丙戊酸鈉（VPA）常見的神經系統不良反應是藥源性震顫，所致震顫通常表現為快速、低振幅、對稱性震顫，主要為上肢姿勢性震顫。震顫的頻率為 8～14 Hz，屈肌與伸肌的振幅為 100～400 uV。VPA 導致震顫機制主要為 γ-氨基丁酸、多巴胺、兒茶酚胺的改變，以及線粒體呼吸鏈的功能缺陷。加速度計、體表肌電圖、臨床震顫評估量表是目前常用的震顫評估方法。嚴重的震顫需進行干預，治療應個體化，若患者的病情不允許減少 VPA 的劑量或者更換另一種抗癲癇藥物，鹽酸阿羅洛爾可作為治療震顫的首選藥物之一。若為藥物難治性的震顫，可考慮手術治療。文章旨在對 VPA 導致震顫的臨床特征、相關機制及診治進展進行綜述，為相關疾病的臨床診治提供參考。
引用本文： 胡美玲, 孫紅斌. 丙戊酸鈉所致震顫的臨床特征及診治進展. 癲癇雜志, 2019, 5(3): 205-208. doi: 10.7507/2096-0247.20190037 復制
癲癇是常見的神經系統疾病。癲癇本身不僅是一個醫學問題，同時也是一個重要的公共衛生問題和社會問題[1]。目前，丙戊酸鈉（VPA）是常用廣譜的抗癲癇藥物（AEDs）之一，對幾乎所有的癲癇發作類型有效。VPA 口服吸收快而完全，相對于其他同類 AEDs 而言，療效和耐受性較好。但隨著臨床的廣泛應用，其不良反應的報道也逐漸增多。VPA 對神經系統、消化系統及內分泌系統等均有不同程度的影響。其中，神經系統常見的是藥源性震顫[2]。現就 VPA 導致震顫的機制、特點及診治的研究進展進行綜述。
1 丙戊酸所致震顫的流行病學
震顫是 AEDs 的常見藥物不良反應，研究發現有 45% 的患者服用 AEDs 導致震顫。在所有誘發藥源性震顫的 AEDs 中，VPA 最為常見。據報道高達 80% 的癲癇患者服用 VPA 可能導致震顫[3]。
2 丙戊酸所致震顫的臨床特征
2.1 震顫的臨床特點
VPA 所致的震顫與特發性震顫相似，通常表現為快速、低振幅、對稱性震顫。震顫的類型主要為姿勢性和動作性，少數為靜止性震顫[3-5]。Alonso-Juarez M 等[5]在一項納入 218 例使用 AEDs 的癲癇患者研究中表明，與其他 AEDs 相比，服用 VPA 的患者更容易出現震顫不良反應，尤其表現為上肢姿勢性震顫。一項納入 118 例服用 VPA 癲癇患者的研究中發現，49% 的患者出現震顫，同樣主要表現為上肢姿勢性震顫[4]。
VPA 所致震顫的嚴重程度是否與其血藥濃度相關，目前仍存在爭議。Alonso-Juarez 等[5]在一項納入 18 例患者的研究中利用計算機進行震顫分析，與服用 VPA 普通片劑相比，服用 VPA 緩釋片患者震顫的發生率較低，提出 VPA 血漿峰濃度的高低可能是導致震顫的重要因素，VPA 血漿峰濃度越高，震顫越嚴重[5, 6]。Pei-min 等[7]的研究表明患者年齡、VPA 治療持續時間以及 VPA 血漿濃度為常見導致震顫的危險因素。亦有研究表明 VPA 血藥濃度與震顫的嚴重程度沒有相關性[5]。因此，有關震顫的嚴重程度與血藥濃度的關系有待進一步研究。根據現有研究，震顫出現在 VPA 規律治療后的時間仍存在爭議，可能與個體差異有關。Pei-min 等[7]在一項關于 VPA 的安全有效性的前瞻性研究中發現，VPA 導致的震顫發生在規律治療的 6 個月以后。而 Mehndiratta 等[8]在 20 例 VPA 誘發震顫的患者中發現所有患者震顫開始的時間在 3 個月～2 年間。
2.2 震顫的電生理特點
震顫的電生理特點主要包括頻率、節律性、振幅，VPA 導致震顫的電生理特點與特發性震顫相似。Mehndiratta 等[8]在 VPA 誘發震顫的患者中利用加速度計及體表肌電圖評估 VPA 誘發震顫的特點，震顫頻率為 8～14 Hz，屈肌與伸肌振幅為 100～400 uV。此外，震顫的爆發時間波動為 30～89 ms[9]。
