癲癇治療需要長期使用抗癲癇藥物 (AEDs)，在這個過程中可能會出現藥物不良反應，影響治療效果和患者生活質量，嚴重者甚至威脅患者的生命安全。最常見的 AEDs 不良反應是皮膚及其相關的損害，其次是消化系統及神經系統損害。AEDs 的不良反應可分為劑量相關、特異體質相關、長期治療相關及致畸作用，文章就不同種類不良反應的臨床表現、潛在機制及應對措施等方面進行綜述，以期為優化癲癇治療的藥物管理提供必要的理論依據，進一步指導癲癇患者精準治療。
引用本文： 中國抗癲癇協會精準醫學與藥物不良反應監測專業委員會. 抗癲癇藥物所致不良反應的研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(4): 280-284. doi: 10.7507/2096-0247.20190047 復制
大多數癲癇患者需長期服用抗癲癇藥物（AEDs），這個過程中可能出現一些不良反應，嚴重者可能危及患者的生命和安全。國際抗癲癇聯盟（ILAE）在 1999 年明確提出：抗癲癇治療的目標是完全控制癲癇發作，避免或僅有輕微不良反應，并保持正常的生活方式[1]。
1 抗癲癇藥物不良反應概述
國內有研究顯示，最常見的 AEDs 不良反應以皮膚及其相關損害最為常見，發生率為 39.13%；其次為消化系統及神經系統損害。AEDs 常見不良反應[2]概況見表 1。
表1
抗癲癇藥物常見的不良反應
2 抗癲癇藥物常見不良反應及對策概述
AEDs 不良反應存在顯著的個體差異，下面從劑量相關不良反應、特異體質相關不良反應、長期治療相關不良反應和致畸作用四個方面進行闡述。
2.1 劑量相關不良反應
AEDs 與劑量相關的常見不良反應有消化系統相關癥狀，如惡心、嘔吐等；神經精神系統相關癥狀，如疲勞、困倦、頭暈、頭痛、易怒等；血液系統相關癥狀，如中性粒細胞減少、低鈉血癥、巨幼紅細胞性貧血等。這些不良反應多為短暫性的，一般不會對患者造成嚴重的不良影響。與劑量相關不良反應有關的主要因素有兩大類—基因多態性和藥物代謝。
2.1.1 基因多態性
基因多態性是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型（Genotype）或等位基因（Allele），亦稱基因多態性（Genetic polymorphism）。人類基因多態性既來源于基因組中重復序列拷貝數的不同，也來源于單拷貝序列的變異，以及雙等位基因的轉換或替換。基因多態性可能會改變藥物的吸收、利用及作用位點。
有研究顯示，ABCC2-24CT 三種基因型患者所需要的卡馬西平維持劑量有統計學差異，CC 基因型攜帶者明顯高于 TT 基因型攜帶者。-24CT 變異后血藥濃度有增加的趨勢[3]。苯巴比妥血藥濃度在 CYP2C9 和 CYP2C19 變異基因攜帶者中有增加趨勢。根據患者 CYP2C9 和 CYP2C19 基因型可以預測患者苯巴比妥血藥濃度，指導臨床選擇合適的初始劑量[4]。此外，CYP2C9、CYP2A6 基因多態性可影響丙戊酸鈉（VPA）血藥濃度[5]。CYP2C19、CYP2C9 基因型可影響 VPA 的清除率，突變純合型患者 VPA 的清除率明顯低于野生型和突變雜合型患者[6]。UGT1A4 127delA 基因型患者拉莫三嗪（LTG）血藥濃度有升高現象[7]。
2.1.2 藥物代謝
AEDs 在體內的代謝，主要由細胞色素 P450 酶[8]（Cytochrome P450，CYP450）介導，見表 2。
表2
與常用抗癲癇藥物有關的代謝酶
