引用本文： 童婧怡, 黎昌炫, 劉永宏, 劉惠, 馬琳, 李其富. 重復經顱磁刺激治療癲癇療效的系統評價及 Meta 分析. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 338-350. doi: 10.7507/2096-0247.20190055 復制
癲癇是一種常見的神經疾病，目前認為此類疾病主要是由于神經元突發性異常放電所致的大腦功能異常所致。國內癲癇的總患病率約為 0.7%，年發病率為 28.8/ 10 萬，1 年內有發作的活動性癲癇患病率為 0.46%。國內約有 900 萬左右的癲癇患者，其中 500～600 萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約 40 萬，為社會及患者家庭造成巨大的精神及經濟負擔[1]。癲癇通常分為三種類型：① 原發性癲癇：多由遺傳因素引起，好發于兒童或青少年；② 癥狀性癲癇：與腦血管疾病、腦損傷、顱內腫瘤等疾病所致的中樞神經系統病變密切相關；③ 隱源性癲癇：患者無特異性的臨床表現。目前臨床上對癲癇的發病原因尚不完全明確。此外，隨著癲癇的進展，由于腦功能嚴重障礙，多數患者存在不同程度焦慮和抑郁心理障礙，其中部分患者同時伴焦慮抑郁共病（Comorbid anxiety depression，CAD），具有癥狀重、病程長及預后差等臨床特征[2]。癲癇在腦癱患兒中發病率也很高，腦癱患兒并發癲癇的幾率為 8%～62%，顯著高于普通兒童，癲癇反復發作可加重腦癱患兒腦損傷，嚴重影響其運動功能及智力水平的恢復。癲癇的傳統治療主要通過應用抗癲癇藥物（AEDs）如苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉進行控制，通過影響中樞神經元，防止或減少其病理性過度放電，提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮的擴散，防止癲癇發作。雖然此類藥物能夠縮短、減輕患者發作時的癥狀，往往在最大劑量下仍沒有良好的臨床效果，難以有效控制癲癇的發作[3]。
隨著科技水平的發展，一些新型癲癇治療手段在臨床應用，其中重復性經顱磁刺激（repetitive Transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療就是其中一種有效方案。癲癇發作是皮層神經元興奮性與抑制性失衡導致的。rTMS 可以調節神經細胞的電活動達到控制其興奮和抑制平衡的目的，從而使異常放電的神經細胞恢復正常[4]。rTMS 作為一種可調控大腦皮質興奮性的神經電生理技術，已越來越多地應用于癲癇相關的基礎與臨床研究領域，除聯合 AEDs 治療癲癇外，TMS 在治療癲癇后并發的焦慮抑郁共病、協助腦癱患兒并發癲癇改善運動功能方面同樣也有應用。不過 TMS 具體的調控機制仍存爭議，Guse 等[5]認為 TMS 能夠調節神經遞質通路，從而糾正大腦皮層的異常興奮，這種理論更適用于癲癇患者治療后發作周期延長的情況。但也有研究認為 TMS 是通過降低大腦皮層興奮閾值來實現抗驚厥作用，因此，如果聯合抗驚厥藥物可能會加重不良反應，尤其是中樞神經系統反應。TMS 是否真的能夠起到治療癲癇的作用，是否對 AEDs 起到拮抗作用，外加的磁刺激是否對患者產生不良反應，目前尚無系統性評價其療效及安全性。我們采用系統評價的方法對已發表的臨床研究進行分析，以期為 rTMS 輔助治療癲癇的臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）。
1.1.2 研究對象
原發或繼發性癲癇接受 AEDs 治療患者。
1.1.3 干預措施
對照組：常規 AEDs 治療；試驗組：常規 AEDs 治療聯合 rTMS。
1.1.4 結局指標
比較癲癇治療有效率、發作頻率、不良反應發生率、焦慮抑郁共病評價指標［漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及臨床神經功能缺損程度評分（NFDS）］，腦癱合并癲癇患兒發育評價指標［發育商（DQ）和粗大運動功能試驗量表-88（GMFM-88）］。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表文獻；③ 原始數據不完整，未報道結局指標，無法利用。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane LIbray、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、CNKI、維普、和萬方數據庫，搜集關于 rTMS 輔助 AEDs 治療癲癇的 RCTs，檢索時間均由建庫截至 2019 年 6 月。此外，追索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：rTMS、TMS、磁刺激、癲癇、焦慮抑郁共病、腦癱合并癲癇、AEDs、隨機對照試驗。英文檢索詞包括：Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS，Epilepsy，Seizures，AEDs，CAD，Comorbid anxiety depression，Anti-epilepsy drugs，RCT，Randomized controlled trial。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立進行文獻篩選、提取資料并交叉核對，如遇分歧則進行討論或咨詢第 3 名研究者共同解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組樣本量、患者地區、年齡等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入文獻的偏倚風險評價
