引用本文： 中國抗癲癇協會共患病專業委員會執筆（按單位首字拼音排序，排名不分先后）. 癲癇共患偏頭痛診斷治療的中國專家共識. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 327-337. doi: 10.7507/2096-0247.20190054 復制
偏頭痛是癲癇患者最常見的共患病之一，二者共患增加了診療難度，嚴重影響癲癇患者生活質量[1]。因此中國抗癲癇協會共患病專業委員會組織專家討論，就癲癇共患偏頭痛的診治相關原則達成此共識，以供臨床醫生參考。
1 癲癇共患偏頭痛現狀
1.1 流行病學
中國大型流行病學研究顯示，成人癲癇共患偏頭痛的比例為 9.3%～12.53%[2]。美國成人癲癇患者偏頭痛發病率顯著高于一般人群[3]，歐洲數據顯示其共患率可達 34.7%[4]。癲癇共患偏頭痛的預估發病率相對一般人群比值為 1.4～3.0[5]。癲癇患兒共患偏頭痛也不鮮見，國外研究顯示癲癇患兒中偏頭痛患病率為 14.7%，明顯高于一般兒童（2.7%～11%）[6]。
1.2 危害
癲癇共患偏頭痛會增加癲癇發作頻率，降低藥物治療反應性，增加難治性癲癇比例和致殘率，降低患者生活質量[7-10]。與癲癇共病時，偏頭痛癥狀往往更嚴重，發生視覺先兆和畏聲現象更頻繁[1]。
2 癲癇共患偏頭痛發病機制
癲癇共患偏頭痛的發病機制復雜，目前尚不清楚，其可能的機制包括神經生物學因素、遺傳學因素和環境因素等（圖 1）。
圖1
癲癇共患偏頭痛的可能機制
2.1 神經生物學因素
2.1.1 神經遞質功能異常
神經遞質的改變在癲癇和偏頭痛中均常見。癲癇的發作與谷氨酸（興奮性）和 γ-氨基丁酸（GABA，抑制性）等神經遞質間的相互作用有關，興奮和抑制失衡導致神經元過度興奮和異常放電；而偏頭痛發作的病理機制中同樣存在神經遞質介導的神經元過度興奮與發作閾值降低，尤其是先兆偏頭痛[11-13]。
2.1.2 皮層擴布性抑制
皮層擴布性抑制（Cortical spreading depression，CSD）是一種伴有細胞膜去極化短暫而可逆的電活動抑制，即神經元興奮性過度增高后導致皮層電活動的持續抑制，并由神經元興奮性過度增高的起始部位向周圍組織擴展的一種腦電生理現象。CSD 是癲癇與偏頭痛的共同發病機制之一，癲癇發作是由局部持續性神經元超同步放電所致，而偏頭痛可通過 CSD 波激活三叉血管系統所誘發，CSD 誘發的炎性介質釋放導致疼痛[14]。研究顯示，CSD 可與急性腦損傷中的癲癇活動共同發生，重復的 CSD 或可增加體外癲癇活動度，同時因慢性癲癇受試者的腦切片中的 CSD 閾值明顯增加，考慮慢性癲癇中可能存在抵抗 CSD 的內在保護機制，推測如果不存在較高閾值的“內在保護機制”，慢性癲癇中先兆偏頭痛會更頻繁地發生[15]。
2.1.3 內分泌因素
部分癲癇共患偏頭痛的女性患者偏頭痛發作與月經周期和激素水平相關，雌激素水平突然降低可能誘導偏頭痛發作[16]。也有研究表明雌激素“撤退”是無先兆偏頭痛月經期發作的誘因，而高雌激素水平可誘發偏頭痛先兆[17]。
2.2 遺傳學因素
癲癇與偏頭痛均有一定的遺傳基礎，并且可能存在共同的易感基因。以家族性偏癱性偏頭痛（Family hemiplegic migraine, FHM）為例，研究顯示其易感基因有 CACNA1A（編碼 P/Q 型電壓門控鈣離子通道 α1A 亞基）、ATP1A2（編碼鈉離子/鈣離子-ATP 酶 α2 亞基）和 SCN1A（編碼電壓門控鈉離子通道 α1 亞基）等，這些基因突變可能導致離子通道功能異常，膜電位和細胞內外的離子濃度變化，因此也與癲癇的發病有關。另有報道顯示 SLC1A3（編碼谷氨酸轉運體），POLG（編碼 DNA 聚合酶），C10orF2（編碼線粒體解旋酶）等也可能是偏頭痛與癲癇的共同致病基因[15, 18-19]。
