注意缺陷多動障礙（Attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇患兒一種常見且富有挑戰的共患病。國際抗癲癇聯盟（ILAE）兒科委員會共病工作組發現，關鍵問題在于識別和管理癲癇患兒中的 ADHD。對支持這些問題的方法的證據進行了系統評價，并根據美國神經病學學會實踐參數的標準進行了整理和分級。遵循系統評價和 Meta 分析優先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）要求，使用 PROSPERO 注冊 (CRD42018094617)。與女性癲癇患兒相比，男性患兒無更高的共患 ADHD 風險（Level A）。孕期使用丙戊酸鈉與子代注意力不集中和多動相關（1 項 I 級研究），且有智力和發育障礙的患兒合并 ADHD 的風險更高（A 級）。起病年齡對是否合并 ADHD 的影響尚不明確（U 級），但是發作控制欠佳的患兒合并 ADHD 的風險更高（B 級）。ADHD 的篩查應該從 6 歲或者明確診斷時開始，并且每年篩查一次（U 級），在抗癲癇藥物調整后也應該重新評估（U 級）。ADHD 的診斷應該由受過 ADHD 專業培訓的醫務工作者參與（U 級）。支持使用優勢和困難問卷篩查工具（B 級）。強烈建議有學習障礙的癲癇患兒進行正式的認知測試（U 級）。多藥治療的患兒出現行為問題的比例較單藥治療者更高（C 級）。丙戊酸鈉可以加劇失神發作患兒的注意力集中障礙（A 級）。哌甲酯在癲癇患兒中耐受性及療效均良好（B 級）。支持阿托莫西汀耐受性好的證據尚有限（C 級）。多學科參與過渡期和成人 ADHD 的診治至關重要（U 級）。總之，雖然可以對一些研究問題提出建議，但這項系統評價強調了開展更全面、更有針對性的大樣本前瞻性研究的必要性。
引用本文： AuvinS, WirrellE, DonaldKA, 張樂 譯, 童馨 慕潔 審. 癲癇患兒注意缺陷多動障礙篩查、診斷和管理的系統評價：國際抗癲癇聯盟兒科委員會共病工作組共識. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 386-395. doi: 10.7507/2096-0247.20190063 復制
要點
? 癲癇患兒共患注意缺陷多動障礙（ADHD）的危險因素包括合并發育障礙和癲癇發作控制不佳
? 數據支持優勢和困難問卷能夠預測癲癇患兒是否合并 ADHD
? 多藥治療比單藥治療與行為問題更相關
? 丙戊酸鈉可以加劇兒童失神發作患者的注意力問題
? 哌甲酯在合并 ADHD 的癲癇患兒中耐受性及療效均良好
癲癇是一種“譜系”疾病，約半數患者伴有認知和精神障礙。注意缺陷多動障礙（Attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇患兒最常見的共患病，根據《精神疾病診斷與統計手冊第五版》（DSM-5）標準，定義為一種影響功能或發育的持續性注意力不集中和/或多動-沖動模式。據報道，癲癇患兒中 ADHD 的患病率在目標研究人群中為 30%～40%，在非目標人群登記研究中為 12.5%～15%，總體患病率比無癲癇發作的健康兒童高 2.5～5.5 倍。注意力集中障礙往往早于癲癇發作出現。注意力不集中型 ADHD 在癲癇患兒中更為普遍。一項以人群為基礎的大型隊列研究表明，遺傳和環境因素都是造成這種共病的原因。
共患 ADHD 對癲癇患者有顯著的影響，通常與學業和職業成就低下、抑郁和焦慮有關。此外，ADHD 在癲癇患兒中診斷不足，因為注意力不集中和行為障礙多被歸因于癲癇本身，或抗癲癇藥物（AEDs）的影響。即使被識別，ADHD 也經常未得到治療，因為興奮劑可能會降低癲癇發作的閾值。
這份由國際癲癇聯盟（ILAE）兒科委員會制定的共識旨在提供基于證據的指導，為癲癇患兒 ADHD 的篩查、診斷和管理提供臨床實踐依據。
1 方法
ILAE 兒科委員會招募了一個兒童共病工作組。工作組確定了 5 個與臨床高度相關的具體問題（表 1），每個問題由 3～4 名成員組成的小組回顧現有文獻提出。
表1
ILAE兒科委員會確定的關于兒童和青少年癲癇患者注意缺陷多動障礙的臨床實踐問題列表
該系統評價針對每個研究問題，用特定的檢索詞在國家醫學圖書館的和 Embase 進行檢索（參見原文鏈接表 S1）。該流程遵循系統評價和 Meta 分析優先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）要求（參見原文鏈接表 S2），并在 PROSPERO 注冊［（注冊號 CRD42018094617），參見原文鏈接表 S3］。文獻檢索時段為 1990 年 1 月—2018 年 1 月。只納入英文文獻。原文鏈接表 S1 提供了更多詳細信息，包括研究問題相關的特定檢索詞和檢索到的研究數量。盡可能對建議基于證據等級（根據美國神經病學學會實踐參數）進行分級（參見原文鏈接表 S4）。如果存在與一些研究問題相關的單一研究，則記錄為等級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，而不是等級A、B、C、U。在缺乏一致證據但建議仍然有用的情況下，執行 U 級類別，工作組承認這是他們的專家意見。2015 年土耳其國際癲癇大會和 2016 年美國癲癇年會期間，ILAE 兒科委員會組織了旨在綜合文獻檢索、討論證據分級和“專家意見”的正式研討會，并且工作組之間也定期對每個子問題進行非正式溝通。
2 結果
執行摘要如表 2 所示。全文對每個問題可獲得的數據和工作組達成的共識逐一進行闡述。
表2
關于癲癇患兒注意缺陷多動障礙篩查、診斷和治療的建議總結
2.1 癲癇患兒合并注意缺陷多動障礙的危險因素是什么
癲癇和 ADHD 之間存在雙向關聯，ADHD 在癲癇患兒中發生的幾率是不伴癲癇患兒的 2.54 倍，而癲癇在 ADHD 患兒中發生的幾率是不伴 ADHD 患兒的 3.94 倍。對結果的討論參見原文鏈接表 S1。
2.1.1 性別（A 級）
在一般人群中，ADHD 在男性兒童發病率是女性兒童的 3 ～ 7 倍。然而，大多數研究顯示，癲癇患兒中 ADHD 的分布無性別差異。兩項評估新發癲癇患兒的研究發現，男性患兒并不是 ADHD 發病率更高的預測指標。非新發性癲癇患兒的研究中也有相似的發現。與之相反，一項針對 10 ～ 19 歲局灶性或全面性癲癇患者的 ADHD 風險進行的單中心橫斷面研究發現，ADHD 的共患風險與男性性別之間存在很強的相關趨勢（P = 0.06）。總之，大多數研究發現男性癲癇患兒合并 ADHD 的風險并不比女性患兒高。
2.1.2 產前損害