由 2 名研究人員獨立采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，如意見不一致則通過討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，小概率事件采用 peto 法 OR 值為效應指標。各效應量均給出其點估計值及 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間異質性無統計學差異，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并采用亞組分析探索異質性可能來源。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初篩出相關文獻 546 篇，經逐層篩選后，最終納入 21 篇 RCTs，共 1 587 例患者。所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=33）、EMbase（n=40）、Cochrane Libray（n=26）、CBM（n=50）、CNKI（n=130）、維普（n=185）、萬方數據（n=82）。文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
根據所納入研究病例的地區、年齡、發作類型、干預措施和結局指標等進行歸類，見表 1。根據所納入研究患者 rTMS 具體參數及常規 AEDs 治療等進行評估，見表 2。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Basic characteristics of inclusion studies
表2
各研究 rTMS 具體參數及常規抗癲癇藥物治療
Table2.
Specific parameters of rTMS and antiepileptic treatment measures
2.3 納入研究的偏移風險評價結果
根據所納入研究的偏移風險進行評價，見表 3。
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
Table3.
Results of bias risk assessment of includedstudy
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床有效率
共納入 9 篇 RCTs[6-8, 10-15]，納入研究中原始數據判定臨床有效標準主要三種類型，為減少結果異質性將 RCTs 按不同判定標準分 3 個亞組。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：rTMS 聯合常規 AEDs 治療能提高癲癇治療的臨床有效率［RR=1.28，95% CI（1.19，1.37），P 均<0.05］。見表 4。
表4
臨床有效率比較
Table4.
Comparison of clinical efficiency
① 亞組一：納入 3 篇 RCTs[6, 14, 15]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：以亞組一為判定標準臨床有效率［RR=?1.50，95% CI（1.26，1.79），P<0.000 1］；② 亞組二：納入 3 篇 RCTs[8, 10, 13]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：以亞組二為判定標準臨床有效率［RR=?1.23，95% CI（1.09，1.38），P=0.000 8］；③ 亞組三：納入 3 篇 RCTs[7, 11, 12]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：以亞組三為判定標準臨床有效率［RR=?1.20，95% CI（1.09，1.32），P=0.000 1］。見圖 2。
圖2
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇臨床有效率的 Meta 分析
2.4.2 癲癇發作頻率
共納入 5 篇 RCTs[8, 9, 13, 25, 26]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：癲癇發作頻率［MD=?2.00，95% CI（?4.32，0.33），P=0.09］，差異無統計學意義，提示 rTMS 在治療有效率方面雖有顯著效果，但與對照組相比，并不能明顯縮短癲癇發作頻率（圖 3）。
