引用本文： 吳海洋, 張新定. 低級別膠質瘤伴局灶性腦皮質發育不良的癲癇患者手術治療. 癲癇雜志, 2019, 5(4): 276-279. doi: 10.7507/2096-0247.20190046 復制
自 19 世紀以來，已有大量關于腦腫瘤相關性癲癇的研究。神經上皮瘤引起癲癇發作十分常見，并且可能是唯一癥狀，難治性癲癇在低級別膠質瘤中更常見，發生率為 30%～35%[1]。但也有研究證實腫瘤病變本身不一定是致癇灶[2]。在節細胞膠質瘤和胚胎發育不良性神經上皮瘤中，80% 的患者腫瘤周圍區域存在皮質紊亂[3]。還有研究報道了這些低級別膠質瘤與局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）的密切聯系，提出了關于這些不同病變發展中病理生理過程的問題，以及兩種共存病變中的主導地位[4]。侵襲性腦電圖（EEG）評估已經證明，在神經膠質瘤共存 FCD 的情況下，可以記錄到更豐富的癇樣放電活動[5]。然而，相關數據表明，即使與 FCD 相關，神經膠質瘤本質上也具致癇性[6]。還有學者鑒于神經膠質瘤的惰性生長以及潛在的致癇性，提出了低級膠質瘤是由于異常增殖引起的皮質發育畸形[7]。
因此，神經病理學家將關注點逐漸從腫瘤轉向 FCD。國際抗癲癇聯盟（ILAE）組成工作組發布了最新 FCD 分類，引入了 FCD Ⅲ型，即其他病理相關的 FCD[8]。FCD Ⅲb 型定義為由 FCDⅠ型與神經膠質瘤的結合。本研究的主要目標是多模態評估體系定位 FCD Ⅲb 致癇灶，并討論低級別膠質瘤伴 FCD 的致癇性及手術策略。
1 資料與方法
1.1 病例資料
回顧性分析 2018 年 2 月—10 月于蘭州大學第二醫院行手術治療并經術后病理證實為膠質瘤合并 FCD 的 5 例患者臨床資料，整理并分析患者的性別、年齡、服藥情況、住院時間、隨訪時間及癲癇預后等資料，見表 1。
表1
5 例患者的臨床資料
Table1.
Clinical data of the 5 patients
1.2 方法
1.2.1 治療經過
① 發作癥狀學評估：所有患者常規進行詳細病史詢問和體格檢查，病史包括癥狀，頻率，以及服藥情況；體格檢查包括意識狀態，精神狀態及反射。所有入院患者行長程視頻腦電圖（VEEG）監測，根據癥狀與同步 EEG 進行評估。結構影像學檢查：所有患者行頭顱磁共振成像（MRI，包括 MRI 腦部立體定位+書中導航+癲癇序列掃描，3.0T MRI 薄掃，零層間距，層厚 3DT1 為 1 mm，T2 為 2 mm），明確病灶位置。② VEEG 監測：采用美國 Cadwell EasysIII 多功能 EEG 儀行視頻同步 EEG。③ 正電子發射計算機斷層掃描（CT），適用于 MRI 檢查陰性患者。④ 功能磁共振成像（fMRI）：主要用于定位功能區周圍病灶。對于一期評估不能定側定位或電生理?臨床?解剖同一性證據不足的患者，需要進行二期評估。多模態神經生理監測包括皮層 EEG，中央溝定位。結合術前及術中的評估資料，決定具體的手術切除方式和切除范圍。在病灶切除后再次描記皮層 EEG，若仍可檢測到皮層癇樣放電，需要擴大切除范圍。
1.2.2 預后評估
所有患者均進行隨訪，根據術后療效評定相關標準，通過門診或電話隨訪。癲癇預后評估，結果按 Engel 分級：Ⅰ級：術后無癲癇發作；Ⅱ級：術后癲癇發作減少>50%；Ⅲ級：術后癲癇發作減少<50%；Ⅳ級：術后癲癇無變化。
2 結果
