 αⅡ 血影蛋白
αⅡ 血影蛋白主要存在于神經元，在軸突和突觸末梢中廣泛表達，軸索損傷后，α-Ⅱ 血影蛋白被 Calpain 和 Caspase 分解成血影蛋白裂解產物（Spectrin breakdown products，SBDPs），Calpain 和 Caspase-3 是細胞壞死和凋亡的主要執行者，因此 SBDPs 不僅可以反映腦損傷嚴重程度，還可以揭示細胞死亡的機制[19]。SBDPs 可作為動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）識別和嚴重程度的生物標志物[20]。在顱腦外傷成人患者中，腦脊液 SBDPs 濃度與腦外傷嚴重程度及長期預后有良好的相關性，且與死亡率密切相關[21, 22]。
4 腦源性神經營養因子
腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是中樞神經系統神經元和星形膠質細胞分泌的神經營養因子，參與神經元的存活和突觸的塑形。BDNP 具有促進神經元生長、分化、再生和修復的作用。重度窒息后的腦病患者血清 BDNF 濃度明顯高于對照組，尤其在出生后 72 h 內，如果窒息新生兒血清 BDNF 濃度持續升高，提示腦損傷嚴重、預后不良[23]。出生后 24 h 內 BDNF 濃度與核磁共振（MRI）腦損傷的嚴重程度呈正相關。相反，第 5 天 BDNF 的升高與 1 年后高 WIDEA 評分相關，表明早期 BDNF 釋放可能是急性損傷的標志，但 BDNF 持續升高可能反映了神經保護和修復過程。BDNF 和預后之間的這種關系在腦外傷患者中也得到報道[24]。癲癇患兒血清及母親乳汁中 BDNF 高于對照組，隨著病程的延長和發病頻率的增加，血清和母乳 BDNF 水平顯著升高，重癥癲癇患者血清和母乳 BDNF 水平顯著升高[25]。但也有研究發現顳葉癲癇成人患者血清中 BDNF 較對照組明顯下降，尤其是癲癇發作頻率高的雙側顳葉癲癇，低水平的 BDNF 可提示顳葉癲癇患者驚厥持續時間較長、白質完整性受損、認知功能低下[26]。
5 激活素 A
激活素 A 是調節神經元增殖和分化的營養因子，屬于轉化生長因子 β 超家族，在中樞神經系統中，激活素 A 高表達于神經元上，神經元激活時可升高。激活素 A 調節各種生物過程，其受體和結合蛋白廣泛分布在整個大腦。激活素 A 對缺氧缺血性腦損傷有保護作用。Florio 等[27]發現激活素 A 可以作為用于識別早期低氧缺血性腦損傷嬰兒的一種生物標志物。中重度足月新生兒缺氧缺血腦病（HIE）患兒腦脊液中激活素 A 明顯升高，激活素 A 可能是 HIE 的可靠早期指標[23]。
6 血小板反應蛋白-1
血小板反應蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）是第一個被鑒定的內源性血管生成抑制劑，腦出血后其表達上調，TSP-1 可從受損腦組織釋放入腦脊液，再循環入外周血[28]。急性缺血性腦卒中患者血漿 TSP-1 較對照組高，TSP-1 診斷動脈硬化指數（ASI）的 ROC 曲線下面積為 0.7686，95%CI（0.6521，0.8851），Logistic 回歸分析對 TSP-1 表達水平和患者預后進行相關性探討，OR=3.294，95%CI（1.158，9.327），提示血漿 TSP-1 表達水平和急性缺血性腦卒中的預后之間存在相關性。急性缺血性腦卒中患者血漿中高表達 TSP-1，且 TSP-1 的表達水平越高，患者預后越差，因此可有助于急性缺血性腦卒中的早期診斷和預后評估[29]。
7 外泌體
外泌體是由細胞自身分泌的一種脂質雙分子層包裹形成的膜性囊泡，屬于胞外囊泡，內含有多種蛋白質、RNA、miRNA、生長因子及其受體，既往人們認為外泌體是細胞排出的廢物性碎片，但隨著對外泌體研究的深入，發現其是細胞間通訊的重要介質，參與細胞間生物信號的傳遞及多種病理生理過程，具有良好的應用前景。外泌體在多種細胞中廣泛存在，與其來源細胞具有相同的標記物，可據此鑒定外泌體的來源和性質。外泌體的磷脂雙層結構使其能跨越生物屏障，分泌至血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁中，因此目前很多研究致力于體液中外泌體在各種疾病診斷治療中作為標記物的價值。