圖3
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物減少癲癇發作頻率的 Meta 分析
2.4.3 對癲癇并發焦慮抑郁共病的療效
以 3 項焦慮抑郁共病診斷分級指標（HAMA、HAMD、NFDS）判定，共納入 5 篇 RCTs，為減少異質性，按原始研究數據 rTMS 頻率分為高、低兩種頻率。
① 低頻組：共納入 4 篇 RCTs[17, 18, 20, 21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=?3.82，95% CI（?3.69，?2.83），P<0.000 1］，提示癲癇后并發焦慮抑郁患者抗焦慮治療時聯合低頻 rTMS 治療能顯著降低量表評分，提升抗焦慮抑郁狀態治療效果（圖 4）；② 高頻組[16, 19]：共納入 2 篇 RCTs，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=?3.09，95% CI（?4.10，?2.09），P<0.000 1］，提示癲癇后并發焦慮抑郁患者抗焦慮治療時聯合高頻 rTMS 治療同樣能顯著降低量表評分，提升抗焦慮抑郁狀態治療效果（圖 5）。
圖4
低頻 rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇后焦慮抑郁共病療效的 Meta 分析
圖5
高頻 rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇后焦慮抑郁共病療效的 Meta 分析
2.4.4 腦癱并發癲癇患兒運動功能影響
共納入 3 篇 RCTs[22-24]，以評價腦癱患兒機能及智力發育指標 GMFM-88、DQ 兩項為判定標準：固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=7.95，95% CI（7.00，8.90），P<0.05］，提示腦癱并發癲癇患兒輔以 rTMS 治療后量表評分升高，能提高患兒機能及智力發育水平療效。
① GMFM-88：共納入 2 篇 RCTs[22, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=5.94，95% CI（4.37，7.52），P<0.000 1］，見圖 6；② DQ：共納入 2 篇 RCTs[23, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=9.90，95% CI（7.90，10.28），P<0.000 1］，見圖 7。
圖6
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療腦癱并發癲癇患兒療效的 Meta 分析
圖7
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇發生不良反應的 Meta 分析
2.4.5 不良反應
共納入 5 篇 RCTs[6, 8, 11, 14, 15]，原始研究將治療過程中出現的“頭痛、失眠、惡心、嘔吐”等列為不良反應。固定效應模型合 Meta 分析結果顯示［peto OR=0.52，95% CI（0.31，0.84），P=0.008］，提示 rTMS 輔助治療癲癇后并不會導致患者出現額外的不良反應，相反在改善頭痛、失眠等神經系統癥狀方面有更好的作用。
2.5 發表偏倚
以 rTMS 聯合 AEDs 基礎治療臨床有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示對稱性較好，存在發表偏倚可能性較小（圖 8）。
圖8
rTMS 聯合抗癲癇藥物治療癲癇臨床有效率的漏斗圖
3 討論
癲癇是因腦部神經元突發性的異常放電導致短暫的大腦功能異常的一種慢性疾病，具有發病率高、致殘率高等特點，反復的癲癇發作可引起腦損傷。遲發性癲癇作為其中一種類型，病情嚴重、易導致腦功能障礙，多數患者存在不同程度焦慮、抑郁癥狀，其中部分患者同時伴焦慮、抑郁障礙，即 CAD。此外，癲癇是腦癱常見并發癥，發生率顯著高于普通人群，腦癱患兒并發癲癇會導致腦損傷進一步加重，引起智力下降，同時影響患兒機體體能，頻繁且持續的癲癇樣放電可使損傷作用疊加，導致持續性認知功能損傷，影響患兒學習、智力以及正常生長發育。
1985 年 TMS 技術在實驗室應用，而后隨著神經電生理技術的發展，逐步被廣泛應用于治療精神及各種神經系統疾病等。TMS 目前在神經心理障礙疾病、康復科和兒童神經疾病的治療上已有廣泛應用。王夢等[27]研究顯示，rTMS 可產生間接波（I-waves），而非直接波（D-waves），即不直接刺激神經元，而是經突觸傳入后間接興奮，對腦神經傷害微乎其微。而在 CAD 的治療方面，由于臨床抑郁癥發病與特定大腦皮質區神經細胞興奮閾值變化密切相關，因此 rTMS 可以通過改善皮質興奮性達到治療效果。在腦癱并發癲癇治療方面，Palanisamy 等[28]認為 rTMS 對病灶及周邊神經具有興奮作用，可探查局部皮層網絡及較遠功能相關區域，利于觀察潛在運動功能障礙神經通路，對促進患者運動功能恢復具有積極意義。然而對 TMS 的應用也有學者持反對意見，有研究認為既然 TMS 是通過降低大腦皮層興奮閾來實現抗驚厥作用，那么聯合抗驚厥藥物則有可能會加重癲癇的發作，尤其是中樞神經系統的不良反應[29]。除此之外，TMS 作為一種外用治療儀器，是否會對癲癇患者產生額外的不良反應，這些都值得進一步探究。
