引用本文： 陳杰, 雷町. 外傷性顱骨缺損修補術后繼發癲癇的相關危險因素分析. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 363-366. doi: 10.7507/2096-0247.20190058 復制
顱腦外傷患者行大骨瓣減壓手術是一種常見的術式，提高了此類患者的生存率。顱骨缺損常通過自體骨或各種異物（有機玻璃、骨水泥、鈦網等）進行后期修補。顱骨缺損修補術本身并無太大難度，但術后繼發癲癇是最常見的并發癥之一。現回顧性分析四川寶石花醫院神經外科行顱骨修補術后繼發癲癇的 21 例患者的臨床資料和術后 6 個月隨訪資料，并回顧相關文獻，探討修補術后繼發癲癇的危險因素，為相關疾病的臨床處理提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
收集于 2010 年 2 月— 2017 年 12 月在四川寶石花醫院神經外科行顱骨修補術患者 72 例，其中術后繼發癲癇 21 例（29.2%），按照 2016 國際抗癲癇聯盟（ILAE）標準對患者術后繼發癲癇進行診斷與分類[1]。
1.1.2 納入標準
① 顱骨缺損原因是顱腦外傷行去骨瓣減壓術；② 術后非誘發性癲癇發作>2 次；③ 年齡>20 歲；④ 顱骨缺損面積>5 cm×5 cm；⑤ 顱骨缺損修補術式為鈦網覆蓋；⑥ 隨訪時間>6 個月。
1.1.3 排除標準
① 外傷前既往有癲癇病史；② 其他原因造成的顱骨缺損，如腦血管病、腦腫瘤等；③ 顱骨修補術后顱內繼發出血、感染等并發癥；④ 顱骨缺損修補術式為自體骨嵌入。
1.2 研究方法
1.2.1 治療方法
顱骨修補時間為去骨瓣減壓術后 2.5～9.0 個月。術前及術中常規予以預防性抗癲癇用藥。手術取原手術入路切口，數字三維成形鈦板覆蓋，鈦釘固定。術后均采用相同的治療措施和抗癲癇治療方案。
1.2.2 癲癇分類
癲癇發作分類參考 2016 年 ILAE 癲癇發作分類方法[1]。
1.2.3 研究方法
以術后是否發生癲癇作為分析結論，患者年齡、性別、腦灰質是否有軟化灶、顱骨缺損面積是否>10 cm×12 cm，首次術后是否正規抗癲癇預防性用藥、修補術前是否有癲癇發作，修補術中是否懸吊硬膜、是否使用電刀、腦膜是否破裂，修補手術距外傷的時間是否>6 個月，手術操作時間是否>3 h 等因素進行 Logistic 單因素及多因素回歸分析。
1.3 統計學方法
所有數據采用 SPSS 17.0 統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗，并采用 Logistic 回歸對結果進行校正，以 P 值≤0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
2.1.1 年齡分布
根據納入和排除標準收集患者 72 例，其中男 40 例，女 32 例；年齡 22～58 歲，平均（33.92±0.82）歲。
2.1.2 顱骨缺損特征
顱骨缺損的原因：顱腦損傷。具體類型：額顳頂部硬膜下血腫導致去顱骨減壓的 38 例（52.3%），原發性額顳部腦挫裂傷導致去顱骨減壓的 21 例（29.2%），彌漫性腦腫脹導致去顱骨減壓的 13 例（18.1%）。顱骨缺損部位：額顳頂部缺損 43 例（59.8%），額顳部 29 例（40.3%）。
2.1.3 相關危險因素比例
腦灰質有軟化灶 28 例（38.9%），顱骨缺損面積>10 cm ×12 cm 28 例（38.9%），首次術后正規抗癲癇預防用藥 42 例（58.3%）、修補術前有發作 8 例（11.1%），修補術中硬膜懸吊 27 例（37.5%）、使用電刀 49 例（68.1%）、腦膜有破裂 29 例（40.3%），修補手術距外傷時間>6 個月 38 例（52.8%），手術時間>3 h 48 例（66.7%）。
2.2 顱骨缺損修補術后繼發癲癇危險因素分析
術后繼發癲癇 21 例（29.2%），其中男 13 例，女 8 例。早期癲癇（≤2 周）發作 10 例（47.6%），晚期（>2 周）癲癇發作 11 例（52.4%）。6 例（28.6%）為局灶性發作，15 例（71.4%）全面性發作，其中 1 例（4.8%）出現癲癇持續狀態，行氣管插管、呼吸機輔助呼吸。所有患者均隨訪 6 個月，神經功能評分（GOS 評分）均恢復至術前水平，無死亡病例。
單因素分析顯示，術后繼發癲癇的獨立危險因素包括：腦灰質有軟化灶（P = 0.001）、首次術后正規抗癲癇預防用藥（P = 0.002）、修補術中硬膜懸吊 27 例（P<0.001）、修補手術距外傷時間>6 個月（P = 0.004）。而顱骨缺損面積>10 cm×12 cm、修補術前有發作、使用電刀、腦膜有破裂、手術時間>3 h 等相關性無統計學意義，P 均>0.05，見表 1。對上述結果 P<0.05 的指標進一步行多因素 Logistic 回歸分析，均具有統計學意義（P 均<0.05），見表 2。
表1
顱骨修補術后繼發癲癇危險因素的單因素 Logestic 回歸分析
Table1.
Univariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
表2
顱骨修補術后繼發癲癇危險因素的多因素 Logestic 回歸分析
Table2.
Multivariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
3 討論
去骨瓣減壓術的患者術后需要采取二期顱骨重建修補術來恢復正常的顱腦解剖和外形。但該手術存在一些并發癥，包括顱內出血、顱內感染、繼發癲癇等。目前，對于顱骨缺損修補術后癲癇發作的機制尚不明確，現對顱骨二期重建修補術后繼發癲癇的相關危險因素探討如下。
3.1 腦灰質軟化灶
本組 72 例去顱骨減壓患者術前常規行顱腦核磁共振（MRI）檢查或斷層掃描（CT）檢查，存在腦灰質軟化灶有 28 例，其中 15 例術后繼發癲癇。術前腦組織不同程度的創傷，特別是額顳葉周圍組織及顱底腦灰質的損傷，而后變為軟化灶，導致膠質增生和血腦屏障內外的離子濃度改變，神經元興奮性改變，形成致癇灶，是癲癇發作的重要病理基礎[2-6]。術前雖經抗癲癇治療，但本身致癇灶的病理改變未消失，腦組織軟化灶即為常見的異常放電來源，故而術后不能完全停止發作。腦灰質存在軟化灶是術后繼發癲癇的獨立危險因素。
3.2 修補時機
本組患者修補時間>6 個月有 38 例，其中 17 例術后繼發癲癇，修補時間<6 個月的 34 例患者中繼發癲癇僅 4 例。修補時機越延遲，導致骨窗壓力過低、凹陷嚴重，術中皮瓣、肌瓣剝離困難，對皮瓣下腦組織血供干擾較大，“隱形”的損傷有時不可避免，誘發癲癇[7-11]。修補手術時機>6 個月也是術后繼發癲癇的獨立危險因素。
3.3 術后正規抗癲癇治療
首次術后正規抗癲癇預防性用藥 42 例，其中 6 例術后繼發癲癇。而未接受正規抗癲癇預防性用藥 30 例中 15 例術后繼發癲癇。采取去骨瓣減壓手術的腦損傷多為重型損傷，在 2012 年發布的《顱腦疾病手術后抗癲癇藥物應用的專家共識（試行）》中對這類損傷的患者有明確的用藥指南，術后應正規抗癲癇藥物（AEDs）治療至少 2 周以上[12]。首次術后未接受正規抗癲癇預防性用藥也是術后繼發癲癇的獨立危險因素。這部分患者首次術后未行正規抗癲癇預防性用藥的主要原因為醫源性的，患者的依從性也是原因之一，但本組患者醫源性占主要因數，是醫師未詳細的為這類患者制定 AEDs 治療計劃。所以，對于這類損傷的患者 AEDs 治療計劃應從首次外傷后即開始，神經外科醫師應加強這一意識，而不能在患者出現癲癇發作之后再開始 AEDs 治療，這也是為了減少二次修補術后繼發癲癇。
3.4 顱骨缺損面積
本組患者顱骨缺損面積均>5 cm×5 cm，缺損面積>10 cm×12 cm 有 28 例，其中 11 例繼發癲癇，其它面積則有 10 例。去骨瓣面積的大小與患者病情、首次手術醫師的術前判斷和手術方式有直接關系，顱骨缺損面積越大對同側腦皮層特別是中央區的干擾也就越大，修補術后與繼發癲癇有一定相關性。修補術前有 8 例患者繼發癲癇，修補術后 4 例仍有發作。但統計分析發現，并不是術后繼發癲癇的獨立危險因素[13, 14]。
3.5 不恰當的局部懸吊硬膜