一項對母親在懷孕期間接受 AEDs 單藥治療所生孩子的單一的 I 級前瞻性觀察性研究發現，與卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英鈉相比，產前服用丙戊酸鈉者，其孩子在 3 歲時出現注意力缺陷多動障礙的幾率更高。
2.1.3 智力和發育障礙（A 級）
Ⅰ 級和 Ⅱ 級研究一致發現有智力和發育障礙的患兒發生 ADHD 的幾率更高。英國一項針對兒童的橫斷面調查顯示，在伴有嚴重學習障礙、言語或語言問題的復雜性癲癇患兒中，合并 ADHD 的發生率更高。在新診斷為癲癇的患兒中，伴有 ADHD 的患兒需要學校基礎治療服務和出現執行功能的神經心理缺陷的幾率明顯更高。一項針對 85 例癲癇患兒的研究發現，只有 20% 認知功能正常的患兒存在 ADHD，而 59% 的認知發育遲緩者伴有 ADHD。一項以社區為基礎的前瞻性癲癇患兒研究發現，通過第四版 ADHD 評分量表進行評估，智力障礙患兒的家長和老師給出的癥狀水平平均得分都高于無智力障礙患兒。此外，Reilly 等發現，發育協調障礙顯著地預示合并 ADHD 的風險更高。總之，患有合并智力和發育障礙的癲癇患兒共患 ADHD 的風險更高。
2.1.4 注意缺陷多動障礙家族史
普遍認為，遺傳因素在 ADHD 易感性中起著重要作用。目前僅有一個小樣本 Ⅲ 級研究對癲癇合并 ADHD 的患兒評估了這種相關性。采用第四版 ADHD-分級量表對 16 例癲癇合并 ADHD 患兒的母親進行評估，其中半數符合 ADHD 的診斷標準。
2.1.5 癲癇起病年齡（U 級）
雖然一些研究表明，在癲癇發作年齡較早的人群中，ADHD 的患病率較高，但這方面的文獻存在矛盾。Alfstad 等證明更早的癲癇起病年齡總體上增加了發展為精神疾病的風險，盡管這項研究并沒有單獨針對 ADHD（Ⅱ 級）。同樣，一項針對主流學校的青少年癲癇患者的研究發現，癲癇發作年齡越小，ADHD 的發病率越高（Ⅱ 級）。一項針對伴中央顳區棘波的兒童癲癇（Childhood epilepsy with centrotemporal spikes，CECTS）患者的小樣本研究發現，癲癇起病年齡較小的患兒注意力缺陷的患病率更高。
相反，Hermann 等發現，在一組新診斷的癲癇患兒中，癲癇起病年齡與 ADHD 發生率之間無顯著的相關性（Ⅱ 級）。同樣，Kral 等在一項對癲癇患兒的回顧性隊列研究中發現，癲癇起病年齡與 ADHD 發生率之間無相關性（Ⅲ 級）。
2.1.6 癲癇類型和發作類型（U 級）
幾項設計良好的研究證明，兒童失神癲癇（Childhood absence epilepsy，CAE）的患兒合并 ADHD 的幾率很高；然而，這些研究并沒有將 CAE 與其他癲癇類型進行比較。四項研究評估了特定的癲癇發作類型是否與更高的合并 ADHD 風險相關，但沒有發現相關性。相反，一項比較 23 例顳葉癲癇患兒和 20 例特發性全面性發作癲癇患兒的研究發現，顳葉癲癇患兒在注意力控制測試中的表現相對更差（Ⅲ 級）。另一項研究比較了 51 例局灶性發作伴意識障礙的患兒和 31 例 CAE 患兒，發現兩組患兒有相似的執行功能障礙發生率（Ⅱ 級）。
2.1.7 腦電圖（U 級）
幾項針對 CECTS 患兒的小樣本研究表明，更高的棘波指數與更差的注意力測試結果有關。相反，一項小樣本初步研究發現，睡眠期的棘波指數與不同類型癲癇兒童 ADHD 癥狀的嚴重程度無任何相關性。一項前瞻性研究對新發癲癇的患兒進行評估，并將其與健康的兄弟姐妹進行了比較發現，發作間期的棘波是影響處理速度的獨立風險因素，但與注意力、執行能力和結構性能力的損害無關。總之，目前尚無令人信服的證據證明發作間期腦電圖（EEG）變化與注意缺陷的嚴重程度之間存在相關性。
2.1.8 發作頻率和控制情況（B 級）
大多數研究都支持發作控制不佳與合并 ADHD 風險增加相關。在一項對 40 例“特發性或隱源性癲癇”患兒進行的前瞻性觀察性 Ⅲ 級研究中，癲癇發作頻繁以及多藥治療都與更高的合并 ADHD 風險相關。在一項針對就診于地區癲癇中心的難治性癲癇患兒的調查中，較高的癲癇發作頻率與兒童行為量表（Child behavior checklist，CBCL）中注意力和多動癥亞表更高的得分相關（Ⅲ 級）。在一項對 75 例患有局灶性癲癇的患兒進行的 Ⅲ 級研究中，根據家長的反映，那些至少每周發作一次的患兒比那些發作頻率較低的患兒表現出更多的多動癥癥狀。一項針對青少年癲癇患者的研究發現，使用 AEDs 多藥治療與注意力不集中亞表得分更低之間存在顯著相關性（Ⅲ 級）。
一項 Ⅲ 級研究報告，在難治性癲癇患兒中，ADHD 的患病率超過 60%。雖然此研究表明難治性癲癇與 ADHD 高度相關，但缺乏與非難治性癲癇組的對比。相反，一項基于單個人群病例對照研究發現，在新診斷癲癇患兒中，ADHD 合并率與初診時癲癇發作頻率之間沒有顯著相關性（Ⅱ 級）。
基于綜合研究結果，但受大多數數據來自 Ⅲ 級研究的限制，有證據支持發作控制不佳與合并 ADHD 風險增加之間存在關聯。未來的研究需要驗證多藥治療與癲癇發作頻率和控制情況的交互作用效果，以確定 ADHD 風險的增加是否與癲癇發作頻率和控制情況或多藥治療的不良反應有關。
2.2 應該何時開始對癲癇患兒進行注意缺陷多動障礙篩查（U級；專家意見）
目前尚無研究評估應該何時對癲癇患兒進行 ADHD 篩查。據報道，癲癇患兒在首次發作或首次診斷癲癇時合并 ADHD 的風險升高，應該從 6 歲開始對每例癲癇患兒進行 ADHD 篩查，對于>6 歲者，則應該在首次診斷時進行，并且每年應進行一次。在對 AEDs 進了行任何調整后都應重新進行注意力評估。篩查不應在癲癇發作后 48 h 內進行。
2.3 應該使用什么篩查工具，以及如何在兒童和青少年癲癇患者中診斷注意缺陷多動障礙
雖然有評估 ADHD 的指南和共識，但理想的評估方法和如何區分亞型尚不明確。ADHD 的診斷應該由受過 ADHD 專業培訓的醫務工作者參與，如心理學家、兒童精神病學家、兒童神經學家和發育兒科醫生（U 級：專家意見）。ADHD 的診斷應滿足如下標準：① 基于第四或第五版精神障礙診斷和統計手冊（DSM-Ⅳ 和 Ⅴ）的經家長和老師驗證的 ADHD 評定量表；② 通過家長訪談獲取量表信息；③ 排除其他原因。評分表允許通過篩查來評估 ADHD 癥狀，但沒有正式地優先推薦使用其中某一種工具（參見原文鏈接表 S5）。在標準人群、除英語以外其他語言的可用性、成本、是否評估不同領域（學校、家庭、工作）的損害、篩查非 ADHD 癥狀以及完成所需時間等方面，這些評估工具各不相同。
6 項研究符合納入標準，共有 608 例癲癇患兒。其中 3 項為 I 級，2 項為 Ⅱ 級，1 項為 Ⅲ 級。其中 4 項研究包括診斷效率統計數據（如靈敏度、特異度），1 項研究報告了篩查發現異常行為與精神病學診斷之間的一致性。研究結果總結如表 3 所示。