本研究采用系統評價的方法，探討應用 TMS 技術能否顯著提高患者抗癲癇治療的有效率，能否減少癲癇發生的頻率，能否改善癲癇并發焦慮抑郁共病患者的病情，能否提高腦癱并發癲癇患兒機能及智力的發育，以期為癲癇、癲癇合并焦慮抑郁共病、腦癱合并癲癇患兒的治療措施提供依據。我們共納入 21 篇 RCTs，包括 1 587 例患者，Meta 分析結果顯示，無論以何種療效判定指標，rTMS 輔助 AEDs 均能提高癲癇治療有效率［RR=1.28，95% CI（1.19，1.37）］，在癲癇合并焦慮抑郁共病患者的治療上，高頻及低頻刺激均能顯著降低 HAMA、HAMD 及 NFDS 評分［MD=?3.94，95% CI（?4.25，?3.63）］，而在輔助治療腦癱合并癲癇患兒方面，能顯著提高患兒 DQ 和 GMFM-88 評分［MD=7.95，95% CI（7.00，8.90］；此外，使用 rTMS 并不會引起額外的不良反應［peto OR=0.52，95% CI（0.31，0.84）］。
本研究的局限性如下：① 納入研究質量參差不齊，部分研究存在選擇性偏移、實施偏移及測量性偏移；② 納入研究結局指標的測量標準不統一，部分研究甚至未提供判定療效指標的評分標準。這些不統一給分析帶來了困難，使我們無法準確統計治療有效率。因此，受樣本量和研究設計局限性的影響，本 Meta 分析結果尚需大樣本、多中心、高質量的研究予以證實，建議今后開展的臨床試驗充分考慮到現有研究的局限性。
癲癇是一種常見的神經疾病，目前認為此類疾病主要是由于神經元突發性異常放電所致的大腦功能異常所致。國內癲癇的總患病率約為 0.7%，年發病率為 28.8/ 10 萬，1 年內有發作的活動性癲癇患病率為 0.46%。國內約有 900 萬左右的癲癇患者，其中 500～600 萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約 40 萬，為社會及患者家庭造成巨大的精神及經濟負擔[1]。癲癇通常分為三種類型：① 原發性癲癇：多由遺傳因素引起，好發于兒童或青少年；② 癥狀性癲癇：與腦血管疾病、腦損傷、顱內腫瘤等疾病所致的中樞神經系統病變密切相關；③ 隱源性癲癇：患者無特異性的臨床表現。目前臨床上對癲癇的發病原因尚不完全明確。此外，隨著癲癇的進展，由于腦功能嚴重障礙，多數患者存在不同程度焦慮和抑郁心理障礙，其中部分患者同時伴焦慮抑郁共病（Comorbid anxiety depression，CAD），具有癥狀重、病程長及預后差等臨床特征[2]。癲癇在腦癱患兒中發病率也很高，腦癱患兒并發癲癇的幾率為 8%～62%，顯著高于普通兒童，癲癇反復發作可加重腦癱患兒腦損傷，嚴重影響其運動功能及智力水平的恢復。癲癇的傳統治療主要通過應用抗癲癇藥物（AEDs）如苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉進行控制，通過影響中樞神經元，防止或減少其病理性過度放電，提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮的擴散，防止癲癇發作。雖然此類藥物能夠縮短、減輕患者發作時的癥狀，往往在最大劑量下仍沒有良好的臨床效果，難以有效控制癲癇的發作[3]。
隨著科技水平的發展，一些新型癲癇治療手段在臨床應用，其中重復性經顱磁刺激（repetitive Transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療就是其中一種有效方案。癲癇發作是皮層神經元興奮性與抑制性失衡導致的。rTMS 可以調節神經細胞的電活動達到控制其興奮和抑制平衡的目的，從而使異常放電的神經細胞恢復正常[4]。rTMS 作為一種可調控大腦皮質興奮性的神經電生理技術，已越來越多地應用于癲癇相關的基礎與臨床研究領域，除聯合 AEDs 治療癲癇外，TMS 在治療癲癇后并發的焦慮抑郁共病、協助腦癱患兒并發癲癇改善運動功能方面同樣也有應用。不過 TMS 具體的調控機制仍存爭議，Guse 等[5]認為 TMS 能夠調節神經遞質通路，從而糾正大腦皮層的異常興奮，這種理論更適用于癲癇患者治療后發作周期延長的情況。但也有研究認為 TMS 是通過降低大腦皮層興奮閾值來實現抗驚厥作用，因此，如果聯合抗驚厥藥物可能會加重不良反應，尤其是中樞神經系統反應。TMS 是否真的能夠起到治療癲癇的作用，是否對 AEDs 起到拮抗作用，外加的磁刺激是否對患者產生不良反應，目前尚無系統性評價其療效及安全性。我們采用系統評價的方法對已發表的臨床研究進行分析，以期為 rTMS 輔助治療癲癇的臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）。
1.1.2 研究對象
原發或繼發性癲癇接受 AEDs 治療患者。
1.1.3 干預措施
