癲癇是神經科最常見的疾病之一，目前其治療主要依賴于藥物。傳統抗癲癇藥物（AEDs）通常不良反應較多，多和其他藥物之間存在相互作用。拉考沙胺（LCM）作為第三代新型 AEDs，于 2008 年在美國上市，是目前唯一已知選擇性作用于慢失活鈉通道 AEDs，現歐美已獲得≥4 歲部分性癲癇患者添加及單藥治療的適應證。在中日臨床試驗中作為≥16 歲難治性部分性發作癲癇患者的添加治療，16 周 50% 有效率高達 49.2%。此外，真實世界研究也證明了 LCM 早期添加治療 6 個月癲癇無發作率可達 45.5%。安全性方面，長達 8 年的開放標簽研究顯示長期用藥耐受性好，不良反應多為輕中度，主要包括頭暈、頭痛、惡心、復視等。
引用本文： 虞培敏, 洪震. 拉考沙胺—部分性癲癇發作的新選擇. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 367-371. doi: 10.7507/2096-0247.20190059 復制
癲癇是神經科常見疾病，嚴重危害人類身心健康，全球約 6 500 萬人飽受這種慢性疾病的折磨。目前，癲癇的治療主要依賴于藥物，而藥物治療中應首選單藥起始，新診斷患者約 70% 通過單藥治療能夠控制發作，有 33.3% 的患者治療效果差，演變為難治性癲癇[1]。傳統抗癲癇藥物（AEDs）歷經多年考驗，比如，作為鈉離子通道阻滯劑（Sodium channel blockers，SCB）的代表藥物—卡馬西平已成為治療部分性發作的金標準，但其不良反應較大，常見有皮疹、低鈉血癥、白細胞減少，以及共濟失調等癥狀，需定期監測血藥濃度，且與其他 AEDs（苯巴比妥等）以及其他臨床常用藥物（華法林等）存在藥物相互作用，應用上受到一定限制。因此，迫切需要更多的新型 AEDs，以為臨床提供更多、更好的選擇。
1 藥理作用和藥代動力學
已知癲癇的細胞作用機制主要涉及兩個過程：一是細胞膜興奮性的改變，即受體離子通道的變化-陽離子通透性增加造成持續性去極化；二是突觸功能的改變，即興奮性遞質釋放相對增多和抑制性遞質釋放相對減少。AEDs 的作用機制也是對抗這兩個過程的生理紊亂。
拉考沙胺（LCM），屬于第三代 AEDs，是一種功能性氨基酸，是目前臨床實踐中唯一已知的通過選擇性抑制慢鈉離子通道的 AEDs。電壓門控鈉離子通道（Voltage-gated sodium channel，VGSC）對維持正常腦電活動具有重要作用，包括靜止閉合、開放及失活狀態。在正常的膜電位下，通道處于閉合的靜息狀態。膜去極化將通道激活至開放狀態，允許鈉離子快速流入；在維持一段時間去極化后，通道失活，鈉離子流入量下降，通道關閉且處于不應期，除非復極化以使它們恢復到關閉狀態后，才可再次開放。而失活狀態分為快失活（數毫秒內發生，其在終止動作電位、調節不應期中有重要作用，是正常生理狀態下主要的失活方式）以及慢失活（耗時數秒鐘至數分鐘，可提高動作電位閾值，在持續較長時間的電刺激下容易發生），兩類失活通道對于調節膜的興奮性具有重要影響。傳統 AEDs 主要作用于快失活狀態的 VGSC 并延長其失活時間以終止異常放電，而 LCM 主要通過選擇性作用于慢失活鈉通道，促進 VGSC 慢失活，增加處于慢失活狀態下 VGSC 的比例，可降低神經元細胞膜興奮性，有助于終止癲癇放電過程中的長程高頻放電，而對短時高頻放電和正常腦功能影響較小[2, 3]。另有體外實驗證明，LCM 可能還有其他作用機制，如減少持續開放鈉通道電流等[3]。
基于 LCM 上述特點，2008 年歐盟和美國食品藥品管理局（FDA）先后正式批準其作為添加藥物用于 16 歲及以上患者的部分性癲癇發作（有或無繼發性全面發作）的治療。2014 年，LCM 被美國 FDA 批準可用于部分性癲癇發作的單藥治療。2017 年，歐盟和美國 FDA 將 LCM 單藥及添加治療的適用人群擴大至兒童（≥4 歲）[4]。