表3
評估應該用哪些篩查工具診斷兒童和青少年癲癇患者合并注意缺陷多動障礙的研究總結
其中 3 項研究使用了優勢和困難問卷（Strengths and difficulties questionnaire，SDQ），其中 2 項在其他 SDQ 評分中報告了關于多動癥子量表的數據，另一項僅使用總分。所有的研究都將 SDQ 的臨界值和異常值結合起來作為 ADHD 的陽性篩查。基于家長的報告，在多動癥量表中被篩查為陽性的兒童比實際上被診斷為多動癥的患兒要多，而老師通常未能識別那些最終被診斷為 ADHD 的患兒。另一項樣本量和 ADHD 發生率相似的研究發現，家長報告 SDQ 多動癥亞量表的靈敏度和特異度分別為 86.4% 和 95%，強于 Reilly 等在英國兒童群體中進行的研究。臨界或異常的 SDQ 總分與確診的精神疾病診斷存在高度相關（93.6%），其中 ADHD 最為常見（31.7%）。總的來說，SDQ 的靈敏度優于特異度，這表明它可以作為篩查工具，但對于那些被發現有風險的患者，應該進行更詳細的精神病學診斷。
其中 2 項研究使用了基于阿肯巴赫體系的實證評價家長版（CBCL）。使用 3 個評分量表發現了 ADHD 臨床界限以上評分的特異度，即 CBCL（85%）、Achenbach 測量老師版（TRF）（64%）、Swanson、Nolan 和 Pelham-Ⅳ 問卷（SNAP‐Ⅳ）（81%）。從家長那里獲得的信息與老師提供的信息一致性較低，因為大部分經精神疾病學評估診斷為 ADHD 的患者 TRF 結果是正常的。Hesdorffer 等還使用了家長版的阿肯巴赫系統（CBCL）對兒童期起病的癲癇社區隊列病例進行了縱向研究。在 9 年的評估中，CBCL 的靈敏度為 0%，特異度為 97%。與 SNAP-Ⅳ 相比，在一個針對特發性癲癇患者的小樣本研究中，CBCL 的靈敏度和特異度是足夠的。但基于 9 年隨訪的結構化訪談，與 ADHD 診斷相比，CBCL 的篩查效果較差。
一項使用 ADHD 分級量表-Ⅳ 的研究發現，在所有 3 個子量表中（總分、注意力不集中評分和多動-沖動評分），家長的評分顯著高于老師的評分。使用第 80 個百分位為截點，家長報告的靈敏度和陰性預測值較高，而老師報告的特異度和陽性預測值較高。
由于符合標準的研究數量有限，需要進行更多的研究。盡管如此，1 項 I 級和 2 項 Ⅱ 級研究支持 SDQ 有能力預測癲癇患兒中 ADHD 的診斷（B 級）。這 3 項研究樣本量相對較大（>65）、年齡范圍廣、癲癇類型多樣，并且來自不同國家。SDQ 有多種語言（>80）的免費版，并且能夠篩選其他問題。SDQ 的潛在缺點包括對注意力不集中表現的靈敏度較低，而注意力不集中通常在癲癇患者中更為普遍。然而，這一缺點并沒有反映在該綜述談及的研究中，這些研究中聯合亞型更普遍，因此有助于 SDQ 發揮更好的效力。SDQ 的低特異度可能是一個限制；但作為一種篩查工具，這種限制可以通過由合格的臨床醫生進行適當的隨訪和診斷性訪談來彌補。更重要的是在篩查中盡量多的識別（假陽性），而不是漏診有危險的兒童（假陰性）（U 級；專家意見）。SDQ 以及其他措施的其他限制，可能在于其在不同的亞人群癲癇患者中的效力，包括智力障礙患兒或不同的種族和民族背景。總的來說，對于來自不同種族或文化背景的人群或智力障礙人群，鮮有評估兒童 ADHD 診斷的方法得到驗證（沒有評分或截點標準）。
結果僅限于問卷調查。同時也有很好的論證，因為使用了一個多特征、多方法的方式，其中包括一個簡短的計算機評估。連續作業任務（Continuous performance tasks，CPTs）具有較高的陽性預測值，但陰性預測值較差，這意味著表現較差的兒童可能患有 ADHD，但“及格”的兒童也可能患有 ADHD；因此，計算機測試不能可靠地區分 ADHD 患兒和未患 ADHD 的兒童。依賴反應時間的 CPTs 也可能是一個挑戰，因為癲癇患兒的處理速度較慢，這可能會影響表現，而不是由于注意力問題影響測試結果。癲癇患兒可獲得免費的認知功能評估工具，但需要對這些工具的靈敏度和特異度進行評估。其中一個工具是 EpiTrack Junior，這是一個篩選工具，用于評估注意力和執行功能，在德國和奧地利的研究小組中得到了驗證。該工具在預測 ADHD 方面的可靠性尚未經過測試。
2.4 該用什么標準來區分注意缺陷多動障礙與失神發作、學習障礙和其他類似病癥
ADHD 可能被誤診為 CAE，反之亦然。此外，ADHD 是 CAE 患兒一種常見的共病，出現在 30 ～ 60% 的 CAE 患兒中。
關于 ADHD 和 CAE 臨床方面的研究報道很少。以下 3 個特征提示更可能為非癲癇性凝視而不是 CAE：① 游戲沒有中斷；② 更常見于被專業人士而非家長發現；③ 可被外部刺激中斷，如觸摸。此外，過度通氣可誘導大多數未經治療的 CAE 患者的失神發作。將 17 例 CAE 患兒與 27 例 ADHD 患兒進行比較，發現“未完成作業”和“不能繼續任務”兩項，對 ADHD 的靈敏度為 79%，特異度為 92%。Lee 等發現，與單獨患有 CAE 的患兒相比，合并 ADHD 的 CAE 患兒，其錯誤數（對非目標的反應數量）和反應時間變異性增加。不同的研究方法限制了比較。綜上所述，ADHD 和 CAE 的區別應基于病史和有過度通氣的 EEG（U 級，專家意見）。
約 21%～33% 的癲癇患兒伴有智力障礙。此外，即使在智商正常的兒童中，學習障礙也很常見。已經有文獻表明，智力障礙與 ADHD 的風險增加相關。同樣，睡眠障礙在癲癇合并 ADHD 的患兒中比單獨癲癇的患兒中更為普遍。學習和睡眠障礙都可能表現為凝視和注意力不集中。對在學校有學習障礙的癲癇患兒，應強烈推薦進行正式的認知測試（U 級:專家意見）。對癲癇患兒應常規進行睡眠方面的咨詢，仔細篩查焦慮和抑郁，以及雙相情感障礙和早發精神分裂癥，特別是對存在注意力不集中和學業困難者（U 級:專家意見）。如果兒童神經學家不能排除這些障礙，心理學家或精神病學應使用篩查工具進行評估。
2.5 兒童和青少年癲癇患者注意缺陷多動障礙的推薦治療方法是什么
2.5.1 對于注意缺陷多動障礙，各種抗癲癇藥物需要注意哪些
共 16 項相關研究（參見原文鏈接表 S1 和 S6）。有 3 項 I 級研究，研究人群為各種 AEDs 治療的 CAE 和局灶性癲癇。有 2 項研究在 CAE 患者中對乙琥胺、拉莫三嗪和丙戊酸鈉進行了研究，并提供了強有力的證據，表明丙戊酸鈉加劇該人群的注意力障礙。另一項研究在局灶性癲癇患兒中比較了左乙拉西坦與安慰劑的療效，結果顯示左乙拉西坦對患兒行為問題有輕微改善作用，但注意力方面沒有明顯改善。
