自 1997 年美國食物藥物管理局批準迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）作為≥12 歲難治局灶性癲癇患者的輔助治療以來，VNS 因其有效性、相對安全性被廣泛應用。但大部分研究主要針對成年藥物難治性癲癇（Drug refractory epilepsy，DRE）患者，兒童是 DRE 的高發人群，癲癇發作對患兒生長發育、社會適應甚至家庭情況等有很大影響，隨著 VNS 治療 DRE 患兒的研究不斷增多，已有研究證實 VNS 能有效控制患兒癲癇發作。為了解近年來 VNS 治療 DRE 患兒的進展，現主要從 VNS 控制 DRE 患兒的發作機制、手術方式、術后評估等方面進行綜述。
引用本文： 曹藝耀, 熊金彪, 楊衛東, 毓青, 陳旨娟. 迷走神經刺激術治療兒童難治性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 376-381. doi: 10.7507/2096-0247.20190061 復制
自 1997 年美國食物藥物管理局（FDA）批準迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation VNS）作為≥12 歲局灶難治性癲癇患者的輔助治療方法以來，全世界約有超過 10 萬例藥物難治性癲癇（Drug refractory epilepsy，DRE）患者接受 VNS 治療[1]。兒童是癲癇的高發人群[2]，長期癲癇發作嚴重損害患兒生長發育、認知功能等[3-5]，盡早控制癲癇發作對患兒中樞神經系統發育及提高生活質量等方面有重要影響[6, 7]。早期研究中沒有Ⅰ級證據證實 VNS 能控制<12 歲 DRE 患兒癲癇發作[8]，近年來，隨著探索 VNS 治療 DRE 患兒研究的不斷增多，其有效性（癲癇發作頻率減少≥50%）不斷被證實。文章通過檢索 PubMed、web of science core collection 中與 VNS 治療 DRE 患兒相關文獻，總結 VNS 治療 DRE 患兒的研究進展。
1 迷走神經刺激術控制癲癇發作的機制
VNS 控制癲癇發作的機制尚不完全清楚。隨著對迷走神經與中樞神經系統的研究不斷增多，對其機制認識更加深入。早期學者從迷走神經解剖及其產生的神經遞質方面展開研究，發現迷走神經 80% 傳入纖維來自心臟、肺、咽喉和胃腸道，最終投射到孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS）。藍斑（Locus coeruleus, LC）是去甲腎上腺素（NE）釋放的主要核團，研究者發現迷走神經可以通過 NTS 與 LC 相聯系，并通過調節 NE 的釋放來控制癲癇發作[9, 10]。Klinkenberg 等[11]在 VNS 治療 DRE 患兒的機制研究中發現，VNS 可以上調色氨酸代謝物鄰氨基苯甲酸（Anthranilic acid, AA），其作為神經保護代謝物，起抗驚厥、減少癲癇發作頻率、提高情緒的作用。
近年來隨首腦影像學［血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI)、rest-fMRI、PET-CT 等）］及計算工具的發展，不再單純研究個別神經核及神經遞質功能，而是將迷走神經、腦干核團、皮層下結構及皮層區之間相互聯系，形成“迷走神經傳入網絡”（Vagus afferent network），普遍認為這是 VNS 控制癲癇發作的作用基礎[12]。研究認為迷走神經的傳入終止于 NTS，并通過增加抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）、減少興奮性神經遞質谷氨酸的釋放，以此降低癲癇發作易感性。LC 是腦內合成 NE 的主要部位，接受來自 NTS 信號并投射至邊緣結構，且電生理研究發現 LC 與中縫背核（Dorsal raphe nucleus，DRN）存在相互聯系，調節大腦 5-羥色胺 (5’-HT) 通路。