LCM 通常通過口服或靜脈給藥，口服可完全吸收，生物利用度高達 100%，且不受食物影響，無首關效應，服藥后 0.5～4 h 達到最大血藥濃度[5, 6]。藥代動力學參數的變異系數小，幾乎均<20%。LCM 從血漿中消除的終末半衰期在年輕受試者中約為 13 h，而在老年受試者中約為 14～16 h，這種差異不會影響劑量方案。LCM 不誘導或抑制細胞色素 P450 酶或其他已知的藥物轉運系統，血漿蛋白結合率<15%，并且由于其具有多種消除途徑，故與大多數常規處方藥物（包括卡馬西平、丙戊酸、地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑或包含炔雌醇和左旋-18-甲基炔諾孕酮的口服避孕藥等）沒有臨床相關的相互作用。LCM 每日兩次，初始劑量為 50 mg，3 d 后達穩態血藥濃度。循環中的 LCM 30% 經過肝臟 CYP2C19 生物轉化形成無活性代謝產物，40% 保持原型，剩余為極性片段，均從腎臟排出。輕至中度腎功能損害（CLcr>30 mL/min）的患者不用調整劑量；嚴重腎功能損害、晚期腎病（CLcr≤30 mL/min）美國指南的最大推薦劑量為 300 mg/d，歐洲為 250 mg/d。輕中度肝功能損害時，需謹慎用藥，美國指南認為最大推薦劑量需≤300 mg/d，歐洲指南認為不需調整用量；嚴重肝功能損害患者不推薦使用[7]。LCM 的兒童及成人用藥見表 1、2。
表1
FDA 批準拉考沙胺用于兒童（年齡≥4 歲）及成人（體重<50 kg）單藥或添加用藥劑量
表2
FDA 及 EMA 批準拉考沙胺用于成人及青少年（體重≥50 kg）的用藥劑量
2 臨床應用
自 2009 年以來，推薦證據Ⅰ級的三項關于 LCM 的Ⅱb/Ⅲ期隨機對照試驗（SP667，SP754，SP755）均對 LCM 治療成人（16～70 歲）局灶性癲癇發作的效果進行了觀察和分析[8-11]。此三項多中心隨機對照（RCT）試驗評估了 LCM 200～600 mg/d 在成人難治性癲癇患者中的療效及安全性，以評價 LCM 作為添加治療藥物，用于已經使用 1～3 種 AEDs，仍然控制不良的成人部分性癲癇患者（有或無繼發性全面發作）的療效和安全性，共納入 1 308 例在雙盲試驗期間至少接受一種試驗藥物治療的患者通過評估在 8 周基線階段、4～6 周滴定階段、12 周維持期（18～21 周的總治療期）、2～3 周逐漸減量或轉變為開放性給予 LCM 期間評估從基線期到維持期每 28 d 癲癇發作頻率的變化，以及從基線期到維持期間癲癇發作頻率降低≥50% 的患者比例（50% 應答率）。
Ben-Menachem 等[8]研究發現癲癇發作頻率減少≥50% 在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d、600 mg/d 四組中分別為 21.9%、32.7%、41.1% 和 38.1%，組間比較有統計學差異（P<0.05）。Halasz 等[9]研究得出了相似的結論，癲癇發作頻率減少≥50% 的患者在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d 三組中分別為 25.8%、35.0% 和 40.5%（P=0.01）。繼之，SP755 研究采用了安慰劑、400 mg/d 和 600 mg/d 的劑量等級，結果顯示發作頻率減少≥50% 的患者在三組中分別為 18.3%、38.3% 和 41.2%（P<0.05）[10]。三項研究結論均證實 LCM 治療難治性癲癇具有明確的療效。意向性治療（Intention to treatment，ITT）人群治療效果的相關影響因素的分析表明，與安慰劑相比，LCM 400 mg/d 和 600 mg/d 添加用藥劑量對于 50% 的應答率顯著增加，差異具有統計學意義（圖 1）。