對照組：常規 AEDs 治療；試驗組：常規 AEDs 治療聯合 rTMS。
1.1.4 結局指標
比較癲癇治療有效率、發作頻率、不良反應發生率、焦慮抑郁共病評價指標［漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及臨床神經功能缺損程度評分（NFDS）］，腦癱合并癲癇患兒發育評價指標［發育商（DQ）和粗大運動功能試驗量表-88（GMFM-88）］。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表文獻；③ 原始數據不完整，未報道結局指標，無法利用。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane LIbray、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、CNKI、維普、和萬方數據庫，搜集關于 rTMS 輔助 AEDs 治療癲癇的 RCTs，檢索時間均由建庫截至 2019 年 6 月。此外，追索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：rTMS、TMS、磁刺激、癲癇、焦慮抑郁共病、腦癱合并癲癇、AEDs、隨機對照試驗。英文檢索詞包括：Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS，Epilepsy，Seizures，AEDs，CAD，Comorbid anxiety depression，Anti-epilepsy drugs，RCT，Randomized controlled trial。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立進行文獻篩選、提取資料并交叉核對，如遇分歧則進行討論或咨詢第 3 名研究者共同解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組樣本量、患者地區、年齡等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入文獻的偏倚風險評價
由 2 名研究人員獨立采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，如意見不一致則通過討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，小概率事件采用 peto 法 OR 值為效應指標。各效應量均給出其點估計值及 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間異質性無統計學差異，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并采用亞組分析探索異質性可能來源。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初篩出相關文獻 546 篇，經逐層篩選后，最終納入 21 篇 RCTs，共 1 587 例患者。所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=33）、EMbase（n=40）、Cochrane Libray（n=26）、CBM（n=50）、CNKI（n=130）、維普（n=185）、萬方數據（n=82）。文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
根據所納入研究病例的地區、年齡、發作類型、干預措施和結局指標等進行歸類，見表 1。根據所納入研究患者 rTMS 具體參數及常規 AEDs 治療等進行評估，見表 2。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Basic characteristics of inclusion studies
表2
各研究 rTMS 具體參數及常規抗癲癇藥物治療
Table2.
Specific parameters of rTMS and antiepileptic treatment measures
2.3 納入研究的偏移風險評價結果
根據所納入研究的偏移風險進行評價，見表 3。
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
Table3.
Results of bias risk assessment of includedstudy
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床有效率
共納入 9 篇 RCTs[6-8, 10-15]，納入研究中原始數據判定臨床有效標準主要三種類型，為減少結果異質性將 RCTs 按不同判定標準分 3 個亞組。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：rTMS 聯合常規 AEDs 治療能提高癲癇治療的臨床有效率［RR=1.28，95% CI（1.19，1.37），P 均<0.05］。見表 4。
表4
臨床有效率比較
Table4.