2.3 震顫的相關機制
2.3.1 γ-氨基丁酸學說
有大量證據表明 VPA 可以增加抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，該機制被認為可能是 VPA 導致震顫的主要原因[2]。遞質的增加主要通過以下兩個途徑[10]：① 抑制轉氨酶與琥珀酸脫氫酶的活化從而減少其代謝；② 激活谷氨酸脫羧酶以增加其合成。同時，VPA 提高了 GABA 受體介導的超級化反應，抑制了 N -甲基-天冬氨酸受體的活化作用[11]。GABA 作為抑制性神經遞質，可能通過與 GABA 受體結合影響多巴胺的代謝，從而導致震顫。
2.3.2 多巴胺、兒茶酚胺學說
VPA 可能中斷基底節區 GABA 能通路，導致多巴胺的產生減少，多巴胺作為兒茶酚胺合成的前體，從而減少兒茶酚胺的合成[12-15]。Hamed SA 等[11]在一項納入 75 例 VPA 治療的癲癇患者與 40 名健康人群的試驗中發現，與服用 VPA 沒有導致震顫的患者以及健康對照組相比，服用 VPA 發生震顫的患者血清中多巴胺及兒茶酚胺的濃度較低，表明 VPA 導致震顫的機制可能包括多巴胺、兒茶酚胺神經遞質的異常。Vamos 等[12]的研究發現，VPA 治療后的小鼠出現黑質多巴胺數量減少，同時表明 VPA 可致多巴胺能神經元損傷。紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質系統的功能相互轉換，多巴胺水平降低，乙酰膽堿系統功能相對亢進，這種遞質失衡導致震顫的產生。
2.3.3 線粒體呼吸鏈的功能缺陷
研究表明 VPA 導致椎體外系癥狀可能與線粒體電子傳遞鏈的功能缺陷有關，主要為線粒體 NADH-輔酶 Q 還原酶（復合體 I）的功能障礙。線粒體呼吸鏈異常，使三磷酸腺苷（ATP）生成減少，并促進自由基產生和氧化應激反應，導致多巴胺能神經元變性，從而間接引起震顫[16]。
3 丙戊酸所致震顫的診斷及評估方法
3.1 震顫的診斷
震顫的產生有多種原因，區分 VPA 導致的震顫與其他原因導致震顫相當重要，需要詳細詢問患者的病史以及全面的體格檢查。有研究采用藥物不良反應概率量表來評估 VPA 與震顫之間的聯系[17]。以下幾個因素可以幫助臨床醫生診斷 VPA 導致的震顫：① 排除其他疾病導致的震顫，如甲狀腺功能亢進、低血糖、特發性震顫、帕金森病等；② 服用 VPA 與震顫的出現存在時間先后關系；③ 當減少或停止 VPA 的使用后，震顫的癥狀緩解；④ 排除其他導致震顫的藥物，如抗精神病藥物等[3]。
3.2 震顫的評估方法
3.2.1 加速度計
加速度計是測量運載體線加速度的儀表，是一種測量震顫的發生、幅度、頻率的有效手段，為震顫的診斷提供客觀的依據，其在震顫研究中已運用 50 多年[18]。加速度計能幫助確認臨床發現，并提供更多關于對稱性、共時性、爆發持續時間和爆發模式的信息，這有助于區分 VPA 誘發的震顫與其他類型的震顫[7]。近幾年來，隨著技術的進展，加速度計可以對各項運動能力進行更準確、更可靠的檢測與定量分析。
3.2.2 體表肌電圖
肌電圖的震顫分析通常是在雙極結構的肌肉腹部安裝表面皮膚電極。現代的表面肌電信號系統允許便攜式多通道記錄和無線數據傳輸到計算機。便攜式無線肌電圖系統配備了軟件，但通常需要額外的震顫分析程序。肌電圖本身并不測量震顫幅度，而是測量運動單元的發生及強度，記錄時間從幾秒至 24 h 不等，可用于鑒別與量化病理性震顫[9]。
3.2.3 臨床震顫評分量表