刺激迷走神經還可以通過NTS 和 LC 間接作用于腦橋背外側的臂旁核（Parabrachial nucleus，PBN），以此影響其下游的額葉、島葉、扣帶回，并通過調節丘腦-皮層環路控制癲癇發作。丘腦是皮層下組織與皮層連接的關鍵部位，VNS 時雙側丘腦血流增加、丘腦活性增強，二者均與癲癇發作頻率降低有關。長期刺激迷走神經可重塑邊緣系統環路，并且可以通過上調杏仁核和海馬神經元的發作閾值來減少癲癇發作。并且最近有研究通過對植入 VNS 的 DRE 患兒術前進行 PET 檢查，隨訪至少一年發現，有效性<50% 的患兒通過 PET 葡萄糖代謝顯示腦干、扣帶回、小腦、雙側腦島和殼核存在強聯系[13]。
促炎細胞因子可能是導致癲癇發作的重要原因之一，長期刺激迷走神經可以減少促炎細胞因子（如：IL-8），增加抗炎細胞因子，抑制炎癥反應，從而控制癲癇發作[14-16]。
2 手術方式
隨著 VNS 的廣泛應用，其手術方式漸趨于一致。個別報道認為可以選擇右側迷走神經行 VNS 治療，但鑒于右側迷走神經對心臟及其他內臟的影響，絕大部分手術仍選擇刺激左側迷走神經[17]。
最早兒童 VNS 的手術方式與 Amar 提出的方式相同[18, 19]，二者都采用左側頸中部切口，暴露迷走神經后纏繞電極。VNS 手術頸部切口位置，成人與兒童并無明顯區別。2010 年，Cyberonics, Inc.公司認為 VNS 手術方式可能會因為手術切口位置不同而存在差異，推薦在鎖骨及乳突間頸部做橫切口[20]。2012 年，Hauptman 等[21]詳細介紹 VNS 手術，但為充分暴露迷走神經，更強調要充分分離胸鎖乳突肌及其內側結構以暴露頸動脈鞘，有時甚至需要切斷面靜脈或其他較大靜脈，以顯露術野。另外，該團隊發現，長期服用抗癲癇藥物（AEDs）的患者頸動脈鞘內通常會出現數個較大淋巴結，對此需仔細清除，以避免損傷引流靜脈。為避免手術損傷神經產生的咽喉部并發癥（吞咽困難、發聲障礙、呼吸困難等）。Lotan 等[22]在 2015 年改進了 VNS 頸部切口，將其定義在鎖骨內側及胸骨柄上方 1cm 處，行 3cm 橫切口，以確保胸鎖乳突肌在鎖骨和胸骨柄之間暴露，并分離胸鎖乳突肌頭部，暴露頸動脈鞘，還需檢查頸動脈鞘周圍，確保沒有切斷迷走神經分支，最后將 VNS 電極放置在頸中部與第一肋之間。2016 年，Bodin 等[23]證實該手術方式確實能降低咽喉部并發癥。2017 年，Yowtak 等[24]以肩胛舌骨肌中點作為切口標志，透過該中心可直接暴露頸動脈鞘，進而快速準確地分離迷走神經，并可避免分離過程中對周圍組織的損傷。另外，由于頸部活動、患兒生長發育引起的脈沖發生器與電極間距離變化，需預留足夠長導線，并將多余導線固定于胸鎖乳突肌內側筋膜[22]。
近年來，胸部手術切口沒有明顯改進，一般于左腋前線皮膚褶皺處行縱行切口，擴大后形成囊袋，放置脈沖發生器。但對于植入 VNS 的 DRE 患兒，胸部切口較成人應向腋側平移 1～2cm，使胸部切口不應跨過電池表面，以免影響傷口愈合[25]。還需要注意的是，VNS 設備術中需要 3 次開機測試：① 設備植入前：為保證 VNS 設備完整及正常工作，并預備第二套相同設備，避免術中損壞而無法更換；② 脈沖發生器植入囊袋、與頸部電極連接后：目的是保證 VNS 設備正常工作，并觀察患者心率變化情況，確保無刺激導致的心動過緩（<40 bpm）等不良反應[22]。此外，設備植入后保持開機，并以固定參數刺激，通過頭皮腦電圖（EEG）觀察刺激前后癇性放電及 EEG 背景變化情況，可以預判治療效果；③ 傷口縫合后：確保 VNS 正常工作，再觀察刺激后心率變化。