本組入選病例中男性 3 例（60%），女性 2 例（40%）。手術年齡 7 歲～35 歲，平均（20.6±10.33）歲，中位年齡 16 歲。病程 6 d～18 年，平均（5.42±6.96）年。在 5 例 FCDⅢ型患者中，節細胞膠質瘤 4 例、星形膠質瘤 1 例。在藥物使用方面，有 3 例患者入院前未口服過抗癲癇藥物（AEDs），1 例患者服用 2 種 AEDs，1 例患者服用 3 種 AEDs。病灶定位左側枕葉皮質 1 例、額葉上回 1 例、顳葉及海馬 2 例、島葉 1 例。2 例術后術區少量出血，給予止血、脫水等治療，出院時出血均已消失。隨訪時間為 5～16 個月，平均（9.0±3.69）個月。術后常規口服 AEDs，癲癇無發作，Engel 均為 I 級，見表 1。
3 討論
手術是治療難治性癲癇的有效方法，因為藥物只能抑制癲癇發作并且需要長期服用。癲癇手術的原則是切除定位的致癇區，同時保留功能皮層。約有 30%～50% 腦腫瘤患者有癲癇發作，許多患者以癲癇發作為首發癥狀，而且多為藥物難治性癲癇[9-11]。盡管任何類型的顱腦腫瘤都可引起癲癇發作，但與高級別膠質瘤相比，低級別膠質瘤和癲癇的聯系更為密切[3, 12-15]。腫瘤相關性癲癇發作嚴重影響患者的生活質量，導致認知功能下降，嚴重時甚至致殘[16]。雖然 AEDs 能控制部分患者的癲癇發作，但大多數有不良反應，甚至有些患者在服用高劑量藥物的情況下也不能完全控制發作[17]。盡管這些后果嚴重影響了患者的生活質量，低級別膠質瘤患者癲癇發作預后仍未被重視，多數神經外科的研究都側重于腫瘤復發和患者的生存期。低級別膠質瘤伴發癲癇患者中，致癇灶與腫瘤灶可能不完全契合[18]。一項研究顯示，在腫瘤相關性癲癇發作的 20 例患者中，有 13 例腫瘤周圍區域檢測出腦磁圖低頻磁活動局灶異常[10]。Prayson 等[2]在一項回顧性研究中發現，50 例難治性癲癇患者中有 40 例病理結果為腫瘤和皮質發育畸形/ FCD 共存。在大多數情況下，腫瘤本身可能是電沉默的，而癲癇發作的起源來自于腫瘤相鄰的組織。有關腫瘤相關性癲癇的顱內 EEG 研究發現浸潤性腫瘤患者的腫瘤周圍（距腫瘤邊緣> 1.5 cm）區域的電極具有高尖峰頻率和功率，提示瘤周組織的致癇性，因為高尖峰頻率和功率是癲癇發作起始區和早期擴散區腦電的特征性變化[19]。而腫瘤體積、腫瘤生長速度、組織病理學、腫瘤生長速度與癲癇發作無顯著相關性[20]。
FCD 代表了一類共同的皮質結構紊亂，是兒科癲癇手術最常見的病理類型，也是成人癲癇手術第三大病因，而且大多數為藥物難治性[21]。2011 年，ILAE 工作組在不同 FCD 亞型的臨床報道、影像學發現、組織病理學的基礎上將其分為三大類（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）。該分類重新定義了皮質分層紊亂，提出了第Ⅲ型，特別是與海馬硬化、腫瘤、血管畸形及膠質瘢痕有關的 FCD，主要因為這些病變在致病性方面與單純型有區別[22]。FCD 與癲癇、認知障礙等神經系統疾病均有相關性，最突出的是導致難治性癲癇。
目前，關于腫瘤相關性癲癇的發病機制尚無明確定論。其中一種理論是關于基于腫瘤起源的，即腫瘤本身可以分泌使腫瘤組織致癲癇的分子，或者它可以改變腫瘤周圍的微環境并將其轉變為致癲癇區。這種過程可能引起間接反應，例如神經遞質（N-乙酰天冬氨酸水平降低）及其受體的變化、形態學改變（神經元遷移和突觸小泡的變化）、代謝變化（離子變化）、炎癥反應（促炎細胞因子及其受體）、瘤圍網絡過度興奮[10, 23-25]，最終導致癲癇發作。