2.3 環境因素
癲癇與偏頭痛均與環境因素相關，如勞累、壓力、睡眠剝奪、光刺激、酒精或飲食因素等對二者的發作都有誘發作用[20]。一些腦部病變，如顱腦外傷、腦膜炎、腦卒中等也可能導致二者共病[21]。
2.4 專家共識意見一
癲癇患者伴發偏頭痛幾率高于一般人群，臨床醫師應加強關注與識別。
3 癲癇共患偏頭痛的診斷
3.1 診斷及分類
癲癇共患偏頭痛的診斷應同時符合癲癇診斷和偏頭痛診斷（參考附錄 1）。若癲癇患者的偏頭痛發作>72 h，可診斷為癲癇合并偏頭痛持續狀態。
目前國內外尚無針對性的文件指導癲癇共患偏頭痛的分類。國際頭痛協會（International Headache Society，IHS）發布的國際頭痛疾病分類第 3 版（ICHD-3-2018）中介紹了 3 種與癲癇相關的頭痛疾病類型：偏頭痛先兆誘發的癇樣發作（偏頭痛癲癇）、癲癇發作期頭痛和癇性發作后頭痛[22]，見表 1。臨床也可根據頭痛癥狀在癲癇病程中的發生時間分類[2, 23]，見圖 2。在門診中以臨床實用而非科研為目的，可使用 ID Migraine 量表快速篩查偏頭痛[24]，見表 2。
表1
與癲癇共患相關頭痛類型及診斷標準（ICHD-3-2018）
圖2
頭痛癥狀在癲癇病程中的發生時間
表2
ID Migraine篩查量表
3.2 鑒別診斷
癲癇和偏頭痛都是發作性疾病，二者發作前都可出現先兆，臨床常見的偏頭痛先兆和癲癇先兆可能存在一些區別；二者發作時也可能出現相似癥狀和癥狀的疊加，如視覺癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、感覺癥狀、意識狀態變化等（表 3）[18]。
表3
偏頭痛先兆與癲癇先兆的區別
診斷癲癇與偏頭痛共患之前，應考慮上述情況，結合病史、臨床表現和 EEG 檢查等先對二者做出鑒別診斷。
3.3 癲癇共患偏頭痛的電生理和影像學表現
Todd 麻痹與偏癱性偏頭痛患者會出現類似的 EEG 特點，均可出現偏癱樣表現，且對側半球 EEG 波頻率減慢[25]。同時視覺誘發偏頭痛與枕葉癲癇也有相似的 EEG 表現，兩者均可表現為起源于顳枕區域的發作性（不）對稱的 θ 尖波，但兩者的視覺先兆明顯不同（表 3），且光敏性癲癇易繼發自主神經半身抽搐癥狀。發作期 EEG 可輔助鑒別診斷，偏頭痛 EEG 多為非特異性，可表現為局灶性或彌漫性慢波，背景節律抑制或正常 EEG，而光敏性枕部癲癇典型表現為視覺刺激后延遲出現的癲癇表現與 EEG 上繼視覺先兆后的典型癲癇波[26-28]。正電子發射計算機斷層顯像（PET）和單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）最常用于定位癲癇病灶，從而指導外科手術治療，同時在急性期偏頭痛患者中，PET 和 SPECT 掃描也可顯示腦灌注不足，結合 EEG 有助于偏頭痛綜合征的診斷[25, 29]。
3.4 專家共識意見二
在門診中以臨床實用而非科研為目的，可使用 ID Migraine 量表快速篩查偏頭痛。
4 癲癇共患偏頭痛的治療