CYP450 主要存在于肝微粒體中，在外源性化合物的生物轉化中起著十分重要的作用，其活性決定藥物的代謝速率，又稱為藥物代謝酶[9, 10]。大多數 AEDs 是 CYP 同工酶的底物，且 CYP 同工酶個體間差異大，易受 AEDs 的誘導和抑制[11]。據報道，傳統的 AEDs 除乙琥胺對肝臟藥物代謝無明顯影響外，其他均不同程度地誘導或抑制 CYP 同工酶的活性[10]。有研究比較了單用 LTG 及 LTG 與 VPA 合用患兒的 LTG 血藥濃度，發現聯合用藥組患兒的 LTG 血藥濃度明顯升高，這可能與 VPA 抑制 CYP 酶活性有關[12]。
藥物對代謝靶器官也可能造成損傷。左乙拉西坦（LEV）是一種新型的 AEDs，其常見不良反應為嗜睡、無力、頭暈。最近有研究發現患者服用 LEV 可導致皮疹，停止服藥后皮疹癥狀改善[13]，考慮與血藥濃度有關。近期有研究顯示，約 65% 服用 LEV 的患兒腎功能指標出現異常[14]。日本曾報道了 7 例服用 LEV 致急性腎衰竭的病例，考慮可能與 LEV 大部分以原型經腎臟排出有關[15]。2016 年我國和加拿大食品藥品管理局（FDA）均發布通知，LEV 和甲氨蝶呤合用可能導致血液中甲氨蝶呤濃度升高，引起包括突發（急性）腎衰竭在內的嚴重不良反應，這類副作用可能是致死性的。臨床使用時需引起重視。
此外，Alpers 綜合征是由線粒體 DNA 聚合酶 POLG 基因突變造成的遺傳性疾病，患有此綜合征的患者服用 VPA 發生肝損傷的風險較服用其他藥物的患者明顯增高，提示 POLG 基因突變可能與 VPA 肝損傷有關[16]。
2.1.3 劑量相關不良反應的管理
這類不良反應主要靠監測血藥濃度以及常見 AEDs 代謝酶基因多態性的篩查。對于明確為劑量過大或血藥濃度過高導致不良反應的藥物需減量。考慮由 AEDs 代謝酶基因突變引起的，可根據基因檢測結果為患者選擇選最合適的藥物和劑量，實現個體化治療。
2.2 特異體質相關不良反應
常見的特異體質相關不良反應主要表現為皮膚損害、肝損害和血液系統損害。皮膚損害有 Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、毒性表皮溶解（Toxic epidermal necrolysis，TEN）和輕度斑丘疹（Mild maculopapular exanthema，MPE）等。其中，SJS 和 TEN 是同一皮膚不良反應兩種不同階段的發病形式，主要表現為皮疹、皮膚脫落，甚至累及黏膜或器官，SJS 癥狀相對較輕，而 TEN 較為嚴重，其致死率高達 40%[17-19]。
AEDs 所致的肝損傷主要分為變態反應性肝損傷和遺傳相關藥物代謝異常性肝損傷。前者是由于藥物代謝產物與肝內蛋白結合成新生抗原，誘發免疫反應，導致肝損傷；后者是由于肝內代謝酶活性異常，造成肝毒性代謝產物增多，誘發肝損傷[20-21]。
2.2.1 特異體質相關不良反應的基因多態性
人類組織相容性復合體分子通常被稱為人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA），可將抗原提呈至 T 細胞受體[19]。近年來研究發現，患者 HLA 基因多態性與 AEDs 相關皮膚不良反應 SJS/TEN、MPE 等密切相關[19, 22-23]。Shi 等[24]證實 HLA-B*15:02 是導致我國南方漢族人群服用卡馬西平（CBZ）后出現剝脫性皮炎的遺傳標記，同時，還發現 HLA-A*24:02 可能是導致患者服用芳香族類 AEDs 之后出現過敏的遺傳風險基因，也是 AEDs 剝脫性皮炎的通用風險基因。