目前大多數研究認為癲癇發作緩解與病灶切除范圍有關[26]。致癇灶完全切除可改善癲癇患者手術預后[23]。然而，即使整個 MRI 圖像可見病灶被切除，手術治療的結果也并不像其他病理學類型（如海馬硬化）那樣成功[27]。在切除腫瘤的過程中，保留瘤周組織就可能留下致癇病變，例如皮質發育畸形，這些可能是癲癇繼續發作的隱患。未能完全消除皮層 EEG 檢測的放電區域已被證明是手術失敗的危險因素[28, 29]。同時切除腫瘤和致癇灶，比單獨的腫瘤手術更好地控制癲癇發作。大樣本量研究顯示，單獨進行腫瘤手術達到癲癇發作緩解的百分比為 65%～77%，而在擴大切除術后上升至 82%～92%[12]。在對 41 項研究共 4 181 例腫瘤相關性癲癇患者的癲癇發作結果進行的系統評價顯示，僅有 43% 的患者在腫瘤切除術后無癲癇發作，而 79% 的患者在全部病變切除術后癲癇發作得到緩解[30]。但簡單地、非選擇性地擴大腫瘤切除邊緣可能不能徹底地去除整個癲癇起始區，反而可能損傷神經功能。
鑒定腫瘤周圍共存病理的臨床意義在于對手術切除范圍的指導，并且有利于術后控制癲癇發作。對于腫瘤相關難治性癲癇患者，應將腫瘤手術與癲癇手術相結合。應用多模態評估，包括詳細的病史和體格檢查、神經心理學測試、MRI、EEG 和癲癇發作的長期 VEEG 監測，必要時進行 CT、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）、fMRI 和顱內電極植入，能更好的定位致癇灶，將致癇組織全部切除[9]。
綜上，腦腫瘤相關性癲癇患者在治療上不應只關注腫瘤本身，腫瘤周圍合并病變可能是致癇灶，往往會成為手術成功與否的關鍵。多模態評估可以提高致癇灶定位的準確性，指導手術策略，改善腦腫瘤患者癲癇發作的短期預后，遠期療效有待隨訪，對于神經腫瘤專科醫生，要格外重視。
自 19 世紀以來，已有大量關于腦腫瘤相關性癲癇的研究。神經上皮瘤引起癲癇發作十分常見，并且可能是唯一癥狀，難治性癲癇在低級別膠質瘤中更常見，發生率為 30%～35%[1]。但也有研究證實腫瘤病變本身不一定是致癇灶[2]。在節細胞膠質瘤和胚胎發育不良性神經上皮瘤中，80% 的患者腫瘤周圍區域存在皮質紊亂[3]。還有研究報道了這些低級別膠質瘤與局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）的密切聯系，提出了關于這些不同病變發展中病理生理過程的問題，以及兩種共存病變中的主導地位[4]。侵襲性腦電圖（EEG）評估已經證明，在神經膠質瘤共存 FCD 的情況下，可以記錄到更豐富的癇樣放電活動[5]。然而，相關數據表明，即使與 FCD 相關，神經膠質瘤本質上也具致癇性[6]。還有學者鑒于神經膠質瘤的惰性生長以及潛在的致癇性，提出了低級膠質瘤是由于異常增殖引起的皮質發育畸形[7]。
因此，神經病理學家將關注點逐漸從腫瘤轉向 FCD。國際抗癲癇聯盟（ILAE）組成工作組發布了最新 FCD 分類，引入了 FCD Ⅲ型，即其他病理相關的 FCD[8]。FCD Ⅲb 型定義為由 FCDⅠ型與神經膠質瘤的結合。本研究的主要目標是多模態評估體系定位 FCD Ⅲb 致癇灶，并討論低級別膠質瘤伴 FCD 的致癇性及手術策略。
1 資料與方法
1.1 病例資料
回顧性分析 2018 年 2 月—10 月于蘭州大學第二醫院行手術治療并經術后病理證實為膠質瘤合并 FCD 的 5 例患者臨床資料，整理并分析患者的性別、年齡、服藥情況、住院時間、隨訪時間及癲癇預后等資料，見表 1。
表1
5 例患者的臨床資料
Table1.