VNS 一般在術后 2 周開機，開機時脈沖發射器起始設置參數一般為：刺激強度 0.25 mA，刺激頻率 30 Hz，脈寬 500 ms，開機：30 s，關機：5 min，一般每 1～2 周增加 0.25 mA，直到最大刺激強度（3.5 mA）或產生不良起始反應為止，若增加后出現不良反應，則將電流強度減小 0.5 mA，2 個月后再次嘗試，若失敗則保證其最大耐受強度[26, 27]。而對于植入 VNS 的 DRE 患兒，大部分研究者都推薦選擇較小刺激強度治療，并認為更高的刺激強度對中樞神經系統有害并造成更嚴重不良反應[28-31]。2012 年，Klinkenberg[30]進行第一例患兒 VNS 治療的隨機對照試驗（RCT），發現相對于高強度刺激（1.75 mA）組，低強度刺激（0.25 mA）組有更好的治療效果，盡管兩組差異沒有統計學意義（P=1），但對于 DRE 患兒而言，VNS 術后以低強度刺激不僅可以改善患兒治療效果，還能降低高強度刺激引起的不良反應，因此對 VNS 治療 DRE 患兒，術后首次開機應以低強度刺激起始，若治療效果不佳，則逐漸增加刺激強度至最佳治療效果或最大耐受強度。
3 治療效果
3.1 療效
1997 年，美國 FDA 批準 VNS 只作為≥12 歲的局灶性 DRE 患者的輔助治療。越來越多研究證實 VNS 對<12 歲的非局灶性發作性 DRE 患兒可以取得較好療效，甚至對低齡、罕見病例的 DRE 患者，其治療效果也較顯著[32-34]。最近，一項納入 347 例 DRE 患兒的多中心、回顧性、非盲法研究發現，VNS 術后 6、12、24 個月，分別有 32.5%、37.6%、43.8% 患兒主要發作類型發作頻率減少≥50%，并分別有 5.1%、4.6%、6.7% 患兒達到癲癇無發作[6]。與此結果相似，另一項納入 56 例 DRE 患兒的長期研究結果也表明，VNS 術后 6 個月、2、3、5 年及最后一次隨訪時，其治療有效率分別為 9.8%、24%、46.4%、54%、62.5%，并有 19.6% 患兒在最后一次隨訪時達到無發作[35]。通過上述研究發現 VNS 治療 DRE 患兒的有效性隨時間而增加，術后 5 年有效率趨于 60% 左右。
2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）將癲癇發作局灶性、全面性、全面性合并局灶性以及不明分類的癲癇[36]。不同發作類型與 VNS 治療效果的關系并不明確。然而，Englot 等[37]對納入 3 321 例 DRE 患兒的 74 個臨床研究進行 Mata 分析卻發現，VNS 能有效控制全面性或全面合并局灶性發作，對局灶性發作的治療效果稍差（57.5% vs. 53.7% vs. 42.5%）。此外，DRE 患兒常伴有各種類型癲癇綜合征。Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）在癲癇中發生率為 3～10.7%，可表現為多種發作類型。近來一項研究證實，VNS 治療 113 例 LGS 患兒的有效率達 55%[38]。同時，Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）是一種兒童早期癲癇性腦病，以頑固性發作、反復性癲癇持續狀態及認知功能障礙為特點[39]。由于 DS 發生率較低，缺乏具有指導作用的治療經驗，VNS 治療 DS 的效果也僅僅見于病例報告、小樣本量病例研究[40-42]等，治療有效率約為 50%～70%。VNS 對 DS 患者的具體治療效果仍需進一步探索。
癲癇是結節硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）患者最常見的神經系統癥狀，影響 85%TSC 患者，且往往發生在嬰幼兒時期，對患者認識及行為能力有顯著影響，因此早期對 TSC 患者癲癇發作進行干預以降低癲癇性腦病的風險及提高認知、行為能力顯得尤為重要[43, 44]。雖然個別研究者認為 VNS 對 TSC 沒有明顯治療效果[29]。但大部分研究發現，相對于其他癲癇病因而言，VNS 能更有效控制 TSC 患兒的癲癇發作[45-47]。
3.2 醫療費用及家庭影響
癲癇往往共患病發生率高、死亡率高，對患者情緒、生活質量（Quality of life，QOL）及其他社會心理方面造成消極影響[48]。特別對 DRE 患兒而言，長期難以控制的癲癇發作對生長發育、社會功能甚至家庭產生十分不利影響。最近有研究提示 DRE 患兒父母較正常兒童父母承受更高的壓力[7]。且有研究發現 DRE 患兒需要頻繁入院檢查和相關藥物治療，這對患兒家庭及社會醫療資源而言都是巨大經濟負擔[49]。