HLA-A*24:02 這一風險基因的發現可將 CBZ 導致剝脫性皮炎的排除概率從 69.6% 提高到 90%，使多個藥物導致剝脫性皮炎的排除概率達到 84.6%；同時也為歐美白種人、日本人等其他人群以及其他類型的皮膚型過敏提供了通用遺傳標記[24]。有研究報道 HLA-A*31:01 與日本、歐洲及韓國等地區人群服用 CBZ 所致 SJS/TEN 不良反應相關[25-26]。此外，服用 CBZ 致肝損傷患者的 EPHX1 TC 突變率明顯高于 CBZ 耐受患者，EPHX1 TC 是 CBZ 致肝損傷的獨立危險因素[27]。
2.2.2 特異體質相關不良反應的管理
對于中國人群，在患者使用 CBZ 等芳香族類 AEDs 之前或在治療過程中判斷不良反應可能與特異性體質相關，可檢測 HLA-B*15:02、HLA-A*24:02 基因。對于基因突變陽性的患者，需慎用或停用芳香族類 AEDs，用非芳香族類 AEDs 替代，以降低或避免致死性皮膚型不良反應的發生。如果患者必須用某種芳香族 AEDs 才能控制病情，醫生可在用藥的同時，應為患者進行抗過敏治療，盡量將過敏反應降到最低[24]。
2.3 長期治療相關不良反應
2.3.1 長期治療中相關不良反應
有研究對 542 例服用 AEDs 的患者隨訪 10 年，發現 95 例發生了 AEDs 相關不良反應，且難治性癲癇患者發生 AEDs 相關不良反應的概率明顯高于非難治性癲患者[28]，考慮可能與難治性癲癇患者服藥時間更長有關。常見的長期不良反應有低鈉血癥、多囊卵巢綜合征等。多項研究報道，長期服用 CBZ 可致低鈉血癥，其中潛在原因可能與 CBZ 刺激抗利尿激素的分泌與釋放，進而增強抗利尿激素對腎小管的作用有關[29, 30]。此外，奧卡西平和 VPA 也可誘發低鈉血癥的發生[31, 32]。有研究報道，癲癇女性患者服用 VPA 可顯著增加多囊卵巢綜合征的發生率[33]，其潛在機制可能與 VPA 可引起高雄激素血癥有關[34]。
2.3.2 長期治療中相關不良反應的管理
對于長期治療可導致不良反應的 AEDs，可給予患者能夠控制發作的最小劑量，且若干年無發作后可考慮逐漸撤藥或減量，這將有助于減少 AEDs 的長期不良反應[35]。
2.4 致畸作用
2.4.1 抗癲癇藥物致畸作用
育齡婦女的抗癲癇治療對臨床醫生是一個挑戰。據報道，妊娠期服用 AEDs 可導致胎兒畸形，如脊柱裂-脊柱骨未正常發育、唇腭裂、器官畸形等。其致畸率明顯高于健康對照組孕婦，而妊娠期間未服用 AEDs 的癲癇孕婦所生嬰兒的畸形率與健康對照組無統計學差異[36]。AEDs 暴露是導致胎兒畸形的主要原因，劑量越高，風險越高[37]。據報道，CBZ、苯巴比妥、撲米酮等多種 AEDs 是葉酸的拮抗劑，可降低母體及胎兒體內的葉酸水平。AEDs 的致畸作用可能與其導致葉酸缺乏有關。有研究表明，補充葉酸可顯著降低癲癇孕婦胎兒的致畸率[38]。
2.4.2 抗癲癇藥物致畸作用的管理
根據英國皇家婦產科醫師學會 (RCOG) 首次發布的妊娠期癲癇指南 (Green-top Guideline No. 68)，對于懷孕或備孕的癲癇患者，建議醫務工作者告知其 AEDs 的胎兒致畸風險，并根據癲癇發作持續時間、嚴重程度、發作頻率、發作類型及其他影響癲癇發作的因素等方面對患者進行母胎相關風險評估，權衡對癲癇發作的控制及對胎兒的不良反應兩方面以調整 AEDs 最適劑量[38]。對于備孕的癲癇婦女建議孕前 3 個月口服 5 mg/d 葉酸直至妊娠第 12 周。意外妊娠者應與神經內科專家緊急探討后續治療方案，不建議自行停藥或減藥[38]。妊娠期癲癇患者的規律產檢應考慮由神經內科、產科醫師以及助產士共同組成的團隊負責，對胎兒進行排畸檢查并定期進行胎兒生長評估，密切關注患者臨床特征來調整 AEDs 劑量以降低癲癇惡化風險，最大限度地控制癲癇發作并降低胎兒畸形風險[38-41]。為如何最小化 VPA 的致畸風險建議行為見表 3[42, 43]。