Ji 等[30]的研究也證明了外泌體 miR-9 和 miR-124 可能成為診斷急性缺血腦卒中和評估其損傷程度的生物標志物。有研究發現卒中后 24 h 內急性缺血性卒中患者血液外泌體中 MiR134 升高，高表達的 miR134 與 NIHSS 評分、梗死體積相關，與卒中患者不良預后呈正相關。ROC 曲線提示 miR134 可能是區分急性缺血性卒中患者及非卒中患者的潛在生物標志物。因此，外泌體 miR134 可能是腦卒中診斷和預后的一種新型生物標志物[31]。外泌體作為一種理想的生物標記物轉運容器，可避免體液中各種酶對外泌體內蛋白、RNA 的降解，因此通過外周體液外泌體的研究進而了解腦源性疾病被稱為液體腦活檢[32]。
8 微小 RNA
微小 RNA（MicroRNA，miRNA）是一類含 19-23 個非編碼核苷酸的單分子 RNA，miRNA 在轉錄后通過與靶基因 mRNA 結合，發揮調控基因表達的作用。近年來，miRNA 被證明參與了 HIE 的病理生理過程，包括興奮性氨基酸毒性、氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡的調節[33]。miRNA 在中樞神經系統發育、功能方面及很多神經疾病中發揮重要作用，這使得它成為診斷腦損傷的標記物。在 miRNA 家族中，miRNA-199a 被認為是神經組織的特異性標記物[34]。有數據表明外泌體 miRNA 為急性缺血性腦卒中提供生物標記物[35]。窒息新生兒外周血 miRNA210 在生后 1 h 即開始上升，48 h 更為顯著，考慮與出生后 24～48 h 是腦水腫高峰期相關，1 hROC 曲線下面積為 0.671（0.526～0.816），靈敏度為 40.7%，特異度為 88.5%，48 h 曲線下面積為 0.926（0.860～0.992），靈敏度為 74.1%，特異度為 100%，因此 miRNA-210 為早期診斷新生兒窒息腦損傷的有效生物學標志物，1 h miRNA-210 有一定診斷價值，48 h miRNA-210 診斷價值較高[36]。miR-21 是近年發現的一種典型 miRNA，在腦組織星形膠質細胞中表達[37]，參與創傷性腦損傷患者炎癥、神經元凋亡、反應性膠質瘤、血腦屏障破壞、血管生成和體育鍛煉誘導的康復過程的信號通路。miR-21 在嚙齒動物正常大腦中廣泛表達，創傷性腦損傷后血清中 miR-335 和 miR-21 顯著上調，是診斷重度創傷性腦損傷患者的有效生物標志物[38]。此外，miRNA21 是腦梗死潛在生物標志物[39]。
9 其他
血液、腦脊液及腦組織中的氧自由基的升高與抗氧化劑的降低導致細胞產生氧化損傷，與腦損傷有一定關系，可用來預測早期 HIE 等腦損傷。血清中白介素（Interleukin，IL）-1b、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒細胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、C 反應蛋白（C-reative protein，CRP）、可溶性 CD40 配體（Soluble CD40 ligand，sCD40L）、基質金屬蛋白酶（Matrix metallo proteinases，MMPs）、P 物質、基質金屬蛋白酶抑制因子 1（Tissue inhibitors of matrix metalloproteinase-1，TIMP1）、丙二醛、細胞角蛋白 18 等也有助于腦損傷的識別及或腦損傷嚴重程度、預后等評判，但因非特異性指標，機體其他損傷也可引起上述指標改變而難以單獨用來判定腦損傷。
綜上，目前腦損傷生物標志物的研究成為熱點，相繼有新的腦損傷標記物報道，然而目前可常規用于臨床實踐的非常少，一方面因為研究尚處實驗階段，缺乏大樣本臨床實驗的檢驗，腦損傷的原因多且復雜，同時各指標臨床性能不同，單一指標特異性不高；另一方面由于臨床檢測手段局限等原因，使得腦損傷生物標志物應用于臨床尚需時日，但隨著對疾病及生物標志物的深入認識、大樣本的實驗及各種精密檢驗儀器不斷涌現等，使腦損傷生物標記物應用于臨床成為可能，雖任重而道遠，但前景可期。