癲癇共患偏頭痛的整體治療目標是減少癲癇和偏頭痛發作的頻率，降低嚴重程度和縮短持續時間，提高患者生活質量。治療方法應以藥物治療為主，臨床可在規范的抗癲癇藥物（AEDs）治療基礎上，根據偏頭痛的發作情況，分為急性期治療和預防性治療。
4.1 急性期藥物治療
偏頭痛發作急性期藥物治療的目的為快速、持續鎮痛，減少頭痛再發生，恢復患者的正常生活狀態。常用的治療藥物包括非處方藥和處方藥，按照作用機制分類，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、曲坦類、麥角胺類等[30]。具體藥物及其推薦劑量、證據等級和注意事項可參考附錄 2。
癲癇共患偏頭痛的患者，急性期治療推薦以 NSAIDs 類藥物為主，并注意與 AEDs 間的相互作用；有研究顯示曲坦類藥物可能加重癲癇發作，應謹慎使用；應禁用肌注或靜脈注射途徑給予甲氧氯普胺[30]。
癲癇患者合并偏頭痛持續狀態時，前瞻性雙盲對照試驗及回顧研究等提示靜脈給予丙戊酸鈉安全有效，日劑量范圍 300～1 200 mg[20, 31]，可參考說明書以 15 mg/kg 劑量緩慢靜推，然后以 1 mg/（kg·h）的速度靜滴，若患者已口服丙戊酸鈉應酌情減量。雖然靜脈給予糖皮質激素（如 50～100 mg 強的松或 10 mg 地塞米松）在國內被廣泛使用，但無高質量的臨床試驗證據；近期發表的指南文獻等不建議急性期靜脈使用地塞米松治療，因有質量較優的隨機對照試驗表明其對急性治療無效[20, 31-33]。
4.2 預防性藥物治療
偏頭痛患者存在以下情況應考慮預防性藥物治療[30]：① 患者的生活質量、工作和學業嚴重受損（需根據患者本人判斷）；② 每月發作頻率 2 次以上；③ 急性期藥物治療無效或患者無法耐受；④ 存在頻繁、長時間或令患者極度不適的先兆，或為偏頭痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、伴有腦干先兆偏頭痛亞型等；⑤ 連續 2 個月，每月使用急性期治療 6～8 次以上；⑥ 偏頭痛發作持續 72 h 以上等。
偏頭痛預防性治療藥物信息可參考附錄 3[30]，多數需要服用 3 至 4 周才能獲得特定劑量的治療反應[34]。其中，臨床常用丙戊酸鈉和托吡酯是國外指南推薦的預防偏頭痛的一線用藥，療效確切且具有良好的耐受性[35]，因此建議優先選擇這兩種 AEDs 治療癲癇共患偏頭痛患者，二者口服用于偏頭痛預防的劑量范圍如下：丙戊酸鈉為 500～1 800 mg/d，托吡酯為 25～100 mg/d，臨床可根據患者情況，酌情調整劑量和進行個體化治療。此外，三環類抗抑郁藥如阿米替林可能誘發癲癇，在癲癇共患偏頭痛患者中應謹慎使用[36]。
與月經周期相關的癲癇共患偏頭痛患者，雖有研究顯示給予外源性雌激素有助于預防偏頭痛，但目前尚存爭議[16, 37]。也有研究表明：維持穩定的雌激素環境和雌激素替代，有助于避免雌激素撤退誘發的偏頭痛[17]。
4.3 非藥物治療
在上述藥物治療之外，也可考慮按摩、理療、針灸、心理治療、生物反饋治療、飲食療法、迷走神經刺激術等，但目前這些方法的療效尚無高等級的研究證據證實。部分患者的偏頭痛發作與攝入咖啡因有關，建議提醒患者避免攝入咖啡、茶、巧克力、可樂等[30, 35, 38]。
4.4 專家共識意見三
癲癇共患偏頭痛的整體治療目標是減少癲癇發作和偏頭痛發作的頻率、嚴重程度和持續時間，提高患者生活質量。
5 預后