表3
丙戊酸鈉的風險最小化管理建議
3 中國對于抗癲癇藥物不良反應監測的探索
近年來，我國越來越多癲癇學者致力于癲癇基因組學、遺傳學及地域差異方面研究，并取得了一定的成果。孫妍萍等[44]研究了基因多態性與 AEDs 藥物代謝的關系，通過比較中外癲癇患者中 AEDs 的治療藥物監測（Therapeutic drug monitoring，TDM）開展情況，發現中國人群中 CYP2C19、CYP3A4 等肝藥酶基因多態性與國外存在明顯差異。王蕊艷等[45]研究了藥物不良反應與基因多態性的關系。2018 年臨床藥物基因組學實施聯盟（Clinical pharmacogenetics implementation consortium，CPIC）專門針對 HLA 基因多態性與 CBZ/奧卡西平所致超敏反應發表了臨床用藥指南。漢族人群中 HLA-B*15:02 相比國外突變率高，中國人群中 HLA-A*24:02 與 CBZ-SJS 明顯相關，而 HLA-A*31:01 在日韓人群中可能與超敏反應相關，但與中國人群的不良反應并無明顯相關性。了解患者的基因型有助于臨床醫師選擇合適的藥物與藥物劑量，最大程度上避免藥物不良反應的發生，從而為患者提供個體化/精準的抗癲癇治療。
如何選擇正確的 AEDs 多藥聯合治療尚沒有明確的指導意見，缺乏大樣本的多個兩藥聯合療效比較研究。朱攀等[46]對溫州地區患者進行分析，對 8 種常用 AEDs 兩藥聯合療法的療效進行比較發現，CBZ/VPA、VPA/LTG 這兩個組合的綜合療效較好。
4 結語
AEDs 在治療過程中可能出現不良反應，其出現有一定的規律，如果我們能夠掌握這些規律和影響因素，則有助于避免 AEDs 不良反應的發生。對中國人群 AEDs 不良反應進行大數據分析，能進一步提供適合國人的治療方案。但目前樣本量較少，期望未來有更多的臨床醫生加入研究的行列，獲取更多適合國人的數據，為癲癇患者的個體化精準治療做出貢獻。
大多數癲癇患者需長期服用抗癲癇藥物（AEDs），這個過程中可能出現一些不良反應，嚴重者可能危及患者的生命和安全。國際抗癲癇聯盟（ILAE）在 1999 年明確提出：抗癲癇治療的目標是完全控制癲癇發作，避免或僅有輕微不良反應，并保持正常的生活方式[1]。
1 抗癲癇藥物不良反應概述
國內有研究顯示，最常見的 AEDs 不良反應以皮膚及其相關損害最為常見，發生率為 39.13%；其次為消化系統及神經系統損害。AEDs 常見不良反應[2]概況見表 1。
表1
抗癲癇藥物常見的不良反應
2 抗癲癇藥物常見不良反應及對策概述
AEDs 不良反應存在顯著的個體差異，下面從劑量相關不良反應、特異體質相關不良反應、長期治療相關不良反應和致畸作用四個方面進行闡述。
2.1 劑量相關不良反應
AEDs 與劑量相關的常見不良反應有消化系統相關癥狀，如惡心、嘔吐等；神經精神系統相關癥狀，如疲勞、困倦、頭暈、頭痛、易怒等；血液系統相關癥狀，如中性粒細胞減少、低鈉血癥、巨幼紅細胞性貧血等。這些不良反應多為短暫性的，一般不會對患者造成嚴重的不良影響。與劑量相關不良反應有關的主要因素有兩大類—基因多態性和藥物代謝。
2.1.1 基因多態性