一項在中國和日本部分性癲癇發作的成年患者（16～70 歲）群體中開展的為期 24 周的 LCM 作為添加治療的療效和安全性的隨機雙盲安慰劑對照研究發現，癲癇發作頻率減少≥50% 的患者在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d 三組中分別為 19.7%、38.5% 和 49.2%（P<0.05）（圖 2），認為 LCM 添加治療在減少中國和日本部分性癲癇患者發作頻率方面是有效的，其藥物安全性和耐受性與上述三項全球重要研究一致[12]。
圖2
對照組、200 mg/d、400 mg/d 拉考沙胺組在中國及日本患者中癲癇發作的應答率的比較[12]
近年來，多個上市后的前瞻性和回顧性研究發現，LCM 在添加治療（無論合用的 AEDs 是否為 SCB）難治性部分性發作的癲癇患者中有顯著療效[4]。18%～69% 患者發作頻率減少超過 50%，無癲癇發作患者占 3%～33%[4]。德國一項針對臨床實踐的 VITOBA 真實世界研究對 494 例成人和青少年（≥16 歲）部分性癲癇患者進行了為期 6 個月的隨訪，研究發現在治療 6 個月后，45.5% 的患者癲癇無發作，72.5% 和 63.8% 的患者癲癇發作頻率降低≥50% 和≥75%[13]。年齡≥65 歲（n=90）的患者比年齡<65 歲（n=404）的患者癲癇控制度及相應度更高，其≥50% 有效率和≥75% 有效率的比值比分別為 1.79（0.99～3.38）和 2.27（1.30～4.10）。LCM（≤400 mg/d）聯合其他一種 AEDs 可改善癥狀，證明其在臨床實踐過程中具有良好的療效。此外，在臨床試驗的擴展研究中，添加口服 LCM 的抗癲癇療效在治療期間可持續長達 8 年，且患者耐受良好[4, 14]。
此外，一項 2014 年的 Meta 分析評估了 7 種新型 AEDs，發現包括 LCM 在內的 3 種（另兩種為吡侖帕奈和托吡酯）AEDs 在預防難治性部分性癲癇繼發全面性強直-陣攣性發作方面較安慰劑有效[15]。2018 年的一項 Meta 分析顯示 50% 的 Lennox-Gastaut 綜合征患者在服用 LCM 后癲癇發作減少 50% 甚至更多，提示其可能對 Lennox-Gastaut 綜合征亦有一定的療效[16]。一項關于慢波睡眠期持續性棘慢復合波（Continuous spike and waves during slow sleep，CSWS）綜合征的小樣本（n=8）研究結果提示，平均隨訪時間 6 個月，37% 的患者無癲癇發作，而 75% 的患者發作減少 50% 以上[17]。
LCM 可以和經典 SCB 聯合使用，患者有較好的耐受性。幾項真實世界研究發現，當 LCM 作為第一添加藥物時，聯合 SCB 組和非 SCB 組患者癲癇無發作率并沒有統計學差異[13, 18]。LACO-EXP 的數據表明，當 LCM 作為第一種或第二種藥物添加使用時，癲癇無發作率分別為 57.8% 和 27.8%，有效率分別為 80.0% 和 70.4%，可見越早添加 LCM，療效越好[19]。
最新一項關于 LCM 單藥和卡馬西平控釋片在新診斷癲癇患者中的療效、安全性以及耐受性的Ⅲ期隨機雙盲對照非劣效性試驗結果提示，LCM 的療效不劣于卡馬西平控釋片［74%（327/408）服用 LCM vs. 70%（308/397）服用卡馬西平控釋片，治療 6 個月內癲癇無發作］。因此，對于新診斷的成人癲癇患者而言，其可作為一線單藥治療選擇[20]。4 歲以上兒童部分性癲癇發作的臨床表現與成人和青少年相似。多項研究證實，LCM 同樣是兒童患者（≥4 歲）有效且安全的藥物治療選擇[4, 14]。最新發表的一篇系統綜述結果提示，現有證據表明 LCM 在患兒中療效和安全性與成人類似[16]。另一項關于 LCM 和丙戊酸鈉治療勞拉西泮抵抗性癲癇持續狀態的初步研究結果表明，兩者具有相似的療效和安全性。LCM 尚未獲批用于治療全面性發作的癲癇患者，但 Harden 等[21]研究提出其可作為治療全面性發作的一種備選藥物，特別是對失張力發作有效。不同于其他 SCB，II 期臨床試驗中未觀察到 LCM 加重肌陣攣和失神發作的證據，且在原發性全面性強直陣攣發作患者中有良好的耐受性[22]。此外，作為一種全新的鈉離子通道調節藥物，LCM 對于疼痛（尤其是糖尿病性神經痛）具有較好的作用[23, 24]。