共有 2 項 Ⅱ 級研究，一項評估局灶性癲癇患兒，另一項評估 CECTS 患兒。對局灶性癲癇的研究的次要結果報道，單藥或聯合卡馬西平、奧卡西平或丙戊酸鈉治療的患兒在聯合處理速度和注意力方面沒有顯著差異，但結果受研究周期較短的限制。另一項研究回顧了托吡酯和卡馬西平在 CECTS 患兒中的作用。與卡馬西平組相比，托吡酯組有改善注意力但損害認知能力的趨勢；然而，這些差異無統計學意義，限制了進一步的結論。
Ⅲ 級研究 11 項，其中 2 項研究針對 CECTS、1 項為局灶性發作、1 項為全面性發作、1 項為復雜癲癇發作，另 6 項為所有的發作類型。多種 AEDs 被納入，各研究之間不一致，限制了研究之間的比較。多藥治療與較高的行為問題發生率有關（C 級）。幾項來自資源困乏和資源充足地區的研究均發現，AEDs 與行為和注意力問題之間沒有相關性。基于坦桑尼亞人群的一項研究發現，沒有證據表明 AEDs（包括苯巴比妥）會加劇行為問題，但評估僅僅是基于家長的反饋，而且 AEDs 的使用受到限制，僅 48% 的研究者接受了治療。這也得到了資源充足地區研究的支持。相反，其他研究報道，服用 AEDs 的 CECTS 患者更有可能出現社交問題、攻擊性行為和注意力問題，并感到焦慮/抑郁。研究小組提出，這一發現與持續的癲癇發作有關，而不是特定的 AEDs。另一項研究得出結論，托吡酯與癲癇失語癥綜合征患兒在 3 個月時出現行為問題惡化有關，但在 6 個月和 12 個月干預時間點，這一現象就不再明顯。
2.5.2 對于注意缺陷多動障礙，是否應該考慮使用特定的抗癲癇藥物來預防
有強有力的證據（A 級）支持丙戊酸鈉可加重 CAE 患兒的注意力障礙。多藥比單藥治療更可能與行為問題相關（C 級）。研究需要闡明是多藥治療本身導致行為問題，還是由于潛在的大腦問題導致癲癇的難治性，進而需要多藥治療，這與多藥治療一起導致了行為問題。因此，多藥治療尚未被證明是導致行為問題的原因，但它是并發癥的一個標志。支持苯巴比妥導致不良行為的數據雖然已報道，但由于研究樣本量小、缺乏可接受的行為篩查以及研究方法的一致性差，這些數據結果不一且缺乏高質量證據。有必要對一種癲癇綜合征進行更多的研究來比較不同 AEDs 的差異。
2.5.3 哌甲酯、阿托莫西汀或安非他明是否加劇癲癇發作
據報道，0% ～ 18% 的受試者服用哌甲酯后癲癇發作加劇，但大多數是輕微的、短暫的，停藥者<5%。因為這些研究都不是以安慰劑為對照的研究，所以無法確定這些變化是否與基線波動有關。阿托莫西汀加劇癲癇發作的比例為 7%～9%，但這一數據仍然太小，所以無法得出結論，目前尚無關于安非他明相關的數據。包括難治性癲癇患者在內的 7 項研究表明，哌甲酯可能是安全的。僅 1 項研究記錄了復雜人群對阿托莫西汀的耐受性，7% 受試者的癲癇發作加重。來自醫藥公司收集的數據發現，使用阿托莫西汀治療的 ADHD 患兒癲癇發作并不比未使用精神興奮劑干預的 ADHD 患兒更為嚴重。這些數據并未區分出癲癇患兒。
2.5.4 是否有針對兒童和青少年癲癇患者合并注意缺陷多動障礙的基于證據的治療方式
有關兒童和青少年癲癇患者 ADHD 治療的數據有限（參見原文鏈接表 S7）。沒有關于療效的 I 級研究，僅 7 項 Ⅱ 級和 8 項 Ⅲ 級研究。對于耐受性，只檢索到 9 項 Ⅱ 級和 9 項 Ⅲ 級研究。大多數可用的數據是關于哌甲酯的（n = 16），關于安非他明（n= 1）和阿托莫西汀（n= 2）的數據非常有限。其中 3 項研究納入了成年患者。研究方法缺乏一致性限制了研究之間的比較。總的來說，哌甲酯對癲癇患者的 ADHD 癥狀有 65%～83% 的改善，在幾篇文獻中均顯示有統計學差異。阿托莫西汀和安非他明可能療效有效，但數據太有限，無法得出結論。1 項成人患者的 Ⅲ 級研究比較了哌甲酯和安非他明的療效，發現哌甲酯組療效更好。2 項 Ⅲ 級和 1 項 Ⅳ 級研究總結了合并 ADHD 的癲癇患兒對阿托莫西汀的反應；59% 和 82% 的患者表示獲益，其余研究報道 37% 的患者繼續接受治療，但實際療效并未量化。
綜上所述，B 級證據支持哌甲酯對合并 ADHD 的癲癇患兒有效。有 U 級證據證明阿托莫西汀和安非他明的療效。耐受性方面，B 級證據支持哌醋酯在合并 ADHD 的癲癇患兒（非難治性和難治性）中的安全性；阿托莫西汀為 C 級，安非他明為 U 級。這些建議仍需要 I 級研究進行證實。
2.6 對合并注意缺陷多動障礙的兒童和青少年癲癇患者，推薦的隨訪和過渡方式是什么
2.6.1 何時以及如何停止兒童和青少年癲癇患者針對注意缺陷多動障礙的藥物治療
目前還沒有專門針對兒童和青少年癲癇患者 ADHD 自然史的研究。因此，尚無數據支撐在這類人群中是否需要針對 ADHD 藥物的維持治療。然而，僅約 2/3 的 ADHD 患兒，其癥狀會持續到成年。ADHD 通常與其他共患病有關，包括藥物濫用和情緒障礙，以及在青春期和成年早期這個關鍵時期缺乏癥狀管理，這可能對學業和職業成就、社會關系和冒險行為產生深遠影響。此外，ADHD 年輕成人患者可能不會意識到這一點，因此不會尋求對癥治療，可能會停藥，因為他們可能會認為自己已經成年，不再患有該疾病。
因此，如果 ADHD 的藥物治療是有效的，并且有良好的耐受性，那么只要它仍然有效，就可以繼續使用，但是應該按照 ADHD 臨床指南（Ⅳ 級）的建議，每年對其進行評估。
2.6.2 向成人期過渡的理想管理方式是什么
目前還沒有關于合并 ADHD 的癲癇患者轉歸的研究，但有各種關于有特殊需要的青少年的過渡方式的指南（參見原文鏈接表 S8）。由兒童和成人衛生保健提供者以及患者代表組成的過渡工作組確定了 7 個步驟，以盡可能實現成功的過渡（參見原文鏈接表 S8），并強調了 ADHD 等精神問題可能會增加過渡不信的風險。另一份來自癲癇過渡研討會的報告指出 ADHD 是一種可治愈的障礙，可能會干擾成年期的成功過渡。2008 年，英國建立了指導 ADHD 青少年過渡的國家健康與保健卓越研究所（the National institute for health and care excellence，NICE）指南，并被整個歐洲接受（Ⅳ 級），具體建議參見原文鏈接表 S6。盡管存在持續性的功能障礙，但 ADHD 的治療從兒童期到成年早期急劇下降。初級保健提供者開據治療 ADHD 的藥物醫囑的可能性比兒科醫生或精神病醫生更低。
建議包括多學科參與過渡時期和成人 ADHD 的診治（U 級:專家意見）。這是至關重要的，因為許多患者在住房、就業、人際關系和社會心理健康方面都面臨著挑戰。
3 結論
文章討論了管理伴 ADHD 的癲癇患兒的常見和具有挑戰性的臨床問題。確定了常見和與實際情況相關的關鍵研究問題，并對文獻中的證據進行了級別評定，以確定支持陳述的證據強度，并在可能的情況下提出建議（表 2）。