Patel 等[50]指出 DRE 患兒接受 VNS 治療后，因癲癇發作導致的總住院率顯著減少（P=0.03）。同樣 Aburahma 等[51]發現 VNS 術后 3 年 DRE 患兒急診就診次數顯著下降（P=0.042）。此外，一項包含 455 例 DRE 患者的大型研究也證實長期 VNS 治療能降低癲癇患者醫療資源利用程度及與癲癇相關臨床事件，且兒童患者（1～11 歲）顱腦外傷減少程度明顯，青少年患者（12～17 歲）癲癇大發作減少程度明顯；同時研究發現盡管與 VNS 相關的最初治療費用較昂貴，但兒童和青少年患者分別在 1.5 年和 1 年后開始出現凈治療費用降低，并指出這主要與其接受 VNS 治療后醫療資源利用和癲癇相關事件減少相關[52]。綜上所述，長期 VNS 治療主要通過降低 DRE 患兒住院次數、住院時間及癲癇相關醫療事件進而間接降低患兒家庭費用支出和醫療資源利用程度。
3.3 對患兒生活質量的影響
大部分研究以發作頻率減少程度或治療有效率評價 VNS 治療效果，很少有研究關注 VNS 對癲癇患兒 QOL 的影響，且頻繁癲癇發作會顯著降低患者 QOL、增加癲癇復發率及死亡率[53]，因此評估 VNS 對 DRE 患兒 QOL 的影響顯得尤為重要。
有研究發現 VNS 對 DRE 患兒的 QOL 沒有顯著影響[54]。但一項大型、多中心、非盲性研究證實 VNS 能顯著改善 DRE 患兒與 QOL 相關的主觀感受。該研究表明 VNS 術后 2 年，66.1% DRE 患兒警覺性得到提高，約 1/3 患兒的注意力、精力、情緒、言語溝通及學習能力也有不同程度改善[6]。一項病例對照研究也發現 VNS 治療組患兒的注意力、情緒、言語及記憶能力有不同程度的改善，而藥物治療組在這些方面均無明顯變化[55]。還研究證實在 VNS 術后，DRE 患兒警覺性改善最為明顯，其次是發作后狀態，另外 5 項 QOL 指標：叢集性癲癇發作、心情變化、語言交流、學習或專業表現及記憶力也都有不同程度的改善。
3.4 迷走神經刺激相關并發癥
VNS 作為一種侵入手術，術中操作、術后管理、設備調控等差異會引起各種并發癥。
圍手術期并發癥：感染、咽喉相關并發癥、手術部位感覺異常是常見并發癥[22, 56-59]。尤其對于患兒而言，VNS 手術部位感染風險高于成年患者［(OR=3.4，95% CI (1.0, 11.2)］[38]。盡管如此，通過完善手術操作，調整脈沖發射器參數或延長治療時間，上述并發癥均能消失或被癲癇患兒耐受。甚至一些少見并發癥，如表現為攻擊性行為增加、焦慮或是躁狂的性格改變[58]、消化性潰瘍[60]、間斷性左眼視力消失伴頭暈[61]，也能通過相應對癥治療而緩解或控制。
長期治療并發癥：一項探索 VNS 并發癥的研究發現，平均隨訪 30 個月后，8.3%DRE 患兒會出現輕度睡眠呼吸暫停，并有 2.7% 出現呼吸短促[62]。另外，個別病案報道顯示，部分 DRE 患兒接受 VNS 治療幾年后出現與 VNS 相關的心臟嚴重并發癥（如心動過緩），這與隨著患兒生長發育，會出現因頸部導線預留相對不足進而牽拉刺激迷走神經影響心臟功能的情況相關[63-67]。
4 結語
本綜述主要從 VNS 作用機制、手術方式、術后評估等方面探討 VNS 對 DRE 患兒的研究進展（表 1）。越來越多研究發現 VNS 主要通過“迷走神經傳入網絡”控制癲癇發作。手術方式經過多年的改進，頸部切口位置采取鎖骨內側及胸骨柄上方 1 cm 處，行 3 cm 橫切口，而脈沖發射器大多置于左胸皮下胸肌筋膜上。此外，大量研究證實 VNS 能控制 DRE 患兒癲癇發作，但對不同個體治療效果存在差異。VNS 手術不僅可以改善患兒 QOL，提高患兒注意力、情緒、言語溝通及學習能力，而且可以緩解家庭成員心理壓力，并通過減少住院率減輕家庭經濟負擔。作為植入性手術，VNS 會引起以感染和神經損傷為主的并發癥，但通過改進手術方式、術后刺激參數調整及延長治療時間，大部分并發癥均能消失或被患兒耐受。睡眠、心臟等相關嚴重并發癥發生率較低，但仍需引起臨床工作者重視。總體而言，VNS 手術相對簡單、侵入性小，不良反應輕微，對于不能耐受癲癇手術或手術治療效果不佳的 DRE 患兒，可考慮 VNS 治療。然而，VNS 控制癲癇發作的作用機制、預后因素等尚不明確，仍需大量研究進行探索，以進一步提高 VNS 治療 DRE 患兒的有效性。