3 藥物安全性
成人和兒童患者服用 LCM 均有較好的耐受性。有關 LCM 的臨床研究或上市后經驗報告中比較常見（出現率≥10%）的不良反應為復視、頭暈、頭痛、惡心和共濟失調；但這些不良反應的發生率及嚴重程度通常會隨著時間的推移而降低[2]。LCM 對體重的影響很小，皮疹出現率與安慰劑組相當[25]。在 LCM 長期添加治療，轉換為單藥治療以及單藥治療研究中均未發現其對血液學指標的干擾，但卡馬西平控制劑單藥治療時可見肝酶、血脂和甲狀腺激素水平的異常[4]。LCM 治療誘發的精神/情緒異常（包括精神障礙、抑郁、自殺想法或行為等）也比較少見[4]，且有研究表明 LCM 可能減少消極情緒狀態[26]。其對認知功能和生活質量亦無顯著影響[27]。
有個案報道 LCM 可能相關的心臟事件，如竇房結功能不全、心房纖顫/撲動、房室傳導阻滯和心室率加快等異常[4]。SP667，SP754，SP755 三項試驗[8-10]雖然觀察到劑量相關 PR 間期延長，但無確切的臨床意義。盡管現有的研究沒有證實 LCM 對心血管系統有明確的不良影響，但用藥時仍需慎重，特別是在有心臟疾病患者，應向患者交代相關風險。基于安全考慮，對于二度或三度房室傳導阻滯患者，應避免使用 LCM。對于 LCM 活性成分或任何輔料過敏的患者，也是該藥的禁忌人群。
4 展望
國內外研究表明，LCM 治療部分性癲癇患者具有明確的療效，且耐受性良好。未來需要更多研究進一步探索 LCM 與其他 AEDs 的協同作用，逐步擴大使用適應證（各種癲癇綜合征，常見的包括伴中央顳區棘波兒童良性癲癇、Lennox-Gastaut 綜合征、青少年肌陣攣性癲癇等中的療效），不斷增加目標人群（妊娠和哺乳期患者是否安全有效）。此外，動物實驗發現，LCM 對缺血缺氧新生大鼠有一定的神經保護功效[28]，也有體外人類膠質瘤細胞試驗證實，LCM 可能具有潛在的抗腫瘤作用[29]。LCM 在癲癇領域，或有更為廣闊的應用前景。
癲癇是神經科常見疾病，嚴重危害人類身心健康，全球約 6 500 萬人飽受這種慢性疾病的折磨。目前，癲癇的治療主要依賴于藥物，而藥物治療中應首選單藥起始，新診斷患者約 70% 通過單藥治療能夠控制發作，有 33.3% 的患者治療效果差，演變為難治性癲癇[1]。傳統抗癲癇藥物（AEDs）歷經多年考驗，比如，作為鈉離子通道阻滯劑（Sodium channel blockers，SCB）的代表藥物—卡馬西平已成為治療部分性發作的金標準，但其不良反應較大，常見有皮疹、低鈉血癥、白細胞減少，以及共濟失調等癥狀，需定期監測血藥濃度，且與其他 AEDs（苯巴比妥等）以及其他臨床常用藥物（華法林等）存在藥物相互作用，應用上受到一定限制。因此，迫切需要更多的新型 AEDs，以為臨床提供更多、更好的選擇。
1 藥理作用和藥代動力學
已知癲癇的細胞作用機制主要涉及兩個過程：一是細胞膜興奮性的改變，即受體離子通道的變化-陽離子通透性增加造成持續性去極化；二是突觸功能的改變，即興奮性遞質釋放相對增多和抑制性遞質釋放相對減少。AEDs 的作用機制也是對抗這兩個過程的生理紊亂。