癲癇共患偏頭痛患者如果能夠進行長期規范的治療，可以有效控制癲癇和偏頭痛發作。一部分兒童癲癇共患偏頭痛患者，隨年齡增加兩種疾病均可獲得改善[39-41]；與月經周期相關的癲癇共患偏頭痛女性患者，在絕經后雌激素水平波動變小，偏頭痛可能獲得改善[37]。
偏頭痛是癲癇患者最常見的共患病之一，二者共患增加了診療難度，嚴重影響癲癇患者生活質量[1]。因此中國抗癲癇協會共患病專業委員會組織專家討論，就癲癇共患偏頭痛的診治相關原則達成此共識，以供臨床醫生參考。
1 癲癇共患偏頭痛現狀
1.1 流行病學
中國大型流行病學研究顯示，成人癲癇共患偏頭痛的比例為 9.3%～12.53%[2]。美國成人癲癇患者偏頭痛發病率顯著高于一般人群[3]，歐洲數據顯示其共患率可達 34.7%[4]。癲癇共患偏頭痛的預估發病率相對一般人群比值為 1.4～3.0[5]。癲癇患兒共患偏頭痛也不鮮見，國外研究顯示癲癇患兒中偏頭痛患病率為 14.7%，明顯高于一般兒童（2.7%～11%）[6]。
1.2 危害
癲癇共患偏頭痛會增加癲癇發作頻率，降低藥物治療反應性，增加難治性癲癇比例和致殘率，降低患者生活質量[7-10]。與癲癇共病時，偏頭痛癥狀往往更嚴重，發生視覺先兆和畏聲現象更頻繁[1]。
2 癲癇共患偏頭痛發病機制
癲癇共患偏頭痛的發病機制復雜，目前尚不清楚，其可能的機制包括神經生物學因素、遺傳學因素和環境因素等（圖 1）。
圖1
癲癇共患偏頭痛的可能機制
2.1 神經生物學因素
2.1.1 神經遞質功能異常
神經遞質的改變在癲癇和偏頭痛中均常見。癲癇的發作與谷氨酸（興奮性）和 γ-氨基丁酸（GABA，抑制性）等神經遞質間的相互作用有關，興奮和抑制失衡導致神經元過度興奮和異常放電；而偏頭痛發作的病理機制中同樣存在神經遞質介導的神經元過度興奮與發作閾值降低，尤其是先兆偏頭痛[11-13]。
2.1.2 皮層擴布性抑制
皮層擴布性抑制（Cortical spreading depression，CSD）是一種伴有細胞膜去極化短暫而可逆的電活動抑制，即神經元興奮性過度增高后導致皮層電活動的持續抑制，并由神經元興奮性過度增高的起始部位向周圍組織擴展的一種腦電生理現象。CSD 是癲癇與偏頭痛的共同發病機制之一，癲癇發作是由局部持續性神經元超同步放電所致，而偏頭痛可通過 CSD 波激活三叉血管系統所誘發，CSD 誘發的炎性介質釋放導致疼痛[14]。研究顯示，CSD 可與急性腦損傷中的癲癇活動共同發生，重復的 CSD 或可增加體外癲癇活動度，同時因慢性癲癇受試者的腦切片中的 CSD 閾值明顯增加，考慮慢性癲癇中可能存在抵抗 CSD 的內在保護機制，推測如果不存在較高閾值的“內在保護機制”，慢性癲癇中先兆偏頭痛會更頻繁地發生[15]。
2.1.3 內分泌因素
部分癲癇共患偏頭痛的女性患者偏頭痛發作與月經周期和激素水平相關，雌激素水平突然降低可能誘導偏頭痛發作[16]。也有研究表明雌激素“撤退”是無先兆偏頭痛月經期發作的誘因，而高雌激素水平可誘發偏頭痛先兆[17]。
2.2 遺傳學因素
癲癇與偏頭痛均有一定的遺傳基礎，并且可能存在共同的易感基因。以家族性偏癱性偏頭痛（Family hemiplegic migraine, FHM）為例，研究顯示其易感基因有 CACNA1A（編碼 P/Q 型電壓門控鈣離子通道 α1A 亞基）、ATP1A2（編碼鈉離子/鈣離子-ATP 酶 α2 亞基）和 SCN1A（編碼電壓門控鈉離子通道 α1 亞基）等，這些基因突變可能導致離子通道功能異常，膜電位和細胞內外的離子濃度變化，因此也與癲癇的發病有關。另有報道顯示 SLC1A3（編碼谷氨酸轉運體），POLG（編碼 DNA 聚合酶），C10orF2（編碼線粒體解旋酶）等也可能是偏頭痛與癲癇的共同致病基因[15, 18-19]。