雖然 ADHD 是癲癇患兒常見的共病，但由于缺乏 I 級研究、研究方法的不一致性以及研究問題的不直觀性，分析受到限制。具體來說，缺乏大樣本量和隨訪數據的隨機對照雙盲研究，缺乏對注意力障礙方面的具體評估，每種 AEDs 對注意力影響的數據不足，并且缺乏對廣泛的表型異質性群體的研究。很少有研究使用神經心理學測試來評估注意力。使用適當測試的研究（如 Masur 等），通常使用一種工具。在 Masur 團隊的研究中，使用了連續作業測試，這被認為是持續注意測試的金標準。一些研究使用 CBCL，這是基于父母的闡述，并不能取代神經心理測試。
疑似患有 ADHD 的兒童應該接受篩查，以與類似 ADHD 的精神障礙鑒別，尤其是焦慮癥合并癲癇的患兒。
沖動行為是 ADHD 的核心特征之一，但這一癥狀在伴有癲癇的患兒中沒有得到深入研究。癲癇患兒最常見的 ADHD 形式是注意力不集中，因此沖動行為方面的數據有限。
該報告有助于明確哪些普遍管理理念沒有強有力的證據支持，哪些重大領域需要更加結構化和有針對性的研究。
本報告的目的是提供一個實用的且基于證據的指南，指導那些有可能或正在受 ADHD 共患病影響的癲癇患兒在治療方法上面臨的挑戰。本系統綜述的結果表明，有必要在更多重要領域進行更優設計的研究。
要點
? 癲癇患兒共患注意缺陷多動障礙（ADHD）的危險因素包括合并發育障礙和癲癇發作控制不佳
? 數據支持優勢和困難問卷能夠預測癲癇患兒是否合并 ADHD
? 多藥治療比單藥治療與行為問題更相關
? 丙戊酸鈉可以加劇兒童失神發作患者的注意力問題
? 哌甲酯在合并 ADHD 的癲癇患兒中耐受性及療效均良好
癲癇是一種“譜系”疾病，約半數患者伴有認知和精神障礙。注意缺陷多動障礙（Attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇患兒最常見的共患病，根據《精神疾病診斷與統計手冊第五版》（DSM-5）標準，定義為一種影響功能或發育的持續性注意力不集中和/或多動-沖動模式。據報道，癲癇患兒中 ADHD 的患病率在目標研究人群中為 30%～40%，在非目標人群登記研究中為 12.5%～15%，總體患病率比無癲癇發作的健康兒童高 2.5～5.5 倍。注意力集中障礙往往早于癲癇發作出現。注意力不集中型 ADHD 在癲癇患兒中更為普遍。一項以人群為基礎的大型隊列研究表明，遺傳和環境因素都是造成這種共病的原因。
共患 ADHD 對癲癇患者有顯著的影響，通常與學業和職業成就低下、抑郁和焦慮有關。此外，ADHD 在癲癇患兒中診斷不足，因為注意力不集中和行為障礙多被歸因于癲癇本身，或抗癲癇藥物（AEDs）的影響。即使被識別，ADHD 也經常未得到治療，因為興奮劑可能會降低癲癇發作的閾值。
這份由國際癲癇聯盟（ILAE）兒科委員會制定的共識旨在提供基于證據的指導，為癲癇患兒 ADHD 的篩查、診斷和管理提供臨床實踐依據。
1 方法
ILAE 兒科委員會招募了一個兒童共病工作組。工作組確定了 5 個與臨床高度相關的具體問題（表 1），每個問題由 3～4 名成員組成的小組回顧現有文獻提出。
表1
ILAE兒科委員會確定的關于兒童和青少年癲癇患者注意缺陷多動障礙的臨床實踐問題列表
該系統評價針對每個研究問題，用特定的檢索詞在國家醫學圖書館的和 Embase 進行檢索（參見原文鏈接表 S1）。該流程遵循系統評價和 Meta 分析優先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）要求（參見原文鏈接表 S2），并在 PROSPERO 注冊［（注冊號 CRD42018094617），參見原文鏈接表 S3］。文獻檢索時段為 1990 年 1 月—2018 年 1 月。只納入英文文獻。原文鏈接表 S1 提供了更多詳細信息，包括研究問題相關的特定檢索詞和檢索到的研究數量。盡可能對建議基于證據等級（根據美國神經病學學會實踐參數）進行分級（參見原文鏈接表 S4）。如果存在與一些研究問題相關的單一研究，則記錄為等級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，而不是等級A、B、C、U。在缺乏一致證據但建議仍然有用的情況下，執行 U 級類別，工作組承認這是他們的專家意見。2015 年土耳其國際癲癇大會和 2016 年美國癲癇年會期間，ILAE 兒科委員會組織了旨在綜合文獻檢索、討論證據分級和“專家意見”的正式研討會，并且工作組之間也定期對每個子問題進行非正式溝通。
2 結果
執行摘要如表 2 所示。全文對每個問題可獲得的數據和工作組達成的共識逐一進行闡述。
表2
關于癲癇患兒注意缺陷多動障礙篩查、診斷和治療的建議總結
2.1 癲癇患兒合并注意缺陷多動障礙的危險因素是什么
癲癇和 ADHD 之間存在雙向關聯，ADHD 在癲癇患兒中發生的幾率是不伴癲癇患兒的 2.54 倍，而癲癇在 ADHD 患兒中發生的幾率是不伴 ADHD 患兒的 3.94 倍。對結果的討論參見原文鏈接表 S1。
2.1.1 性別（A 級）
在一般人群中，ADHD 在男性兒童發病率是女性兒童的 3 ～ 7 倍。然而，大多數研究顯示，癲癇患兒中 ADHD 的分布無性別差異。兩項評估新發癲癇患兒的研究發現，男性患兒并不是 ADHD 發病率更高的預測指標。非新發性癲癇患兒的研究中也有相似的發現。與之相反，一項針對 10 ～ 19 歲局灶性或全面性癲癇患者的 ADHD 風險進行的單中心橫斷面研究發現，ADHD 的共患風險與男性性別之間存在很強的相關趨勢（P = 0.06）。總之，大多數研究發現男性癲癇患兒合并 ADHD 的風險并不比女性患兒高。
2.1.2 產前損害
一項對母親在懷孕期間接受 AEDs 單藥治療所生孩子的單一的 I 級前瞻性觀察性研究發現，與卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英鈉相比，產前服用丙戊酸鈉者，其孩子在 3 歲時出現注意力缺陷多動障礙的幾率更高。
2.1.3 智力和發育障礙（A 級）
Ⅰ 級和 Ⅱ 級研究一致發現有智力和發育障礙的患兒發生 ADHD 的幾率更高。英國一項針對兒童的橫斷面調查顯示，在伴有嚴重學習障礙、言語或語言問題的復雜性癲癇患兒中，合并 ADHD 的發生率更高。在新診斷為癲癇的患兒中，伴有 ADHD 的患兒需要學校基礎治療服務和出現執行功能的神經心理缺陷的幾率明顯更高。一項針對 85 例癲癇患兒的研究發現，只有 20% 認知功能正常的患兒存在 ADHD，而 59% 的認知發育遲緩者伴有 ADHD。一項以社區為基礎的前瞻性癲癇患兒研究發現，通過第四版 ADHD 評分量表進行評估，智力障礙患兒的家長和老師給出的癥狀水平平均得分都高于無智力障礙患兒。此外，Reilly 等發現，發育協調障礙顯著地預示合并 ADHD 的風險更高。總之，患有合并智力和發育障礙的癲癇患兒共患 ADHD 的風險更高。
2.1.4 注意缺陷多動障礙家族史