拉考沙胺（LCM），屬于第三代 AEDs，是一種功能性氨基酸，是目前臨床實踐中唯一已知的通過選擇性抑制慢鈉離子通道的 AEDs。電壓門控鈉離子通道（Voltage-gated sodium channel，VGSC）對維持正常腦電活動具有重要作用，包括靜止閉合、開放及失活狀態。在正常的膜電位下，通道處于閉合的靜息狀態。膜去極化將通道激活至開放狀態，允許鈉離子快速流入；在維持一段時間去極化后，通道失活，鈉離子流入量下降，通道關閉且處于不應期，除非復極化以使它們恢復到關閉狀態后，才可再次開放。而失活狀態分為快失活（數毫秒內發生，其在終止動作電位、調節不應期中有重要作用，是正常生理狀態下主要的失活方式）以及慢失活（耗時數秒鐘至數分鐘，可提高動作電位閾值，在持續較長時間的電刺激下容易發生），兩類失活通道對于調節膜的興奮性具有重要影響。傳統 AEDs 主要作用于快失活狀態的 VGSC 并延長其失活時間以終止異常放電，而 LCM 主要通過選擇性作用于慢失活鈉通道，促進 VGSC 慢失活，增加處于慢失活狀態下 VGSC 的比例，可降低神經元細胞膜興奮性，有助于終止癲癇放電過程中的長程高頻放電，而對短時高頻放電和正常腦功能影響較小[2, 3]。另有體外實驗證明，LCM 可能還有其他作用機制，如減少持續開放鈉通道電流等[3]。
基于 LCM 上述特點，2008 年歐盟和美國食品藥品管理局（FDA）先后正式批準其作為添加藥物用于 16 歲及以上患者的部分性癲癇發作（有或無繼發性全面發作）的治療。2014 年，LCM 被美國 FDA 批準可用于部分性癲癇發作的單藥治療。2017 年，歐盟和美國 FDA 將 LCM 單藥及添加治療的適用人群擴大至兒童（≥4 歲）[4]。
LCM 通常通過口服或靜脈給藥，口服可完全吸收，生物利用度高達 100%，且不受食物影響，無首關效應，服藥后 0.5～4 h 達到最大血藥濃度[5, 6]。藥代動力學參數的變異系數小，幾乎均<20%。LCM 從血漿中消除的終末半衰期在年輕受試者中約為 13 h，而在老年受試者中約為 14～16 h，這種差異不會影響劑量方案。LCM 不誘導或抑制細胞色素 P450 酶或其他已知的藥物轉運系統，血漿蛋白結合率<15%，并且由于其具有多種消除途徑，故與大多數常規處方藥物（包括卡馬西平、丙戊酸、地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑或包含炔雌醇和左旋-18-甲基炔諾孕酮的口服避孕藥等）沒有臨床相關的相互作用。LCM 每日兩次，初始劑量為 50 mg，3 d 后達穩態血藥濃度。循環中的 LCM 30% 經過肝臟 CYP2C19 生物轉化形成無活性代謝產物，40% 保持原型，剩余為極性片段，均從腎臟排出。輕至中度腎功能損害（CLcr>30 mL/min）的患者不用調整劑量；嚴重腎功能損害、晚期腎病（CLcr≤30 mL/min）美國指南的最大推薦劑量為 300 mg/d，歐洲為 250 mg/d。輕中度肝功能損害時，需謹慎用藥，美國指南認為最大推薦劑量需≤300 mg/d，歐洲指南認為不需調整用量；嚴重肝功能損害患者不推薦使用[7]。LCM 的兒童及成人用藥見表 1、2。
表1
FDA 批準拉考沙胺用于兒童（年齡≥4 歲）及成人（體重<50 kg）單藥或添加用藥劑量
表2
FDA 及 EMA 批準拉考沙胺用于成人及青少年（體重≥50 kg）的用藥劑量
2 臨床應用
自 2009 年以來，推薦證據Ⅰ級的三項關于 LCM 的Ⅱb/Ⅲ期隨機對照試驗（SP667，SP754，SP755）均對 LCM 治療成人（16～70 歲）局灶性癲癇發作的效果進行了觀察和分析[8-11]。此三項多中心隨機對照（RCT）試驗評估了 LCM 200～600 mg/d 在成人難治性癲癇患者中的療效及安全性，以評價 LCM 作為添加治療藥物，用于已經使用 1～3 種 AEDs，仍然控制不良的成人部分性癲癇患者（有或無繼發性全面發作）的療效和安全性，共納入 1 308 例在雙盲試驗期間至少接受一種試驗藥物治療的患者通過評估在 8 周基線階段、4～6 周滴定階段、12 周維持期（18～21 周的總治療期）、2～3 周逐漸減量或轉變為開放性給予 LCM 期間評估從基線期到維持期每 28 d 癲癇發作頻率的變化，以及從基線期到維持期間癲癇發作頻率降低≥50% 的患者比例（50% 應答率）。