表1
迷走神經刺激術預后
自 1997 年美國食物藥物管理局（FDA）批準迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation VNS）作為≥12 歲局灶難治性癲癇患者的輔助治療方法以來，全世界約有超過 10 萬例藥物難治性癲癇（Drug refractory epilepsy，DRE）患者接受 VNS 治療[1]。兒童是癲癇的高發人群[2]，長期癲癇發作嚴重損害患兒生長發育、認知功能等[3-5]，盡早控制癲癇發作對患兒中樞神經系統發育及提高生活質量等方面有重要影響[6, 7]。早期研究中沒有Ⅰ級證據證實 VNS 能控制<12 歲 DRE 患兒癲癇發作[8]，近年來，隨著探索 VNS 治療 DRE 患兒研究的不斷增多，其有效性（癲癇發作頻率減少≥50%）不斷被證實。文章通過檢索 PubMed、web of science core collection 中與 VNS 治療 DRE 患兒相關文獻，總結 VNS 治療 DRE 患兒的研究進展。
1 迷走神經刺激術控制癲癇發作的機制
VNS 控制癲癇發作的機制尚不完全清楚。隨著對迷走神經與中樞神經系統的研究不斷增多，對其機制認識更加深入。早期學者從迷走神經解剖及其產生的神經遞質方面展開研究，發現迷走神經 80% 傳入纖維來自心臟、肺、咽喉和胃腸道，最終投射到孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS）。藍斑（Locus coeruleus, LC）是去甲腎上腺素（NE）釋放的主要核團，研究者發現迷走神經可以通過 NTS 與 LC 相聯系，并通過調節 NE 的釋放來控制癲癇發作[9, 10]。Klinkenberg 等[11]在 VNS 治療 DRE 患兒的機制研究中發現，VNS 可以上調色氨酸代謝物鄰氨基苯甲酸（Anthranilic acid, AA），其作為神經保護代謝物，起抗驚厥、減少癲癇發作頻率、提高情緒的作用。
近年來隨首腦影像學［血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI)、rest-fMRI、PET-CT 等）］及計算工具的發展，不再單純研究個別神經核及神經遞質功能，而是將迷走神經、腦干核團、皮層下結構及皮層區之間相互聯系，形成“迷走神經傳入網絡”（Vagus afferent network），普遍認為這是 VNS 控制癲癇發作的作用基礎[12]。研究認為迷走神經的傳入終止于 NTS，并通過增加抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）、減少興奮性神經遞質谷氨酸的釋放，以此降低癲癇發作易感性。LC 是腦內合成 NE 的主要部位，接受來自 NTS 信號并投射至邊緣結構，且電生理研究發現 LC 與中縫背核（Dorsal raphe nucleus，DRN）存在相互聯系，調節大腦 5-羥色胺 (5’-HT) 通路。刺激迷走神經還可以通過NTS 和 LC 間接作用于腦橋背外側的臂旁核（Parabrachial nucleus，PBN），以此影響其下游的額葉、島葉、扣帶回，并通過調節丘腦-皮層環路控制癲癇發作。丘腦是皮層下組織與皮層連接的關鍵部位，VNS 時雙側丘腦血流增加、丘腦活性增強，二者均與癲癇發作頻率降低有關。長期刺激迷走神經可重塑邊緣系統環路，并且可以通過上調杏仁核和海馬神經元的發作閾值來減少癲癇發作。并且最近有研究通過對植入 VNS 的 DRE 患兒術前進行 PET 檢查，隨訪至少一年發現，有效性<50% 的患兒通過 PET 葡萄糖代謝顯示腦干、扣帶回、小腦、雙側腦島和殼核存在強聯系[13]。