2.3 環境因素
癲癇與偏頭痛均與環境因素相關，如勞累、壓力、睡眠剝奪、光刺激、酒精或飲食因素等對二者的發作都有誘發作用[20]。一些腦部病變，如顱腦外傷、腦膜炎、腦卒中等也可能導致二者共病[21]。
2.4 專家共識意見一
癲癇患者伴發偏頭痛幾率高于一般人群，臨床醫師應加強關注與識別。
3 癲癇共患偏頭痛的診斷
3.1 診斷及分類
癲癇共患偏頭痛的診斷應同時符合癲癇診斷和偏頭痛診斷（參考附錄 1）。若癲癇患者的偏頭痛發作>72 h，可診斷為癲癇合并偏頭痛持續狀態。
目前國內外尚無針對性的文件指導癲癇共患偏頭痛的分類。國際頭痛協會（International Headache Society，IHS）發布的國際頭痛疾病分類第 3 版（ICHD-3-2018）中介紹了 3 種與癲癇相關的頭痛疾病類型：偏頭痛先兆誘發的癇樣發作（偏頭痛癲癇）、癲癇發作期頭痛和癇性發作后頭痛[22]，見表 1。臨床也可根據頭痛癥狀在癲癇病程中的發生時間分類[2, 23]，見圖 2。在門診中以臨床實用而非科研為目的，可使用 ID Migraine 量表快速篩查偏頭痛[24]，見表 2。
表1
與癲癇共患相關頭痛類型及診斷標準（ICHD-3-2018）
圖2
頭痛癥狀在癲癇病程中的發生時間
表2
ID Migraine篩查量表
3.2 鑒別診斷
癲癇和偏頭痛都是發作性疾病，二者發作前都可出現先兆，臨床常見的偏頭痛先兆和癲癇先兆可能存在一些區別；二者發作時也可能出現相似癥狀和癥狀的疊加，如視覺癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、感覺癥狀、意識狀態變化等（表 3）[18]。
表3
偏頭痛先兆與癲癇先兆的區別
診斷癲癇與偏頭痛共患之前，應考慮上述情況，結合病史、臨床表現和 EEG 檢查等先對二者做出鑒別診斷。
3.3 癲癇共患偏頭痛的電生理和影像學表現
Todd 麻痹與偏癱性偏頭痛患者會出現類似的 EEG 特點，均可出現偏癱樣表現，且對側半球 EEG 波頻率減慢[25]。同時視覺誘發偏頭痛與枕葉癲癇也有相似的 EEG 表現，兩者均可表現為起源于顳枕區域的發作性（不）對稱的 θ 尖波，但兩者的視覺先兆明顯不同（表 3），且光敏性癲癇易繼發自主神經半身抽搐癥狀。發作期 EEG 可輔助鑒別診斷，偏頭痛 EEG 多為非特異性，可表現為局灶性或彌漫性慢波，背景節律抑制或正常 EEG，而光敏性枕部癲癇典型表現為視覺刺激后延遲出現的癲癇表現與 EEG 上繼視覺先兆后的典型癲癇波[26-28]。正電子發射計算機斷層顯像（PET）和單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）最常用于定位癲癇病灶，從而指導外科手術治療，同時在急性期偏頭痛患者中，PET 和 SPECT 掃描也可顯示腦灌注不足，結合 EEG 有助于偏頭痛綜合征的診斷[25, 29]。
3.4 專家共識意見二
在門診中以臨床實用而非科研為目的，可使用 ID Migraine 量表快速篩查偏頭痛。
4 癲癇共患偏頭痛的治療
癲癇共患偏頭痛的整體治療目標是減少癲癇和偏頭痛發作的頻率，降低嚴重程度和縮短持續時間，提高患者生活質量。治療方法應以藥物治療為主，臨床可在規范的抗癲癇藥物（AEDs）治療基礎上，根據偏頭痛的發作情況，分為急性期治療和預防性治療。