Clinical data of the 5 patients
1.2 方法
1.2.1 治療經過
① 發作癥狀學評估：所有患者常規進行詳細病史詢問和體格檢查，病史包括癥狀，頻率，以及服藥情況；體格檢查包括意識狀態，精神狀態及反射。所有入院患者行長程視頻腦電圖（VEEG）監測，根據癥狀與同步 EEG 進行評估。結構影像學檢查：所有患者行頭顱磁共振成像（MRI，包括 MRI 腦部立體定位+書中導航+癲癇序列掃描，3.0T MRI 薄掃，零層間距，層厚 3DT1 為 1 mm，T2 為 2 mm），明確病灶位置。② VEEG 監測：采用美國 Cadwell EasysIII 多功能 EEG 儀行視頻同步 EEG。③ 正電子發射計算機斷層掃描（CT），適用于 MRI 檢查陰性患者。④ 功能磁共振成像（fMRI）：主要用于定位功能區周圍病灶。對于一期評估不能定側定位或電生理?臨床?解剖同一性證據不足的患者，需要進行二期評估。多模態神經生理監測包括皮層 EEG，中央溝定位。結合術前及術中的評估資料，決定具體的手術切除方式和切除范圍。在病灶切除后再次描記皮層 EEG，若仍可檢測到皮層癇樣放電，需要擴大切除范圍。
1.2.2 預后評估
所有患者均進行隨訪，根據術后療效評定相關標準，通過門診或電話隨訪。癲癇預后評估，結果按 Engel 分級：Ⅰ級：術后無癲癇發作；Ⅱ級：術后癲癇發作減少>50%；Ⅲ級：術后癲癇發作減少<50%；Ⅳ級：術后癲癇無變化。
2 結果
本組入選病例中男性 3 例（60%），女性 2 例（40%）。手術年齡 7 歲～35 歲，平均（20.6±10.33）歲，中位年齡 16 歲。病程 6 d～18 年，平均（5.42±6.96）年。在 5 例 FCDⅢ型患者中，節細胞膠質瘤 4 例、星形膠質瘤 1 例。在藥物使用方面，有 3 例患者入院前未口服過抗癲癇藥物（AEDs），1 例患者服用 2 種 AEDs，1 例患者服用 3 種 AEDs。病灶定位左側枕葉皮質 1 例、額葉上回 1 例、顳葉及海馬 2 例、島葉 1 例。2 例術后術區少量出血，給予止血、脫水等治療，出院時出血均已消失。隨訪時間為 5～16 個月，平均（9.0±3.69）個月。術后常規口服 AEDs，癲癇無發作，Engel 均為 I 級，見表 1。
3 討論
手術是治療難治性癲癇的有效方法，因為藥物只能抑制癲癇發作并且需要長期服用。癲癇手術的原則是切除定位的致癇區，同時保留功能皮層。約有 30%～50% 腦腫瘤患者有癲癇發作，許多患者以癲癇發作為首發癥狀，而且多為藥物難治性癲癇[9-11]。盡管任何類型的顱腦腫瘤都可引起癲癇發作，但與高級別膠質瘤相比，低級別膠質瘤和癲癇的聯系更為密切[3, 12-15]。腫瘤相關性癲癇發作嚴重影響患者的生活質量，導致認知功能下降，嚴重時甚至致殘[16]。雖然 AEDs 能控制部分患者的癲癇發作，但大多數有不良反應，甚至有些患者在服用高劑量藥物的情況下也不能完全控制發作[17]。盡管這些后果嚴重影響了患者的生活質量，低級別膠質瘤患者癲癇發作預后仍未被重視，多數神經外科的研究都側重于腫瘤復發和患者的生存期。低級別膠質瘤伴發癲癇患者中，致癇灶與腫瘤灶可能不完全契合[18]。一項研究顯示，在腫瘤相關性癲癇發作的 20 例患者中，有 13 例腫瘤周圍區域檢測出腦磁圖低頻磁活動局灶異常[10]。Prayson 等[2]在一項回顧性研究中發現，50 例難治性癲癇患者中有 40 例病理結果為腫瘤和皮質發育畸形/ FCD 共存。在大多數情況下，腫瘤本身可能是電沉默的，而癲癇發作的起源來自于腫瘤相鄰的組織。有關腫瘤相關性癲癇的顱內 EEG 研究發現浸潤性腫瘤患者的腫瘤周圍（距腫瘤邊緣> 1.5 cm）區域的電極具有高尖峰頻率和功率，提示瘤周組織的致癇性，因為高尖峰頻率和功率是癲癇發作起始區和早期擴散區腦電的特征性變化[19]。而腫瘤體積、腫瘤生長速度、組織病理學、腫瘤生長速度與癲癇發作無顯著相關性[20]。