促炎細胞因子可能是導致癲癇發作的重要原因之一，長期刺激迷走神經可以減少促炎細胞因子（如：IL-8），增加抗炎細胞因子，抑制炎癥反應，從而控制癲癇發作[14-16]。
2 手術方式
隨著 VNS 的廣泛應用，其手術方式漸趨于一致。個別報道認為可以選擇右側迷走神經行 VNS 治療，但鑒于右側迷走神經對心臟及其他內臟的影響，絕大部分手術仍選擇刺激左側迷走神經[17]。
最早兒童 VNS 的手術方式與 Amar 提出的方式相同[18, 19]，二者都采用左側頸中部切口，暴露迷走神經后纏繞電極。VNS 手術頸部切口位置，成人與兒童并無明顯區別。2010 年，Cyberonics, Inc.公司認為 VNS 手術方式可能會因為手術切口位置不同而存在差異，推薦在鎖骨及乳突間頸部做橫切口[20]。2012 年，Hauptman 等[21]詳細介紹 VNS 手術，但為充分暴露迷走神經，更強調要充分分離胸鎖乳突肌及其內側結構以暴露頸動脈鞘，有時甚至需要切斷面靜脈或其他較大靜脈，以顯露術野。另外，該團隊發現，長期服用抗癲癇藥物（AEDs）的患者頸動脈鞘內通常會出現數個較大淋巴結，對此需仔細清除，以避免損傷引流靜脈。為避免手術損傷神經產生的咽喉部并發癥（吞咽困難、發聲障礙、呼吸困難等）。Lotan 等[22]在 2015 年改進了 VNS 頸部切口，將其定義在鎖骨內側及胸骨柄上方 1cm 處，行 3cm 橫切口，以確保胸鎖乳突肌在鎖骨和胸骨柄之間暴露，并分離胸鎖乳突肌頭部，暴露頸動脈鞘，還需檢查頸動脈鞘周圍，確保沒有切斷迷走神經分支，最后將 VNS 電極放置在頸中部與第一肋之間。2016 年，Bodin 等[23]證實該手術方式確實能降低咽喉部并發癥。2017 年，Yowtak 等[24]以肩胛舌骨肌中點作為切口標志，透過該中心可直接暴露頸動脈鞘，進而快速準確地分離迷走神經，并可避免分離過程中對周圍組織的損傷。另外，由于頸部活動、患兒生長發育引起的脈沖發生器與電極間距離變化，需預留足夠長導線，并將多余導線固定于胸鎖乳突肌內側筋膜[22]。
近年來，胸部手術切口沒有明顯改進，一般于左腋前線皮膚褶皺處行縱行切口，擴大后形成囊袋，放置脈沖發生器。但對于植入 VNS 的 DRE 患兒，胸部切口較成人應向腋側平移 1～2cm，使胸部切口不應跨過電池表面，以免影響傷口愈合[25]。還需要注意的是，VNS 設備術中需要 3 次開機測試：① 設備植入前：為保證 VNS 設備完整及正常工作，并預備第二套相同設備，避免術中損壞而無法更換；② 脈沖發生器植入囊袋、與頸部電極連接后：目的是保證 VNS 設備正常工作，并觀察患者心率變化情況，確保無刺激導致的心動過緩（<40 bpm）等不良反應[22]。此外，設備植入后保持開機，并以固定參數刺激，通過頭皮腦電圖（EEG）觀察刺激前后癇性放電及 EEG 背景變化情況，可以預判治療效果；③ 傷口縫合后：確保 VNS 正常工作，再觀察刺激后心率變化。
VNS 一般在術后 2 周開機，開機時脈沖發射器起始設置參數一般為：刺激強度 0.25 mA，刺激頻率 30 Hz，脈寬 500 ms，開機：30 s，關機：5 min，一般每 1～2 周增加 0.25 mA，直到最大刺激強度（3.5 mA）或產生不良起始反應為止，若增加后出現不良反應，則將電流強度減小 0.5 mA，2 個月后再次嘗試，若失敗則保證其最大耐受強度[26, 27]。而對于植入 VNS 的 DRE 患兒，大部分研究者都推薦選擇較小刺激強度治療，并認為更高的刺激強度對中樞神經系統有害并造成更嚴重不良反應[28-31]。2012 年，Klinkenberg[30]進行第一例患兒 VNS 治療的隨機對照試驗（RCT），發現相對于高強度刺激（1.75 mA）組，低強度刺激（0.25 mA）組有更好的治療效果，盡管兩組差異沒有統計學意義（P=1），但對于 DRE 患兒而言，VNS 術后以低強度刺激不僅可以改善患兒治療效果，還能降低高強度刺激引起的不良反應，因此對 VNS 治療 DRE 患兒，術后首次開機應以低強度刺激起始，若治療效果不佳，則逐漸增加刺激強度至最佳治療效果或最大耐受強度。