Comparison of clinical efficiency
① 亞組一：納入 3 篇 RCTs[6, 14, 15]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：以亞組一為判定標準臨床有效率［RR=?1.50，95% CI（1.26，1.79），P<0.000 1］；② 亞組二：納入 3 篇 RCTs[8, 10, 13]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：以亞組二為判定標準臨床有效率［RR=?1.23，95% CI（1.09，1.38），P=0.000 8］；③ 亞組三：納入 3 篇 RCTs[7, 11, 12]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：以亞組三為判定標準臨床有效率［RR=?1.20，95% CI（1.09，1.32），P=0.000 1］。見圖 2。
圖2
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇臨床有效率的 Meta 分析
2.4.2 癲癇發作頻率
共納入 5 篇 RCTs[8, 9, 13, 25, 26]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：癲癇發作頻率［MD=?2.00，95% CI（?4.32，0.33），P=0.09］，差異無統計學意義，提示 rTMS 在治療有效率方面雖有顯著效果，但與對照組相比，并不能明顯縮短癲癇發作頻率（圖 3）。
圖3
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物減少癲癇發作頻率的 Meta 分析
2.4.3 對癲癇并發焦慮抑郁共病的療效
以 3 項焦慮抑郁共病診斷分級指標（HAMA、HAMD、NFDS）判定，共納入 5 篇 RCTs，為減少異質性，按原始研究數據 rTMS 頻率分為高、低兩種頻率。
① 低頻組：共納入 4 篇 RCTs[17, 18, 20, 21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=?3.82，95% CI（?3.69，?2.83），P<0.000 1］，提示癲癇后并發焦慮抑郁患者抗焦慮治療時聯合低頻 rTMS 治療能顯著降低量表評分，提升抗焦慮抑郁狀態治療效果（圖 4）；② 高頻組[16, 19]：共納入 2 篇 RCTs，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=?3.09，95% CI（?4.10，?2.09），P<0.000 1］，提示癲癇后并發焦慮抑郁患者抗焦慮治療時聯合高頻 rTMS 治療同樣能顯著降低量表評分，提升抗焦慮抑郁狀態治療效果（圖 5）。
圖4
低頻 rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇后焦慮抑郁共病療效的 Meta 分析
圖5
高頻 rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇后焦慮抑郁共病療效的 Meta 分析
2.4.4 腦癱并發癲癇患兒運動功能影響
共納入 3 篇 RCTs[22-24]，以評價腦癱患兒機能及智力發育指標 GMFM-88、DQ 兩項為判定標準：固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=7.95，95% CI（7.00，8.90），P<0.05］，提示腦癱并發癲癇患兒輔以 rTMS 治療后量表評分升高，能提高患兒機能及智力發育水平療效。
① GMFM-88：共納入 2 篇 RCTs[22, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=5.94，95% CI（4.37，7.52），P<0.000 1］，見圖 6；② DQ：共納入 2 篇 RCTs[23, 24]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示［MD=9.90，95% CI（7.90，10.28），P<0.000 1］，見圖 7。