4.1 急性期藥物治療
偏頭痛發作急性期藥物治療的目的為快速、持續鎮痛，減少頭痛再發生，恢復患者的正常生活狀態。常用的治療藥物包括非處方藥和處方藥，按照作用機制分類，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、曲坦類、麥角胺類等[30]。具體藥物及其推薦劑量、證據等級和注意事項可參考附錄 2。
癲癇共患偏頭痛的患者，急性期治療推薦以 NSAIDs 類藥物為主，并注意與 AEDs 間的相互作用；有研究顯示曲坦類藥物可能加重癲癇發作，應謹慎使用；應禁用肌注或靜脈注射途徑給予甲氧氯普胺[30]。
癲癇患者合并偏頭痛持續狀態時，前瞻性雙盲對照試驗及回顧研究等提示靜脈給予丙戊酸鈉安全有效，日劑量范圍 300～1 200 mg[20, 31]，可參考說明書以 15 mg/kg 劑量緩慢靜推，然后以 1 mg/（kg·h）的速度靜滴，若患者已口服丙戊酸鈉應酌情減量。雖然靜脈給予糖皮質激素（如 50～100 mg 強的松或 10 mg 地塞米松）在國內被廣泛使用，但無高質量的臨床試驗證據；近期發表的指南文獻等不建議急性期靜脈使用地塞米松治療，因有質量較優的隨機對照試驗表明其對急性治療無效[20, 31-33]。
4.2 預防性藥物治療
偏頭痛患者存在以下情況應考慮預防性藥物治療[30]：① 患者的生活質量、工作和學業嚴重受損（需根據患者本人判斷）；② 每月發作頻率 2 次以上；③ 急性期藥物治療無效或患者無法耐受；④ 存在頻繁、長時間或令患者極度不適的先兆，或為偏頭痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、伴有腦干先兆偏頭痛亞型等；⑤ 連續 2 個月，每月使用急性期治療 6～8 次以上；⑥ 偏頭痛發作持續 72 h 以上等。
偏頭痛預防性治療藥物信息可參考附錄 3[30]，多數需要服用 3 至 4 周才能獲得特定劑量的治療反應[34]。其中，臨床常用丙戊酸鈉和托吡酯是國外指南推薦的預防偏頭痛的一線用藥，療效確切且具有良好的耐受性[35]，因此建議優先選擇這兩種 AEDs 治療癲癇共患偏頭痛患者，二者口服用于偏頭痛預防的劑量范圍如下：丙戊酸鈉為 500～1 800 mg/d，托吡酯為 25～100 mg/d，臨床可根據患者情況，酌情調整劑量和進行個體化治療。此外，三環類抗抑郁藥如阿米替林可能誘發癲癇，在癲癇共患偏頭痛患者中應謹慎使用[36]。
與月經周期相關的癲癇共患偏頭痛患者，雖有研究顯示給予外源性雌激素有助于預防偏頭痛，但目前尚存爭議[16, 37]。也有研究表明：維持穩定的雌激素環境和雌激素替代，有助于避免雌激素撤退誘發的偏頭痛[17]。
4.3 非藥物治療
在上述藥物治療之外，也可考慮按摩、理療、針灸、心理治療、生物反饋治療、飲食療法、迷走神經刺激術等，但目前這些方法的療效尚無高等級的研究證據證實。部分患者的偏頭痛發作與攝入咖啡因有關，建議提醒患者避免攝入咖啡、茶、巧克力、可樂等[30, 35, 38]。
4.4 專家共識意見三
癲癇共患偏頭痛的整體治療目標是減少癲癇發作和偏頭痛發作的頻率、嚴重程度和持續時間，提高患者生活質量。
5 預后
癲癇共患偏頭痛患者如果能夠進行長期規范的治療，可以有效控制癲癇和偏頭痛發作。一部分兒童癲癇共患偏頭痛患者，隨年齡增加兩種疾病均可獲得改善[39-41]；與月經周期相關的癲癇共患偏頭痛女性患者，在絕經后雌激素水平波動變小，偏頭痛可能獲得改善[37]。