基因多態性是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型（Genotype）或等位基因（Allele），亦稱基因多態性（Genetic polymorphism）。人類基因多態性既來源于基因組中重復序列拷貝數的不同，也來源于單拷貝序列的變異，以及雙等位基因的轉換或替換。基因多態性可能會改變藥物的吸收、利用及作用位點。
有研究顯示，ABCC2-24CT 三種基因型患者所需要的卡馬西平維持劑量有統計學差異，CC 基因型攜帶者明顯高于 TT 基因型攜帶者。-24CT 變異后血藥濃度有增加的趨勢[3]。苯巴比妥血藥濃度在 CYP2C9 和 CYP2C19 變異基因攜帶者中有增加趨勢。根據患者 CYP2C9 和 CYP2C19 基因型可以預測患者苯巴比妥血藥濃度，指導臨床選擇合適的初始劑量[4]。此外，CYP2C9、CYP2A6 基因多態性可影響丙戊酸鈉（VPA）血藥濃度[5]。CYP2C19、CYP2C9 基因型可影響 VPA 的清除率，突變純合型患者 VPA 的清除率明顯低于野生型和突變雜合型患者[6]。UGT1A4 127delA 基因型患者拉莫三嗪（LTG）血藥濃度有升高現象[7]。
2.1.2 藥物代謝
AEDs 在體內的代謝，主要由細胞色素 P450 酶[8]（Cytochrome P450，CYP450）介導，見表 2。
表2
與常用抗癲癇藥物有關的代謝酶
CYP450 主要存在于肝微粒體中，在外源性化合物的生物轉化中起著十分重要的作用，其活性決定藥物的代謝速率，又稱為藥物代謝酶[9, 10]。大多數 AEDs 是 CYP 同工酶的底物，且 CYP 同工酶個體間差異大，易受 AEDs 的誘導和抑制[11]。據報道，傳統的 AEDs 除乙琥胺對肝臟藥物代謝無明顯影響外，其他均不同程度地誘導或抑制 CYP 同工酶的活性[10]。有研究比較了單用 LTG 及 LTG 與 VPA 合用患兒的 LTG 血藥濃度，發現聯合用藥組患兒的 LTG 血藥濃度明顯升高，這可能與 VPA 抑制 CYP 酶活性有關[12]。
藥物對代謝靶器官也可能造成損傷。左乙拉西坦（LEV）是一種新型的 AEDs，其常見不良反應為嗜睡、無力、頭暈。最近有研究發現患者服用 LEV 可導致皮疹，停止服藥后皮疹癥狀改善[13]，考慮與血藥濃度有關。近期有研究顯示，約 65% 服用 LEV 的患兒腎功能指標出現異常[14]。日本曾報道了 7 例服用 LEV 致急性腎衰竭的病例，考慮可能與 LEV 大部分以原型經腎臟排出有關[15]。2016 年我國和加拿大食品藥品管理局（FDA）均發布通知，LEV 和甲氨蝶呤合用可能導致血液中甲氨蝶呤濃度升高，引起包括突發（急性）腎衰竭在內的嚴重不良反應，這類副作用可能是致死性的。臨床使用時需引起重視。
此外，Alpers 綜合征是由線粒體 DNA 聚合酶 POLG 基因突變造成的遺傳性疾病，患有此綜合征的患者服用 VPA 發生肝損傷的風險較服用其他藥物的患者明顯增高，提示 POLG 基因突變可能與 VPA 肝損傷有關[16]。
2.1.3 劑量相關不良反應的管理
這類不良反應主要靠監測血藥濃度以及常見 AEDs 代謝酶基因多態性的篩查。對于明確為劑量過大或血藥濃度過高導致不良反應的藥物需減量。考慮由 AEDs 代謝酶基因突變引起的，可根據基因檢測結果為患者選擇選最合適的藥物和劑量，實現個體化治療。
2.2 特異體質相關不良反應
常見的特異體質相關不良反應主要表現為皮膚損害、肝損害和血液系統損害。皮膚損害有 Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、毒性表皮溶解（Toxic epidermal necrolysis，TEN）和輕度斑丘疹（Mild maculopapular exanthema，MPE）等。其中，SJS 和 TEN 是同一皮膚不良反應兩種不同階段的發病形式，主要表現為皮疹、皮膚脫落，甚至累及黏膜或器官，SJS 癥狀相對較輕，而 TEN 較為嚴重，其致死率高達 40%[17-19]。