圖6
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療腦癱并發癲癇患兒療效的 Meta 分析
圖7
rTMS 聯合抗癲癇藥物與單用抗癲癇藥物治療癲癇發生不良反應的 Meta 分析
2.4.5 不良反應
共納入 5 篇 RCTs[6, 8, 11, 14, 15]，原始研究將治療過程中出現的“頭痛、失眠、惡心、嘔吐”等列為不良反應。固定效應模型合 Meta 分析結果顯示［peto OR=0.52，95% CI（0.31，0.84），P=0.008］，提示 rTMS 輔助治療癲癇后并不會導致患者出現額外的不良反應，相反在改善頭痛、失眠等神經系統癥狀方面有更好的作用。
2.5 發表偏倚
以 rTMS 聯合 AEDs 基礎治療臨床有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示對稱性較好，存在發表偏倚可能性較小（圖 8）。
圖8
rTMS 聯合抗癲癇藥物治療癲癇臨床有效率的漏斗圖
3 討論
癲癇是因腦部神經元突發性的異常放電導致短暫的大腦功能異常的一種慢性疾病，具有發病率高、致殘率高等特點，反復的癲癇發作可引起腦損傷。遲發性癲癇作為其中一種類型，病情嚴重、易導致腦功能障礙，多數患者存在不同程度焦慮、抑郁癥狀，其中部分患者同時伴焦慮、抑郁障礙，即 CAD。此外，癲癇是腦癱常見并發癥，發生率顯著高于普通人群，腦癱患兒并發癲癇會導致腦損傷進一步加重，引起智力下降，同時影響患兒機體體能，頻繁且持續的癲癇樣放電可使損傷作用疊加，導致持續性認知功能損傷，影響患兒學習、智力以及正常生長發育。
1985 年 TMS 技術在實驗室應用，而后隨著神經電生理技術的發展，逐步被廣泛應用于治療精神及各種神經系統疾病等。TMS 目前在神經心理障礙疾病、康復科和兒童神經疾病的治療上已有廣泛應用。王夢等[27]研究顯示，rTMS 可產生間接波（I-waves），而非直接波（D-waves），即不直接刺激神經元，而是經突觸傳入后間接興奮，對腦神經傷害微乎其微。而在 CAD 的治療方面，由于臨床抑郁癥發病與特定大腦皮質區神經細胞興奮閾值變化密切相關，因此 rTMS 可以通過改善皮質興奮性達到治療效果。在腦癱并發癲癇治療方面，Palanisamy 等[28]認為 rTMS 對病灶及周邊神經具有興奮作用，可探查局部皮層網絡及較遠功能相關區域，利于觀察潛在運動功能障礙神經通路，對促進患者運動功能恢復具有積極意義。然而對 TMS 的應用也有學者持反對意見，有研究認為既然 TMS 是通過降低大腦皮層興奮閾來實現抗驚厥作用，那么聯合抗驚厥藥物則有可能會加重癲癇的發作，尤其是中樞神經系統的不良反應[29]。除此之外，TMS 作為一種外用治療儀器，是否會對癲癇患者產生額外的不良反應，這些都值得進一步探究。
本研究采用系統評價的方法，探討應用 TMS 技術能否顯著提高患者抗癲癇治療的有效率，能否減少癲癇發生的頻率，能否改善癲癇并發焦慮抑郁共病患者的病情，能否提高腦癱并發癲癇患兒機能及智力的發育，以期為癲癇、癲癇合并焦慮抑郁共病、腦癱合并癲癇患兒的治療措施提供依據。我們共納入 21 篇 RCTs，包括 1 587 例患者，Meta 分析結果顯示，無論以何種療效判定指標，rTMS 輔助 AEDs 均能提高癲癇治療有效率［RR=1.28，95% CI（1.19，1.37）］，在癲癇合并焦慮抑郁共病患者的治療上，高頻及低頻刺激均能顯著降低 HAMA、HAMD 及 NFDS 評分［MD=?3.94，95% CI（?4.25，?3.63）］，而在輔助治療腦癱合并癲癇患兒方面，能顯著提高患兒 DQ 和 GMFM-88 評分［MD=7.95，95% CI（7.00，8.90］；此外，使用 rTMS 并不會引起額外的不良反應［peto OR=0.52，95% CI（0.31，0.84）］。
本研究的局限性如下：① 納入研究質量參差不齊，部分研究存在選擇性偏移、實施偏移及測量性偏移；② 納入研究結局指標的測量標準不統一，部分研究甚至未提供判定療效指標的評分標準。這些不統一給分析帶來了困難，使我們無法準確統計治療有效率。因此，受樣本量和研究設計局限性的影響，本 Meta 分析結果尚需大樣本、多中心、高質量的研究予以證實，建議今后開展的臨床試驗充分考慮到現有研究的局限性。