Ben-Menachem 等[8]研究發現癲癇發作頻率減少≥50% 在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d、600 mg/d 四組中分別為 21.9%、32.7%、41.1% 和 38.1%，組間比較有統計學差異（P<0.05）。Halasz 等[9]研究得出了相似的結論，癲癇發作頻率減少≥50% 的患者在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d 三組中分別為 25.8%、35.0% 和 40.5%（P=0.01）。繼之，SP755 研究采用了安慰劑、400 mg/d 和 600 mg/d 的劑量等級，結果顯示發作頻率減少≥50% 的患者在三組中分別為 18.3%、38.3% 和 41.2%（P<0.05）[10]。三項研究結論均證實 LCM 治療難治性癲癇具有明確的療效。意向性治療（Intention to treatment，ITT）人群治療效果的相關影響因素的分析表明，與安慰劑相比，LCM 400 mg/d 和 600 mg/d 添加用藥劑量對于 50% 的應答率顯著增加，差異具有統計學意義（圖 1）。
一項在中國和日本部分性癲癇發作的成年患者（16～70 歲）群體中開展的為期 24 周的 LCM 作為添加治療的療效和安全性的隨機雙盲安慰劑對照研究發現，癲癇發作頻率減少≥50% 的患者在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d 三組中分別為 19.7%、38.5% 和 49.2%（P<0.05）（圖 2），認為 LCM 添加治療在減少中國和日本部分性癲癇患者發作頻率方面是有效的，其藥物安全性和耐受性與上述三項全球重要研究一致[12]。
圖2
對照組、200 mg/d、400 mg/d 拉考沙胺組在中國及日本患者中癲癇發作的應答率的比較[12]
近年來，多個上市后的前瞻性和回顧性研究發現，LCM 在添加治療（無論合用的 AEDs 是否為 SCB）難治性部分性發作的癲癇患者中有顯著療效[4]。18%～69% 患者發作頻率減少超過 50%，無癲癇發作患者占 3%～33%[4]。德國一項針對臨床實踐的 VITOBA 真實世界研究對 494 例成人和青少年（≥16 歲）部分性癲癇患者進行了為期 6 個月的隨訪，研究發現在治療 6 個月后，45.5% 的患者癲癇無發作，72.5% 和 63.8% 的患者癲癇發作頻率降低≥50% 和≥75%[13]。年齡≥65 歲（n=90）的患者比年齡<65 歲（n=404）的患者癲癇控制度及相應度更高，其≥50% 有效率和≥75% 有效率的比值比分別為 1.79（0.99～3.38）和 2.27（1.30～4.10）。LCM（≤400 mg/d）聯合其他一種 AEDs 可改善癥狀，證明其在臨床實踐過程中具有良好的療效。此外，在臨床試驗的擴展研究中，添加口服 LCM 的抗癲癇療效在治療期間可持續長達 8 年，且患者耐受良好[4, 14]。
此外，一項 2014 年的 Meta 分析評估了 7 種新型 AEDs，發現包括 LCM 在內的 3 種（另兩種為吡侖帕奈和托吡酯）AEDs 在預防難治性部分性癲癇繼發全面性強直-陣攣性發作方面較安慰劑有效[15]。2018 年的一項 Meta 分析顯示 50% 的 Lennox-Gastaut 綜合征患者在服用 LCM 后癲癇發作減少 50% 甚至更多，提示其可能對 Lennox-Gastaut 綜合征亦有一定的療效[16]。一項關于慢波睡眠期持續性棘慢復合波（Continuous spike and waves during slow sleep，CSWS）綜合征的小樣本（n=8）研究結果提示，平均隨訪時間 6 個月，37% 的患者無癲癇發作，而 75% 的患者發作減少 50% 以上[17]。