AEDs 所致的肝損傷主要分為變態反應性肝損傷和遺傳相關藥物代謝異常性肝損傷。前者是由于藥物代謝產物與肝內蛋白結合成新生抗原，誘發免疫反應，導致肝損傷；后者是由于肝內代謝酶活性異常，造成肝毒性代謝產物增多，誘發肝損傷[20-21]。
2.2.1 特異體質相關不良反應的基因多態性
人類組織相容性復合體分子通常被稱為人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA），可將抗原提呈至 T 細胞受體[19]。近年來研究發現，患者 HLA 基因多態性與 AEDs 相關皮膚不良反應 SJS/TEN、MPE 等密切相關[19, 22-23]。Shi 等[24]證實 HLA-B*15:02 是導致我國南方漢族人群服用卡馬西平（CBZ）后出現剝脫性皮炎的遺傳標記，同時，還發現 HLA-A*24:02 可能是導致患者服用芳香族類 AEDs 之后出現過敏的遺傳風險基因，也是 AEDs 剝脫性皮炎的通用風險基因。HLA-A*24:02 這一風險基因的發現可將 CBZ 導致剝脫性皮炎的排除概率從 69.6% 提高到 90%，使多個藥物導致剝脫性皮炎的排除概率達到 84.6%；同時也為歐美白種人、日本人等其他人群以及其他類型的皮膚型過敏提供了通用遺傳標記[24]。有研究報道 HLA-A*31:01 與日本、歐洲及韓國等地區人群服用 CBZ 所致 SJS/TEN 不良反應相關[25-26]。此外，服用 CBZ 致肝損傷患者的 EPHX1 TC 突變率明顯高于 CBZ 耐受患者，EPHX1 TC 是 CBZ 致肝損傷的獨立危險因素[27]。
2.2.2 特異體質相關不良反應的管理
對于中國人群，在患者使用 CBZ 等芳香族類 AEDs 之前或在治療過程中判斷不良反應可能與特異性體質相關，可檢測 HLA-B*15:02、HLA-A*24:02 基因。對于基因突變陽性的患者，需慎用或停用芳香族類 AEDs，用非芳香族類 AEDs 替代，以降低或避免致死性皮膚型不良反應的發生。如果患者必須用某種芳香族 AEDs 才能控制病情，醫生可在用藥的同時，應為患者進行抗過敏治療，盡量將過敏反應降到最低[24]。
2.3 長期治療相關不良反應
2.3.1 長期治療中相關不良反應
有研究對 542 例服用 AEDs 的患者隨訪 10 年，發現 95 例發生了 AEDs 相關不良反應，且難治性癲癇患者發生 AEDs 相關不良反應的概率明顯高于非難治性癲患者[28]，考慮可能與難治性癲癇患者服藥時間更長有關。常見的長期不良反應有低鈉血癥、多囊卵巢綜合征等。多項研究報道，長期服用 CBZ 可致低鈉血癥，其中潛在原因可能與 CBZ 刺激抗利尿激素的分泌與釋放，進而增強抗利尿激素對腎小管的作用有關[29, 30]。此外，奧卡西平和 VPA 也可誘發低鈉血癥的發生[31, 32]。有研究報道，癲癇女性患者服用 VPA 可顯著增加多囊卵巢綜合征的發生率[33]，其潛在機制可能與 VPA 可引起高雄激素血癥有關[34]。
2.3.2 長期治療中相關不良反應的管理
對于長期治療可導致不良反應的 AEDs，可給予患者能夠控制發作的最小劑量，且若干年無發作后可考慮逐漸撤藥或減量，這將有助于減少 AEDs 的長期不良反應[35]。
2.4 致畸作用
2.4.1 抗癲癇藥物致畸作用