普遍認為，遺傳因素在 ADHD 易感性中起著重要作用。目前僅有一個小樣本 Ⅲ 級研究對癲癇合并 ADHD 的患兒評估了這種相關性。采用第四版 ADHD-分級量表對 16 例癲癇合并 ADHD 患兒的母親進行評估，其中半數符合 ADHD 的診斷標準。
2.1.5 癲癇起病年齡（U 級）
雖然一些研究表明，在癲癇發作年齡較早的人群中，ADHD 的患病率較高，但這方面的文獻存在矛盾。Alfstad 等證明更早的癲癇起病年齡總體上增加了發展為精神疾病的風險，盡管這項研究并沒有單獨針對 ADHD（Ⅱ 級）。同樣，一項針對主流學校的青少年癲癇患者的研究發現，癲癇發作年齡越小，ADHD 的發病率越高（Ⅱ 級）。一項針對伴中央顳區棘波的兒童癲癇（Childhood epilepsy with centrotemporal spikes，CECTS）患者的小樣本研究發現，癲癇起病年齡較小的患兒注意力缺陷的患病率更高。
相反，Hermann 等發現，在一組新診斷的癲癇患兒中，癲癇起病年齡與 ADHD 發生率之間無顯著的相關性（Ⅱ 級）。同樣，Kral 等在一項對癲癇患兒的回顧性隊列研究中發現，癲癇起病年齡與 ADHD 發生率之間無相關性（Ⅲ 級）。
2.1.6 癲癇類型和發作類型（U 級）
幾項設計良好的研究證明，兒童失神癲癇（Childhood absence epilepsy，CAE）的患兒合并 ADHD 的幾率很高；然而，這些研究并沒有將 CAE 與其他癲癇類型進行比較。四項研究評估了特定的癲癇發作類型是否與更高的合并 ADHD 風險相關，但沒有發現相關性。相反，一項比較 23 例顳葉癲癇患兒和 20 例特發性全面性發作癲癇患兒的研究發現，顳葉癲癇患兒在注意力控制測試中的表現相對更差（Ⅲ 級）。另一項研究比較了 51 例局灶性發作伴意識障礙的患兒和 31 例 CAE 患兒，發現兩組患兒有相似的執行功能障礙發生率（Ⅱ 級）。
2.1.7 腦電圖（U 級）
幾項針對 CECTS 患兒的小樣本研究表明，更高的棘波指數與更差的注意力測試結果有關。相反，一項小樣本初步研究發現，睡眠期的棘波指數與不同類型癲癇兒童 ADHD 癥狀的嚴重程度無任何相關性。一項前瞻性研究對新發癲癇的患兒進行評估，并將其與健康的兄弟姐妹進行了比較發現，發作間期的棘波是影響處理速度的獨立風險因素，但與注意力、執行能力和結構性能力的損害無關。總之，目前尚無令人信服的證據證明發作間期腦電圖（EEG）變化與注意缺陷的嚴重程度之間存在相關性。
2.1.8 發作頻率和控制情況（B 級）
大多數研究都支持發作控制不佳與合并 ADHD 風險增加相關。在一項對 40 例“特發性或隱源性癲癇”患兒進行的前瞻性觀察性 Ⅲ 級研究中，癲癇發作頻繁以及多藥治療都與更高的合并 ADHD 風險相關。在一項針對就診于地區癲癇中心的難治性癲癇患兒的調查中，較高的癲癇發作頻率與兒童行為量表（Child behavior checklist，CBCL）中注意力和多動癥亞表更高的得分相關（Ⅲ 級）。在一項對 75 例患有局灶性癲癇的患兒進行的 Ⅲ 級研究中，根據家長的反映，那些至少每周發作一次的患兒比那些發作頻率較低的患兒表現出更多的多動癥癥狀。一項針對青少年癲癇患者的研究發現，使用 AEDs 多藥治療與注意力不集中亞表得分更低之間存在顯著相關性（Ⅲ 級）。
一項 Ⅲ 級研究報告，在難治性癲癇患兒中，ADHD 的患病率超過 60%。雖然此研究表明難治性癲癇與 ADHD 高度相關，但缺乏與非難治性癲癇組的對比。相反，一項基于單個人群病例對照研究發現，在新診斷癲癇患兒中，ADHD 合并率與初診時癲癇發作頻率之間沒有顯著相關性（Ⅱ 級）。
基于綜合研究結果，但受大多數數據來自 Ⅲ 級研究的限制，有證據支持發作控制不佳與合并 ADHD 風險增加之間存在關聯。未來的研究需要驗證多藥治療與癲癇發作頻率和控制情況的交互作用效果，以確定 ADHD 風險的增加是否與癲癇發作頻率和控制情況或多藥治療的不良反應有關。
2.2 應該何時開始對癲癇患兒進行注意缺陷多動障礙篩查（U級；專家意見）
目前尚無研究評估應該何時對癲癇患兒進行 ADHD 篩查。據報道，癲癇患兒在首次發作或首次診斷癲癇時合并 ADHD 的風險升高，應該從 6 歲開始對每例癲癇患兒進行 ADHD 篩查，對于>6 歲者，則應該在首次診斷時進行，并且每年應進行一次。在對 AEDs 進了行任何調整后都應重新進行注意力評估。篩查不應在癲癇發作后 48 h 內進行。
2.3 應該使用什么篩查工具，以及如何在兒童和青少年癲癇患者中診斷注意缺陷多動障礙
雖然有評估 ADHD 的指南和共識，但理想的評估方法和如何區分亞型尚不明確。ADHD 的診斷應該由受過 ADHD 專業培訓的醫務工作者參與，如心理學家、兒童精神病學家、兒童神經學家和發育兒科醫生（U 級：專家意見）。ADHD 的診斷應滿足如下標準：① 基于第四或第五版精神障礙診斷和統計手冊（DSM-Ⅳ 和 Ⅴ）的經家長和老師驗證的 ADHD 評定量表；② 通過家長訪談獲取量表信息；③ 排除其他原因。評分表允許通過篩查來評估 ADHD 癥狀，但沒有正式地優先推薦使用其中某一種工具（參見原文鏈接表 S5）。在標準人群、除英語以外其他語言的可用性、成本、是否評估不同領域（學校、家庭、工作）的損害、篩查非 ADHD 癥狀以及完成所需時間等方面，這些評估工具各不相同。
6 項研究符合納入標準，共有 608 例癲癇患兒。其中 3 項為 I 級，2 項為 Ⅱ 級，1 項為 Ⅲ 級。其中 4 項研究包括診斷效率統計數據（如靈敏度、特異度），1 項研究報告了篩查發現異常行為與精神病學診斷之間的一致性。研究結果總結如表 3 所示。
表3
評估應該用哪些篩查工具診斷兒童和青少年癲癇患者合并注意缺陷多動障礙的研究總結
其中 3 項研究使用了優勢和困難問卷（Strengths and difficulties questionnaire，SDQ），其中 2 項在其他 SDQ 評分中報告了關于多動癥子量表的數據，另一項僅使用總分。所有的研究都將 SDQ 的臨界值和異常值結合起來作為 ADHD 的陽性篩查。基于家長的報告，在多動癥量表中被篩查為陽性的兒童比實際上被診斷為多動癥的患兒要多，而老師通常未能識別那些最終被診斷為 ADHD 的患兒。另一項樣本量和 ADHD 發生率相似的研究發現，家長報告 SDQ 多動癥亞量表的靈敏度和特異度分別為 86.4% 和 95%，強于 Reilly 等在英國兒童群體中進行的研究。臨界或異常的 SDQ 總分與確診的精神疾病診斷存在高度相關（93.6%），其中 ADHD 最為常見（31.7%）。總的來說，SDQ 的靈敏度優于特異度，這表明它可以作為篩查工具，但對于那些被發現有風險的患者，應該進行更詳細的精神病學診斷。