本組修補術中硬膜懸吊 27 例，術后有 16 例繼發癲癇。主要是減壓窗凹陷嚴重的病例。二次修補手術骨窗周邊已然黏連，一般均不用懸吊，術中懸吊的部位多在修補窗中央，主要是為防止修補窗與鈦網的空腔形成硬膜外血腫，但這種不恰當的懸吊可能牽拉已黏連的局部腦灰質，從而改變腦組織局部形態，形成致癇灶[15]。統計分析發現，術中不恰當懸吊硬膜是術后癲癇發作的獨立危險因素。為了防止形成硬膜外血腫的手段不應是懸吊，而尤為重要的應該是術中各層特別是剝離肌肉層的嚴格止血。
3.6 修補術中使用電刀
本組有 49 例，13 例繼發癲癇。可能與手術者剝離肌肉的習慣、深淺和電刀的輸出功率大小有關。修補術中腦膜有破裂 29 例，9 例繼發癲癇，可能與手術者的剝離肌瓣的方式方法有關。手術操作時間>3 h 有 48 例，17 例繼發癲癇。雖以上這些因素有所差異，也有文獻報道其術后繼發癲癇具有相關性[16-19]，但本研究發現其并不是術后繼發癲癇的獨立危險因素。
我們在回顧顱骨修補術患者的資料時還發現一個有趣的現象，有 4 例患者修補術前經正規抗癲癇預防性用藥仍有繼發癲癇發生，但在顱骨修補術后隨訪的 6 個月時未再有癲癇發作，具體原因不明，可能與恢復了正常顱腦結構和顱內壓有關，有待進一步研究。
綜上，腦組織損傷后軟化灶的形成、術前減壓窗頭皮凹陷明顯的患者易發生繼發癲癇，需結合合理的前期處置和二次圍手術期處理等多種手段來預防術后繼發癲癇，降低發病率。
顱腦外傷患者行大骨瓣減壓手術是一種常見的術式，提高了此類患者的生存率。顱骨缺損常通過自體骨或各種異物（有機玻璃、骨水泥、鈦網等）進行后期修補。顱骨缺損修補術本身并無太大難度，但術后繼發癲癇是最常見的并發癥之一。現回顧性分析四川寶石花醫院神經外科行顱骨修補術后繼發癲癇的 21 例患者的臨床資料和術后 6 個月隨訪資料，并回顧相關文獻，探討修補術后繼發癲癇的危險因素，為相關疾病的臨床處理提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
收集于 2010 年 2 月— 2017 年 12 月在四川寶石花醫院神經外科行顱骨修補術患者 72 例，其中術后繼發癲癇 21 例（29.2%），按照 2016 國際抗癲癇聯盟（ILAE）標準對患者術后繼發癲癇進行診斷與分類[1]。
1.1.2 納入標準
① 顱骨缺損原因是顱腦外傷行去骨瓣減壓術；② 術后非誘發性癲癇發作>2 次；③ 年齡>20 歲；④ 顱骨缺損面積>5 cm×5 cm；⑤ 顱骨缺損修補術式為鈦網覆蓋；⑥ 隨訪時間>6 個月。
1.1.3 排除標準
① 外傷前既往有癲癇病史；② 其他原因造成的顱骨缺損，如腦血管病、腦腫瘤等；③ 顱骨修補術后顱內繼發出血、感染等并發癥；④ 顱骨缺損修補術式為自體骨嵌入。
1.2 研究方法
1.2.1 治療方法
顱骨修補時間為去骨瓣減壓術后 2.5～9.0 個月。術前及術中常規予以預防性抗癲癇用藥。手術取原手術入路切口，數字三維成形鈦板覆蓋，鈦釘固定。術后均采用相同的治療措施和抗癲癇治療方案。
1.2.2 癲癇分類
癲癇發作分類參考 2016 年 ILAE 癲癇發作分類方法[1]。
1.2.3 研究方法