3 治療效果
3.1 療效
1997 年，美國 FDA 批準 VNS 只作為≥12 歲的局灶性 DRE 患者的輔助治療。越來越多研究證實 VNS 對<12 歲的非局灶性發作性 DRE 患兒可以取得較好療效，甚至對低齡、罕見病例的 DRE 患者，其治療效果也較顯著[32-34]。最近，一項納入 347 例 DRE 患兒的多中心、回顧性、非盲法研究發現，VNS 術后 6、12、24 個月，分別有 32.5%、37.6%、43.8% 患兒主要發作類型發作頻率減少≥50%，并分別有 5.1%、4.6%、6.7% 患兒達到癲癇無發作[6]。與此結果相似，另一項納入 56 例 DRE 患兒的長期研究結果也表明，VNS 術后 6 個月、2、3、5 年及最后一次隨訪時，其治療有效率分別為 9.8%、24%、46.4%、54%、62.5%，并有 19.6% 患兒在最后一次隨訪時達到無發作[35]。通過上述研究發現 VNS 治療 DRE 患兒的有效性隨時間而增加，術后 5 年有效率趨于 60% 左右。
2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）將癲癇發作局灶性、全面性、全面性合并局灶性以及不明分類的癲癇[36]。不同發作類型與 VNS 治療效果的關系并不明確。然而，Englot 等[37]對納入 3 321 例 DRE 患兒的 74 個臨床研究進行 Mata 分析卻發現，VNS 能有效控制全面性或全面合并局灶性發作，對局灶性發作的治療效果稍差（57.5% vs. 53.7% vs. 42.5%）。此外，DRE 患兒常伴有各種類型癲癇綜合征。Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）在癲癇中發生率為 3～10.7%，可表現為多種發作類型。近來一項研究證實，VNS 治療 113 例 LGS 患兒的有效率達 55%[38]。同時，Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）是一種兒童早期癲癇性腦病，以頑固性發作、反復性癲癇持續狀態及認知功能障礙為特點[39]。由于 DS 發生率較低，缺乏具有指導作用的治療經驗，VNS 治療 DS 的效果也僅僅見于病例報告、小樣本量病例研究[40-42]等，治療有效率約為 50%～70%。VNS 對 DS 患者的具體治療效果仍需進一步探索。
癲癇是結節硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）患者最常見的神經系統癥狀，影響 85%TSC 患者，且往往發生在嬰幼兒時期，對患者認識及行為能力有顯著影響，因此早期對 TSC 患者癲癇發作進行干預以降低癲癇性腦病的風險及提高認知、行為能力顯得尤為重要[43, 44]。雖然個別研究者認為 VNS 對 TSC 沒有明顯治療效果[29]。但大部分研究發現，相對于其他癲癇病因而言，VNS 能更有效控制 TSC 患兒的癲癇發作[45-47]。
3.2 醫療費用及家庭影響
癲癇往往共患病發生率高、死亡率高，對患者情緒、生活質量（Quality of life，QOL）及其他社會心理方面造成消極影響[48]。特別對 DRE 患兒而言，長期難以控制的癲癇發作對生長發育、社會功能甚至家庭產生十分不利影響。最近有研究提示 DRE 患兒父母較正常兒童父母承受更高的壓力[7]。且有研究發現 DRE 患兒需要頻繁入院檢查和相關藥物治療，這對患兒家庭及社會醫療資源而言都是巨大經濟負擔[49]。