育齡婦女的抗癲癇治療對臨床醫生是一個挑戰。據報道，妊娠期服用 AEDs 可導致胎兒畸形，如脊柱裂-脊柱骨未正常發育、唇腭裂、器官畸形等。其致畸率明顯高于健康對照組孕婦，而妊娠期間未服用 AEDs 的癲癇孕婦所生嬰兒的畸形率與健康對照組無統計學差異[36]。AEDs 暴露是導致胎兒畸形的主要原因，劑量越高，風險越高[37]。據報道，CBZ、苯巴比妥、撲米酮等多種 AEDs 是葉酸的拮抗劑，可降低母體及胎兒體內的葉酸水平。AEDs 的致畸作用可能與其導致葉酸缺乏有關。有研究表明，補充葉酸可顯著降低癲癇孕婦胎兒的致畸率[38]。
2.4.2 抗癲癇藥物致畸作用的管理
根據英國皇家婦產科醫師學會 (RCOG) 首次發布的妊娠期癲癇指南 (Green-top Guideline No. 68)，對于懷孕或備孕的癲癇患者，建議醫務工作者告知其 AEDs 的胎兒致畸風險，并根據癲癇發作持續時間、嚴重程度、發作頻率、發作類型及其他影響癲癇發作的因素等方面對患者進行母胎相關風險評估，權衡對癲癇發作的控制及對胎兒的不良反應兩方面以調整 AEDs 最適劑量[38]。對于備孕的癲癇婦女建議孕前 3 個月口服 5 mg/d 葉酸直至妊娠第 12 周。意外妊娠者應與神經內科專家緊急探討后續治療方案，不建議自行停藥或減藥[38]。妊娠期癲癇患者的規律產檢應考慮由神經內科、產科醫師以及助產士共同組成的團隊負責，對胎兒進行排畸檢查并定期進行胎兒生長評估，密切關注患者臨床特征來調整 AEDs 劑量以降低癲癇惡化風險，最大限度地控制癲癇發作并降低胎兒畸形風險[38-41]。為如何最小化 VPA 的致畸風險建議行為見表 3[42, 43]。
表3
丙戊酸鈉的風險最小化管理建議
3 中國對于抗癲癇藥物不良反應監測的探索
近年來，我國越來越多癲癇學者致力于癲癇基因組學、遺傳學及地域差異方面研究，并取得了一定的成果。孫妍萍等[44]研究了基因多態性與 AEDs 藥物代謝的關系，通過比較中外癲癇患者中 AEDs 的治療藥物監測（Therapeutic drug monitoring，TDM）開展情況，發現中國人群中 CYP2C19、CYP3A4 等肝藥酶基因多態性與國外存在明顯差異。王蕊艷等[45]研究了藥物不良反應與基因多態性的關系。2018 年臨床藥物基因組學實施聯盟（Clinical pharmacogenetics implementation consortium，CPIC）專門針對 HLA 基因多態性與 CBZ/奧卡西平所致超敏反應發表了臨床用藥指南。漢族人群中 HLA-B*15:02 相比國外突變率高，中國人群中 HLA-A*24:02 與 CBZ-SJS 明顯相關，而 HLA-A*31:01 在日韓人群中可能與超敏反應相關，但與中國人群的不良反應并無明顯相關性。了解患者的基因型有助于臨床醫師選擇合適的藥物與藥物劑量，最大程度上避免藥物不良反應的發生，從而為患者提供個體化/精準的抗癲癇治療。
如何選擇正確的 AEDs 多藥聯合治療尚沒有明確的指導意見，缺乏大樣本的多個兩藥聯合療效比較研究。朱攀等[46]對溫州地區患者進行分析，對 8 種常用 AEDs 兩藥聯合療法的療效進行比較發現，CBZ/VPA、VPA/LTG 這兩個組合的綜合療效較好。
4 結語
AEDs 在治療過程中可能出現不良反應，其出現有一定的規律，如果我們能夠掌握這些規律和影響因素，則有助于避免 AEDs 不良反應的發生。對中國人群 AEDs 不良反應進行大數據分析，能進一步提供適合國人的治療方案。但目前樣本量較少，期望未來有更多的臨床醫生加入研究的行列，獲取更多適合國人的數據，為癲癇患者的個體化精準治療做出貢獻。