其中 2 項研究使用了基于阿肯巴赫體系的實證評價家長版（CBCL）。使用 3 個評分量表發現了 ADHD 臨床界限以上評分的特異度，即 CBCL（85%）、Achenbach 測量老師版（TRF）（64%）、Swanson、Nolan 和 Pelham-Ⅳ 問卷（SNAP‐Ⅳ）（81%）。從家長那里獲得的信息與老師提供的信息一致性較低，因為大部分經精神疾病學評估診斷為 ADHD 的患者 TRF 結果是正常的。Hesdorffer 等還使用了家長版的阿肯巴赫系統（CBCL）對兒童期起病的癲癇社區隊列病例進行了縱向研究。在 9 年的評估中，CBCL 的靈敏度為 0%，特異度為 97%。與 SNAP-Ⅳ 相比，在一個針對特發性癲癇患者的小樣本研究中，CBCL 的靈敏度和特異度是足夠的。但基于 9 年隨訪的結構化訪談，與 ADHD 診斷相比，CBCL 的篩查效果較差。
一項使用 ADHD 分級量表-Ⅳ 的研究發現，在所有 3 個子量表中（總分、注意力不集中評分和多動-沖動評分），家長的評分顯著高于老師的評分。使用第 80 個百分位為截點，家長報告的靈敏度和陰性預測值較高，而老師報告的特異度和陽性預測值較高。
由于符合標準的研究數量有限，需要進行更多的研究。盡管如此，1 項 I 級和 2 項 Ⅱ 級研究支持 SDQ 有能力預測癲癇患兒中 ADHD 的診斷（B 級）。這 3 項研究樣本量相對較大（>65）、年齡范圍廣、癲癇類型多樣，并且來自不同國家。SDQ 有多種語言（>80）的免費版，并且能夠篩選其他問題。SDQ 的潛在缺點包括對注意力不集中表現的靈敏度較低，而注意力不集中通常在癲癇患者中更為普遍。然而，這一缺點并沒有反映在該綜述談及的研究中，這些研究中聯合亞型更普遍，因此有助于 SDQ 發揮更好的效力。SDQ 的低特異度可能是一個限制；但作為一種篩查工具，這種限制可以通過由合格的臨床醫生進行適當的隨訪和診斷性訪談來彌補。更重要的是在篩查中盡量多的識別（假陽性），而不是漏診有危險的兒童（假陰性）（U 級；專家意見）。SDQ 以及其他措施的其他限制，可能在于其在不同的亞人群癲癇患者中的效力，包括智力障礙患兒或不同的種族和民族背景。總的來說，對于來自不同種族或文化背景的人群或智力障礙人群，鮮有評估兒童 ADHD 診斷的方法得到驗證（沒有評分或截點標準）。
結果僅限于問卷調查。同時也有很好的論證，因為使用了一個多特征、多方法的方式，其中包括一個簡短的計算機評估。連續作業任務（Continuous performance tasks，CPTs）具有較高的陽性預測值，但陰性預測值較差，這意味著表現較差的兒童可能患有 ADHD，但“及格”的兒童也可能患有 ADHD；因此，計算機測試不能可靠地區分 ADHD 患兒和未患 ADHD 的兒童。依賴反應時間的 CPTs 也可能是一個挑戰，因為癲癇患兒的處理速度較慢，這可能會影響表現，而不是由于注意力問題影響測試結果。癲癇患兒可獲得免費的認知功能評估工具，但需要對這些工具的靈敏度和特異度進行評估。其中一個工具是 EpiTrack Junior，這是一個篩選工具，用于評估注意力和執行功能，在德國和奧地利的研究小組中得到了驗證。該工具在預測 ADHD 方面的可靠性尚未經過測試。
2.4 該用什么標準來區分注意缺陷多動障礙與失神發作、學習障礙和其他類似病癥
ADHD 可能被誤診為 CAE，反之亦然。此外，ADHD 是 CAE 患兒一種常見的共病，出現在 30 ～ 60% 的 CAE 患兒中。
關于 ADHD 和 CAE 臨床方面的研究報道很少。以下 3 個特征提示更可能為非癲癇性凝視而不是 CAE：① 游戲沒有中斷；② 更常見于被專業人士而非家長發現；③ 可被外部刺激中斷，如觸摸。此外，過度通氣可誘導大多數未經治療的 CAE 患者的失神發作。將 17 例 CAE 患兒與 27 例 ADHD 患兒進行比較，發現“未完成作業”和“不能繼續任務”兩項，對 ADHD 的靈敏度為 79%，特異度為 92%。Lee 等發現，與單獨患有 CAE 的患兒相比，合并 ADHD 的 CAE 患兒，其錯誤數（對非目標的反應數量）和反應時間變異性增加。不同的研究方法限制了比較。綜上所述，ADHD 和 CAE 的區別應基于病史和有過度通氣的 EEG（U 級，專家意見）。
約 21%～33% 的癲癇患兒伴有智力障礙。此外，即使在智商正常的兒童中，學習障礙也很常見。已經有文獻表明，智力障礙與 ADHD 的風險增加相關。同樣，睡眠障礙在癲癇合并 ADHD 的患兒中比單獨癲癇的患兒中更為普遍。學習和睡眠障礙都可能表現為凝視和注意力不集中。對在學校有學習障礙的癲癇患兒，應強烈推薦進行正式的認知測試（U 級:專家意見）。對癲癇患兒應常規進行睡眠方面的咨詢，仔細篩查焦慮和抑郁，以及雙相情感障礙和早發精神分裂癥，特別是對存在注意力不集中和學業困難者（U 級:專家意見）。如果兒童神經學家不能排除這些障礙，心理學家或精神病學應使用篩查工具進行評估。
2.5 兒童和青少年癲癇患者注意缺陷多動障礙的推薦治療方法是什么
2.5.1 對于注意缺陷多動障礙，各種抗癲癇藥物需要注意哪些
共 16 項相關研究（參見原文鏈接表 S1 和 S6）。有 3 項 I 級研究，研究人群為各種 AEDs 治療的 CAE 和局灶性癲癇。有 2 項研究在 CAE 患者中對乙琥胺、拉莫三嗪和丙戊酸鈉進行了研究，并提供了強有力的證據，表明丙戊酸鈉加劇該人群的注意力障礙。另一項研究在局灶性癲癇患兒中比較了左乙拉西坦與安慰劑的療效，結果顯示左乙拉西坦對患兒行為問題有輕微改善作用，但注意力方面沒有明顯改善。
共有 2 項 Ⅱ 級研究，一項評估局灶性癲癇患兒，另一項評估 CECTS 患兒。對局灶性癲癇的研究的次要結果報道，單藥或聯合卡馬西平、奧卡西平或丙戊酸鈉治療的患兒在聯合處理速度和注意力方面沒有顯著差異，但結果受研究周期較短的限制。另一項研究回顧了托吡酯和卡馬西平在 CECTS 患兒中的作用。與卡馬西平組相比，托吡酯組有改善注意力但損害認知能力的趨勢；然而，這些差異無統計學意義，限制了進一步的結論。
Ⅲ 級研究 11 項，其中 2 項研究針對 CECTS、1 項為局灶性發作、1 項為全面性發作、1 項為復雜癲癇發作，另 6 項為所有的發作類型。多種 AEDs 被納入，各研究之間不一致，限制了研究之間的比較。多藥治療與較高的行為問題發生率有關（C 級）。幾項來自資源困乏和資源充足地區的研究均發現，AEDs 與行為和注意力問題之間沒有相關性。基于坦桑尼亞人群的一項研究發現，沒有證據表明 AEDs（包括苯巴比妥）會加劇行為問題，但評估僅僅是基于家長的反饋，而且 AEDs 的使用受到限制，僅 48% 的研究者接受了治療。這也得到了資源充足地區研究的支持。相反，其他研究報道，服用 AEDs 的 CECTS 患者更有可能出現社交問題、攻擊性行為和注意力問題，并感到焦慮/抑郁。研究小組提出，這一發現與持續的癲癇發作有關，而不是特定的 AEDs。另一項研究得出結論，托吡酯與癲癇失語癥綜合征患兒在 3 個月時出現行為問題惡化有關，但在 6 個月和 12 個月干預時間點，這一現象就不再明顯。