LCM 可以和經典 SCB 聯合使用，患者有較好的耐受性。幾項真實世界研究發現，當 LCM 作為第一添加藥物時，聯合 SCB 組和非 SCB 組患者癲癇無發作率并沒有統計學差異[13, 18]。LACO-EXP 的數據表明，當 LCM 作為第一種或第二種藥物添加使用時，癲癇無發作率分別為 57.8% 和 27.8%，有效率分別為 80.0% 和 70.4%，可見越早添加 LCM，療效越好[19]。
最新一項關于 LCM 單藥和卡馬西平控釋片在新診斷癲癇患者中的療效、安全性以及耐受性的Ⅲ期隨機雙盲對照非劣效性試驗結果提示，LCM 的療效不劣于卡馬西平控釋片［74%（327/408）服用 LCM vs. 70%（308/397）服用卡馬西平控釋片，治療 6 個月內癲癇無發作］。因此，對于新診斷的成人癲癇患者而言，其可作為一線單藥治療選擇[20]。4 歲以上兒童部分性癲癇發作的臨床表現與成人和青少年相似。多項研究證實，LCM 同樣是兒童患者（≥4 歲）有效且安全的藥物治療選擇[4, 14]。最新發表的一篇系統綜述結果提示，現有證據表明 LCM 在患兒中療效和安全性與成人類似[16]。另一項關于 LCM 和丙戊酸鈉治療勞拉西泮抵抗性癲癇持續狀態的初步研究結果表明，兩者具有相似的療效和安全性。LCM 尚未獲批用于治療全面性發作的癲癇患者，但 Harden 等[21]研究提出其可作為治療全面性發作的一種備選藥物，特別是對失張力發作有效。不同于其他 SCB，II 期臨床試驗中未觀察到 LCM 加重肌陣攣和失神發作的證據，且在原發性全面性強直陣攣發作患者中有良好的耐受性[22]。此外，作為一種全新的鈉離子通道調節藥物，LCM 對于疼痛（尤其是糖尿病性神經痛）具有較好的作用[23, 24]。
3 藥物安全性
成人和兒童患者服用 LCM 均有較好的耐受性。有關 LCM 的臨床研究或上市后經驗報告中比較常見（出現率≥10%）的不良反應為復視、頭暈、頭痛、惡心和共濟失調；但這些不良反應的發生率及嚴重程度通常會隨著時間的推移而降低[2]。LCM 對體重的影響很小，皮疹出現率與安慰劑組相當[25]。在 LCM 長期添加治療，轉換為單藥治療以及單藥治療研究中均未發現其對血液學指標的干擾，但卡馬西平控制劑單藥治療時可見肝酶、血脂和甲狀腺激素水平的異常[4]。LCM 治療誘發的精神/情緒異常（包括精神障礙、抑郁、自殺想法或行為等）也比較少見[4]，且有研究表明 LCM 可能減少消極情緒狀態[26]。其對認知功能和生活質量亦無顯著影響[27]。
有個案報道 LCM 可能相關的心臟事件，如竇房結功能不全、心房纖顫/撲動、房室傳導阻滯和心室率加快等異常[4]。SP667，SP754，SP755 三項試驗[8-10]雖然觀察到劑量相關 PR 間期延長，但無確切的臨床意義。盡管現有的研究沒有證實 LCM 對心血管系統有明確的不良影響，但用藥時仍需慎重，特別是在有心臟疾病患者，應向患者交代相關風險。基于安全考慮，對于二度或三度房室傳導阻滯患者，應避免使用 LCM。對于 LCM 活性成分或任何輔料過敏的患者，也是該藥的禁忌人群。
4 展望
國內外研究表明，LCM 治療部分性癲癇患者具有明確的療效，且耐受性良好。未來需要更多研究進一步探索 LCM 與其他 AEDs 的協同作用，逐步擴大使用適應證（各種癲癇綜合征，常見的包括伴中央顳區棘波兒童良性癲癇、Lennox-Gastaut 綜合征、青少年肌陣攣性癲癇等中的療效），不斷增加目標人群（妊娠和哺乳期患者是否安全有效）。此外，動物實驗發現，LCM 對缺血缺氧新生大鼠有一定的神經保護功效[28]，也有體外人類膠質瘤細胞試驗證實，LCM 可能具有潛在的抗腫瘤作用[29]。LCM 在癲癇領域，或有更為廣闊的應用前景。