FCD 代表了一類共同的皮質結構紊亂，是兒科癲癇手術最常見的病理類型，也是成人癲癇手術第三大病因，而且大多數為藥物難治性[21]。2011 年，ILAE 工作組在不同 FCD 亞型的臨床報道、影像學發現、組織病理學的基礎上將其分為三大類（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）。該分類重新定義了皮質分層紊亂，提出了第Ⅲ型，特別是與海馬硬化、腫瘤、血管畸形及膠質瘢痕有關的 FCD，主要因為這些病變在致病性方面與單純型有區別[22]。FCD 與癲癇、認知障礙等神經系統疾病均有相關性，最突出的是導致難治性癲癇。
目前，關于腫瘤相關性癲癇的發病機制尚無明確定論。其中一種理論是關于基于腫瘤起源的，即腫瘤本身可以分泌使腫瘤組織致癲癇的分子，或者它可以改變腫瘤周圍的微環境并將其轉變為致癲癇區。這種過程可能引起間接反應，例如神經遞質（N-乙酰天冬氨酸水平降低）及其受體的變化、形態學改變（神經元遷移和突觸小泡的變化）、代謝變化（離子變化）、炎癥反應（促炎細胞因子及其受體）、瘤圍網絡過度興奮[10, 23-25]，最終導致癲癇發作。
目前大多數研究認為癲癇發作緩解與病灶切除范圍有關[26]。致癇灶完全切除可改善癲癇患者手術預后[23]。然而，即使整個 MRI 圖像可見病灶被切除，手術治療的結果也并不像其他病理學類型（如海馬硬化）那樣成功[27]。在切除腫瘤的過程中，保留瘤周組織就可能留下致癇病變，例如皮質發育畸形，這些可能是癲癇繼續發作的隱患。未能完全消除皮層 EEG 檢測的放電區域已被證明是手術失敗的危險因素[28, 29]。同時切除腫瘤和致癇灶，比單獨的腫瘤手術更好地控制癲癇發作。大樣本量研究顯示，單獨進行腫瘤手術達到癲癇發作緩解的百分比為 65%～77%，而在擴大切除術后上升至 82%～92%[12]。在對 41 項研究共 4 181 例腫瘤相關性癲癇患者的癲癇發作結果進行的系統評價顯示，僅有 43% 的患者在腫瘤切除術后無癲癇發作，而 79% 的患者在全部病變切除術后癲癇發作得到緩解[30]。但簡單地、非選擇性地擴大腫瘤切除邊緣可能不能徹底地去除整個癲癇起始區，反而可能損傷神經功能。
鑒定腫瘤周圍共存病理的臨床意義在于對手術切除范圍的指導，并且有利于術后控制癲癇發作。對于腫瘤相關難治性癲癇患者，應將腫瘤手術與癲癇手術相結合。應用多模態評估，包括詳細的病史和體格檢查、神經心理學測試、MRI、EEG 和癲癇發作的長期 VEEG 監測，必要時進行 CT、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）、fMRI 和顱內電極植入，能更好的定位致癇灶，將致癇組織全部切除[9]。
綜上，腦腫瘤相關性癲癇患者在治療上不應只關注腫瘤本身，腫瘤周圍合并病變可能是致癇灶，往往會成為手術成功與否的關鍵。多模態評估可以提高致癇灶定位的準確性，指導手術策略，改善腦腫瘤患者癲癇發作的短期預后，遠期療效有待隨訪，對于神經腫瘤專科醫生，要格外重視。