2.5.2 對于注意缺陷多動障礙，是否應該考慮使用特定的抗癲癇藥物來預防
有強有力的證據（A 級）支持丙戊酸鈉可加重 CAE 患兒的注意力障礙。多藥比單藥治療更可能與行為問題相關（C 級）。研究需要闡明是多藥治療本身導致行為問題，還是由于潛在的大腦問題導致癲癇的難治性，進而需要多藥治療，這與多藥治療一起導致了行為問題。因此，多藥治療尚未被證明是導致行為問題的原因，但它是并發癥的一個標志。支持苯巴比妥導致不良行為的數據雖然已報道，但由于研究樣本量小、缺乏可接受的行為篩查以及研究方法的一致性差，這些數據結果不一且缺乏高質量證據。有必要對一種癲癇綜合征進行更多的研究來比較不同 AEDs 的差異。
2.5.3 哌甲酯、阿托莫西汀或安非他明是否加劇癲癇發作
據報道，0% ～ 18% 的受試者服用哌甲酯后癲癇發作加劇，但大多數是輕微的、短暫的，停藥者<5%。因為這些研究都不是以安慰劑為對照的研究，所以無法確定這些變化是否與基線波動有關。阿托莫西汀加劇癲癇發作的比例為 7%～9%，但這一數據仍然太小，所以無法得出結論，目前尚無關于安非他明相關的數據。包括難治性癲癇患者在內的 7 項研究表明，哌甲酯可能是安全的。僅 1 項研究記錄了復雜人群對阿托莫西汀的耐受性，7% 受試者的癲癇發作加重。來自醫藥公司收集的數據發現，使用阿托莫西汀治療的 ADHD 患兒癲癇發作并不比未使用精神興奮劑干預的 ADHD 患兒更為嚴重。這些數據并未區分出癲癇患兒。
2.5.4 是否有針對兒童和青少年癲癇患者合并注意缺陷多動障礙的基于證據的治療方式
有關兒童和青少年癲癇患者 ADHD 治療的數據有限（參見原文鏈接表 S7）。沒有關于療效的 I 級研究，僅 7 項 Ⅱ 級和 8 項 Ⅲ 級研究。對于耐受性，只檢索到 9 項 Ⅱ 級和 9 項 Ⅲ 級研究。大多數可用的數據是關于哌甲酯的（n = 16），關于安非他明（n= 1）和阿托莫西汀（n= 2）的數據非常有限。其中 3 項研究納入了成年患者。研究方法缺乏一致性限制了研究之間的比較。總的來說，哌甲酯對癲癇患者的 ADHD 癥狀有 65%～83% 的改善，在幾篇文獻中均顯示有統計學差異。阿托莫西汀和安非他明可能療效有效，但數據太有限，無法得出結論。1 項成人患者的 Ⅲ 級研究比較了哌甲酯和安非他明的療效，發現哌甲酯組療效更好。2 項 Ⅲ 級和 1 項 Ⅳ 級研究總結了合并 ADHD 的癲癇患兒對阿托莫西汀的反應；59% 和 82% 的患者表示獲益，其余研究報道 37% 的患者繼續接受治療，但實際療效并未量化。
綜上所述，B 級證據支持哌甲酯對合并 ADHD 的癲癇患兒有效。有 U 級證據證明阿托莫西汀和安非他明的療效。耐受性方面，B 級證據支持哌醋酯在合并 ADHD 的癲癇患兒（非難治性和難治性）中的安全性；阿托莫西汀為 C 級，安非他明為 U 級。這些建議仍需要 I 級研究進行證實。
2.6 對合并注意缺陷多動障礙的兒童和青少年癲癇患者，推薦的隨訪和過渡方式是什么
2.6.1 何時以及如何停止兒童和青少年癲癇患者針對注意缺陷多動障礙的藥物治療
目前還沒有專門針對兒童和青少年癲癇患者 ADHD 自然史的研究。因此，尚無數據支撐在這類人群中是否需要針對 ADHD 藥物的維持治療。然而，僅約 2/3 的 ADHD 患兒，其癥狀會持續到成年。ADHD 通常與其他共患病有關，包括藥物濫用和情緒障礙，以及在青春期和成年早期這個關鍵時期缺乏癥狀管理，這可能對學業和職業成就、社會關系和冒險行為產生深遠影響。此外，ADHD 年輕成人患者可能不會意識到這一點，因此不會尋求對癥治療，可能會停藥，因為他們可能會認為自己已經成年，不再患有該疾病。
因此，如果 ADHD 的藥物治療是有效的，并且有良好的耐受性，那么只要它仍然有效，就可以繼續使用，但是應該按照 ADHD 臨床指南（Ⅳ 級）的建議，每年對其進行評估。
2.6.2 向成人期過渡的理想管理方式是什么
目前還沒有關于合并 ADHD 的癲癇患者轉歸的研究，但有各種關于有特殊需要的青少年的過渡方式的指南（參見原文鏈接表 S8）。由兒童和成人衛生保健提供者以及患者代表組成的過渡工作組確定了 7 個步驟，以盡可能實現成功的過渡（參見原文鏈接表 S8），并強調了 ADHD 等精神問題可能會增加過渡不信的風險。另一份來自癲癇過渡研討會的報告指出 ADHD 是一種可治愈的障礙，可能會干擾成年期的成功過渡。2008 年，英國建立了指導 ADHD 青少年過渡的國家健康與保健卓越研究所（the National institute for health and care excellence，NICE）指南，并被整個歐洲接受（Ⅳ 級），具體建議參見原文鏈接表 S6。盡管存在持續性的功能障礙，但 ADHD 的治療從兒童期到成年早期急劇下降。初級保健提供者開據治療 ADHD 的藥物醫囑的可能性比兒科醫生或精神病醫生更低。
建議包括多學科參與過渡時期和成人 ADHD 的診治（U 級:專家意見）。這是至關重要的，因為許多患者在住房、就業、人際關系和社會心理健康方面都面臨著挑戰。
3 結論
文章討論了管理伴 ADHD 的癲癇患兒的常見和具有挑戰性的臨床問題。確定了常見和與實際情況相關的關鍵研究問題，并對文獻中的證據進行了級別評定，以確定支持陳述的證據強度，并在可能的情況下提出建議（表 2）。
雖然 ADHD 是癲癇患兒常見的共病，但由于缺乏 I 級研究、研究方法的不一致性以及研究問題的不直觀性，分析受到限制。具體來說，缺乏大樣本量和隨訪數據的隨機對照雙盲研究，缺乏對注意力障礙方面的具體評估，每種 AEDs 對注意力影響的數據不足，并且缺乏對廣泛的表型異質性群體的研究。很少有研究使用神經心理學測試來評估注意力。使用適當測試的研究（如 Masur 等），通常使用一種工具。在 Masur 團隊的研究中，使用了連續作業測試，這被認為是持續注意測試的金標準。一些研究使用 CBCL，這是基于父母的闡述，并不能取代神經心理測試。
疑似患有 ADHD 的兒童應該接受篩查，以與類似 ADHD 的精神障礙鑒別，尤其是焦慮癥合并癲癇的患兒。
沖動行為是 ADHD 的核心特征之一，但這一癥狀在伴有癲癇的患兒中沒有得到深入研究。癲癇患兒最常見的 ADHD 形式是注意力不集中，因此沖動行為方面的數據有限。
該報告有助于明確哪些普遍管理理念沒有強有力的證據支持，哪些重大領域需要更加結構化和有針對性的研究。
本報告的目的是提供一個實用的且基于證據的指南，指導那些有可能或正在受 ADHD 共患病影響的癲癇患兒在治療方法上面臨的挑戰。本系統綜述的結果表明，有必要在更多重要領域進行更優設計的研究。