以術后是否發生癲癇作為分析結論，患者年齡、性別、腦灰質是否有軟化灶、顱骨缺損面積是否>10 cm×12 cm，首次術后是否正規抗癲癇預防性用藥、修補術前是否有癲癇發作，修補術中是否懸吊硬膜、是否使用電刀、腦膜是否破裂，修補手術距外傷的時間是否>6 個月，手術操作時間是否>3 h 等因素進行 Logistic 單因素及多因素回歸分析。
1.3 統計學方法
所有數據采用 SPSS 17.0 統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗，并采用 Logistic 回歸對結果進行校正，以 P 值≤0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
2.1.1 年齡分布
根據納入和排除標準收集患者 72 例，其中男 40 例，女 32 例；年齡 22～58 歲，平均（33.92±0.82）歲。
2.1.2 顱骨缺損特征
顱骨缺損的原因：顱腦損傷。具體類型：額顳頂部硬膜下血腫導致去顱骨減壓的 38 例（52.3%），原發性額顳部腦挫裂傷導致去顱骨減壓的 21 例（29.2%），彌漫性腦腫脹導致去顱骨減壓的 13 例（18.1%）。顱骨缺損部位：額顳頂部缺損 43 例（59.8%），額顳部 29 例（40.3%）。
2.1.3 相關危險因素比例
腦灰質有軟化灶 28 例（38.9%），顱骨缺損面積>10 cm ×12 cm 28 例（38.9%），首次術后正規抗癲癇預防用藥 42 例（58.3%）、修補術前有發作 8 例（11.1%），修補術中硬膜懸吊 27 例（37.5%）、使用電刀 49 例（68.1%）、腦膜有破裂 29 例（40.3%），修補手術距外傷時間>6 個月 38 例（52.8%），手術時間>3 h 48 例（66.7%）。
2.2 顱骨缺損修補術后繼發癲癇危險因素分析
術后繼發癲癇 21 例（29.2%），其中男 13 例，女 8 例。早期癲癇（≤2 周）發作 10 例（47.6%），晚期（>2 周）癲癇發作 11 例（52.4%）。6 例（28.6%）為局灶性發作，15 例（71.4%）全面性發作，其中 1 例（4.8%）出現癲癇持續狀態，行氣管插管、呼吸機輔助呼吸。所有患者均隨訪 6 個月，神經功能評分（GOS 評分）均恢復至術前水平，無死亡病例。
單因素分析顯示，術后繼發癲癇的獨立危險因素包括：腦灰質有軟化灶（P = 0.001）、首次術后正規抗癲癇預防用藥（P = 0.002）、修補術中硬膜懸吊 27 例（P<0.001）、修補手術距外傷時間>6 個月（P = 0.004）。而顱骨缺損面積>10 cm×12 cm、修補術前有發作、使用電刀、腦膜有破裂、手術時間>3 h 等相關性無統計學意義，P 均>0.05，見表 1。對上述結果 P<0.05 的指標進一步行多因素 Logistic 回歸分析，均具有統計學意義（P 均<0.05），見表 2。
表1
顱骨修補術后繼發癲癇危險因素的單因素 Logestic 回歸分析
Table1.
Univariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
表2
顱骨修補術后繼發癲癇危險因素的多因素 Logestic 回歸分析
Table2.
Multivariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
3 討論
去骨瓣減壓術的患者術后需要采取二期顱骨重建修補術來恢復正常的顱腦解剖和外形。但該手術存在一些并發癥，包括顱內出血、顱內感染、繼發癲癇等。目前，對于顱骨缺損修補術后癲癇發作的機制尚不明確，現對顱骨二期重建修補術后繼發癲癇的相關危險因素探討如下。
3.1 腦灰質軟化灶
本組 72 例去顱骨減壓患者術前常規行顱腦核磁共振（MRI）檢查或斷層掃描（CT）檢查，存在腦灰質軟化灶有 28 例，其中 15 例術后繼發癲癇。術前腦組織不同程度的創傷，特別是額顳葉周圍組織及顱底腦灰質的損傷，而后變為軟化灶，導致膠質增生和血腦屏障內外的離子濃度改變，神經元興奮性改變，形成致癇灶，是癲癇發作的重要病理基礎[2-6]。術前雖經抗癲癇治療，但本身致癇灶的病理改變未消失，腦組織軟化灶即為常見的異常放電來源，故而術后不能完全停止發作。腦灰質存在軟化灶是術后繼發癲癇的獨立危險因素。
3.2 修補時機
本組患者修補時間>6 個月有 38 例，其中 17 例術后繼發癲癇，修補時間<6 個月的 34 例患者中繼發癲癇僅 4 例。修補時機越延遲，導致骨窗壓力過低、凹陷嚴重，術中皮瓣、肌瓣剝離困難，對皮瓣下腦組織血供干擾較大，“隱形”的損傷有時不可避免，誘發癲癇[7-11]。修補手術時機>6 個月也是術后繼發癲癇的獨立危險因素。
3.3 術后正規抗癲癇治療
首次術后正規抗癲癇預防性用藥 42 例，其中 6 例術后繼發癲癇。而未接受正規抗癲癇預防性用藥 30 例中 15 例術后繼發癲癇。采取去骨瓣減壓手術的腦損傷多為重型損傷，在 2012 年發布的《顱腦疾病手術后抗癲癇藥物應用的專家共識（試行）》中對這類損傷的患者有明確的用藥指南，術后應正規抗癲癇藥物（AEDs）治療至少 2 周以上[12]。首次術后未接受正規抗癲癇預防性用藥也是術后繼發癲癇的獨立危險因素。這部分患者首次術后未行正規抗癲癇預防性用藥的主要原因為醫源性的，患者的依從性也是原因之一，但本組患者醫源性占主要因數，是醫師未詳細的為這類患者制定 AEDs 治療計劃。所以，對于這類損傷的患者 AEDs 治療計劃應從首次外傷后即開始，神經外科醫師應加強這一意識，而不能在患者出現癲癇發作之后再開始 AEDs 治療，這也是為了減少二次修補術后繼發癲癇。
3.4 顱骨缺損面積
本組患者顱骨缺損面積均>5 cm×5 cm，缺損面積>10 cm×12 cm 有 28 例，其中 11 例繼發癲癇，其它面積則有 10 例。去骨瓣面積的大小與患者病情、首次手術醫師的術前判斷和手術方式有直接關系，顱骨缺損面積越大對同側腦皮層特別是中央區的干擾也就越大，修補術后與繼發癲癇有一定相關性。修補術前有 8 例患者繼發癲癇，修補術后 4 例仍有發作。但統計分析發現，并不是術后繼發癲癇的獨立危險因素[13, 14]。
3.5 不恰當的局部懸吊硬膜
本組修補術中硬膜懸吊 27 例，術后有 16 例繼發癲癇。主要是減壓窗凹陷嚴重的病例。二次修補手術骨窗周邊已然黏連，一般均不用懸吊，術中懸吊的部位多在修補窗中央，主要是為防止修補窗與鈦網的空腔形成硬膜外血腫，但這種不恰當的懸吊可能牽拉已黏連的局部腦灰質，從而改變腦組織局部形態，形成致癇灶[15]。統計分析發現，術中不恰當懸吊硬膜是術后癲癇發作的獨立危險因素。為了防止形成硬膜外血腫的手段不應是懸吊，而尤為重要的應該是術中各層特別是剝離肌肉層的嚴格止血。
3.6 修補術中使用電刀
本組有 49 例，13 例繼發癲癇。可能與手術者剝離肌肉的習慣、深淺和電刀的輸出功率大小有關。修補術中腦膜有破裂 29 例，9 例繼發癲癇，可能與手術者的剝離肌瓣的方式方法有關。手術操作時間>3 h 有 48 例，17 例繼發癲癇。雖以上這些因素有所差異，也有文獻報道其術后繼發癲癇具有相關性[16-19]，但本研究發現其并不是術后繼發癲癇的獨立危險因素。
我們在回顧顱骨修補術患者的資料時還發現一個有趣的現象，有 4 例患者修補術前經正規抗癲癇預防性用藥仍有繼發癲癇發生，但在顱骨修補術后隨訪的 6 個月時未再有癲癇發作，具體原因不明，可能與恢復了正常顱腦結構和顱內壓有關，有待進一步研究。
綜上，腦組織損傷后軟化灶的形成、術前減壓窗頭皮凹陷明顯的患者易發生繼發癲癇，需結合合理的前期處置和二次圍手術期處理等多種手段來預防術后繼發癲癇，降低發病率。