Patel 等[50]指出 DRE 患兒接受 VNS 治療后，因癲癇發作導致的總住院率顯著減少（P=0.03）。同樣 Aburahma 等[51]發現 VNS 術后 3 年 DRE 患兒急診就診次數顯著下降（P=0.042）。此外，一項包含 455 例 DRE 患者的大型研究也證實長期 VNS 治療能降低癲癇患者醫療資源利用程度及與癲癇相關臨床事件，且兒童患者（1～11 歲）顱腦外傷減少程度明顯，青少年患者（12～17 歲）癲癇大發作減少程度明顯；同時研究發現盡管與 VNS 相關的最初治療費用較昂貴，但兒童和青少年患者分別在 1.5 年和 1 年后開始出現凈治療費用降低，并指出這主要與其接受 VNS 治療后醫療資源利用和癲癇相關事件減少相關[52]。綜上所述，長期 VNS 治療主要通過降低 DRE 患兒住院次數、住院時間及癲癇相關醫療事件進而間接降低患兒家庭費用支出和醫療資源利用程度。
3.3 對患兒生活質量的影響
大部分研究以發作頻率減少程度或治療有效率評價 VNS 治療效果，很少有研究關注 VNS 對癲癇患兒 QOL 的影響，且頻繁癲癇發作會顯著降低患者 QOL、增加癲癇復發率及死亡率[53]，因此評估 VNS 對 DRE 患兒 QOL 的影響顯得尤為重要。
有研究發現 VNS 對 DRE 患兒的 QOL 沒有顯著影響[54]。但一項大型、多中心、非盲性研究證實 VNS 能顯著改善 DRE 患兒與 QOL 相關的主觀感受。該研究表明 VNS 術后 2 年，66.1% DRE 患兒警覺性得到提高，約 1/3 患兒的注意力、精力、情緒、言語溝通及學習能力也有不同程度改善[6]。一項病例對照研究也發現 VNS 治療組患兒的注意力、情緒、言語及記憶能力有不同程度的改善，而藥物治療組在這些方面均無明顯變化[55]。還研究證實在 VNS 術后，DRE 患兒警覺性改善最為明顯，其次是發作后狀態，另外 5 項 QOL 指標：叢集性癲癇發作、心情變化、語言交流、學習或專業表現及記憶力也都有不同程度的改善。
3.4 迷走神經刺激相關并發癥
VNS 作為一種侵入手術，術中操作、術后管理、設備調控等差異會引起各種并發癥。
圍手術期并發癥：感染、咽喉相關并發癥、手術部位感覺異常是常見并發癥[22, 56-59]。尤其對于患兒而言，VNS 手術部位感染風險高于成年患者［(OR=3.4，95% CI (1.0, 11.2)］[38]。盡管如此，通過完善手術操作，調整脈沖發射器參數或延長治療時間，上述并發癥均能消失或被癲癇患兒耐受。甚至一些少見并發癥，如表現為攻擊性行為增加、焦慮或是躁狂的性格改變[58]、消化性潰瘍[60]、間斷性左眼視力消失伴頭暈[61]，也能通過相應對癥治療而緩解或控制。
長期治療并發癥：一項探索 VNS 并發癥的研究發現，平均隨訪 30 個月后，8.3%DRE 患兒會出現輕度睡眠呼吸暫停，并有 2.7% 出現呼吸短促[62]。另外，個別病案報道顯示，部分 DRE 患兒接受 VNS 治療幾年后出現與 VNS 相關的心臟嚴重并發癥（如心動過緩），這與隨著患兒生長發育，會出現因頸部導線預留相對不足進而牽拉刺激迷走神經影響心臟功能的情況相關[63-67]。
4 結語
本綜述主要從 VNS 作用機制、手術方式、術后評估等方面探討 VNS 對 DRE 患兒的研究進展（表 1）。越來越多研究發現 VNS 主要通過“迷走神經傳入網絡”控制癲癇發作。手術方式經過多年的改進，頸部切口位置采取鎖骨內側及胸骨柄上方 1 cm 處，行 3 cm 橫切口，而脈沖發射器大多置于左胸皮下胸肌筋膜上。此外，大量研究證實 VNS 能控制 DRE 患兒癲癇發作，但對不同個體治療效果存在差異。VNS 手術不僅可以改善患兒 QOL，提高患兒注意力、情緒、言語溝通及學習能力，而且可以緩解家庭成員心理壓力，并通過減少住院率減輕家庭經濟負擔。作為植入性手術，VNS 會引起以感染和神經損傷為主的并發癥，但通過改進手術方式、術后刺激參數調整及延長治療時間，大部分并發癥均能消失或被患兒耐受。睡眠、心臟等相關嚴重并發癥發生率較低，但仍需引起臨床工作者重視。總體而言，VNS 手術相對簡單、侵入性小，不良反應輕微，對于不能耐受癲癇手術或手術治療效果不佳的 DRE 患兒，可考慮 VNS 治療。然而，VNS 控制癲癇發作的作用機制、預后因素等尚不明確，仍需大量研究進行探索，以進一步提高 VNS 治療 DRE 患兒的有效性。
表1
迷走神經刺激術預后