Alty 等[19]提出使用簡單的紙和筆可以幫助診斷震顫，寫字、繪制阿基米德線和直線為震顫的診斷提供大量的補充信息。在現有的關于震顫的研究中，大多數研究采用臨床震顫評分量表（CRST）來評估震顫的嚴重程度，該量表由 Fahn 等[20]于 1988 年首次運用，于 1993 年修訂[21]，并被廣泛應用及效驗。該量表分為 3 個部分，A 部分包括身體 9 個部位在休息、姿勢保持、運動和意向活動時的震顫情況；B 部分與上肢的運動性震顫有關聯，特別是書寫、繪畫、倒水運動，嚴重性通過觀察患者進行上述運動來評估；C 部分評估的是功能障礙。通過說話、進食、飲水、個人護理、穿衣、工作（包括家務活動）等事件來評估震顫的嚴重性。每個部分的分數越高，表示震顫越嚴重[22]。在一項對 15 例特發性震顫的患者的研究中，兩名經驗豐富的研究員使用修訂后的量表，得出 A、B、C 部分及總分的重測信度（組內相關）分別為：0.882、0.825、0.671、0.859[23]。Alonso-Juarez 等[5]在一項納入 218 例患者的研究中即采用了該量表來比較服用 VPA 與服用其他 AEDs 所致震顫的特點。
3.2.4 Bain-Findley 震顫評估表
Bain-Findley 震顫評估表（BTRS）由 Bain 等[24]于 1993 年制定，主要用于評估頭部、聲音及四肢在靜止、姿勢、意向活動時的震顫情況，每一項為 0～10 分，總共 5 個等級，0 分代表無震顫，1～3 分代表輕度震顫，4～6 分代表中度震顫，7～9 分代表嚴重震顫，10 分代表極嚴重震顫。該量表廣泛應用且用時短，不需要紙、筆、杯子等道具。對于上肢姿勢性震顫，評分者間信度（k 值）為 0.55～0.81，頭部震顫的 k 值為 0.58～0.84。而兩評分者內信度分別為 0.62～0.85，0.71～0.78。但是分數的評估基于主觀印象，僅僅上肢姿勢性震顫及頭部震顫有可接受的信度。量表符合頭部和上肢震顫嚴重程度的推薦量表[22]。
4 丙戊酸所致震顫的治療
一旦臨床上明確是由 VPA 所致的震顫，就應該為患者選擇最優的治療方案。若震顫沒有影響到患者社會功能與職業，可以不進行干預。反之，應優先考慮減少 VPA 的劑量或換用另一種 AEDs。若患者的病情不允許減少 VPA 的劑量或者更換藥物，應考慮對震顫進行干預。目前的研究表明，關于 VPA 導致震顫的治療藥物包括鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿羅洛爾、撲米酮、金剛烷胺、乙酰唑胺等。
4.1 藥物治療
減少 VPA 的劑量或換用另一種 AEDs，這是首選的治療方法，VPA 為導致震顫的原因，最佳的治療方法即為減少其劑量或者停用該藥物。He 等[25]報道了患者在長期服用 VPA、拉莫三嗪后發生姿勢性和動作性震顫，減少 VPA 和拉莫三嗪劑量后，震顫癥狀消失。
4.1.1 鹽酸普萘洛爾
該藥物是治療震顫的一線藥物，作為非選擇性 β-受體阻斷劑，通過 β2 受體阻斷發揮抗震顫作用[26]。該藥物主要針對手部震顫，但其療效多變，可平均減少 50% 的震顫。由于普萘洛爾不良反應較多，常見的有低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯等。據國外研究顯示，抗震顫的有效劑量為 60～240 mg/d[27]。普萘洛爾作用強度較小，部分患者因療效不佳或加大劑量后不良反應較大，不能耐受而停藥。
4.1.2 鹽酸阿羅洛爾
該藥物是一種新型的兼有 α 受體阻斷作用的 β 受體阻斷劑（其作用比大致為 1∶8），且無內在擬交感活性，抗震顫效果良好。與普萘洛爾相比，鹽酸阿羅洛爾的 β 受體阻斷活性是其 4～5 倍，且為水溶性藥物，不易通過血腦屏障，無中樞神經系統副作用[28]。Lee 等[28]采用隨機對照試驗比較了鹽酸普萘洛爾與鹽酸阿羅洛爾治療特發性震顫的療效，該研究發現鹽酸阿羅洛爾較普萘洛爾更有效。Lee 等[29]發表的案例報告中證實了 3 例藥物誘發的震顫使用鹽酸阿羅洛爾治療后，震顫癥狀明顯好轉且不良反應小，耐受性好。鹽酸阿替洛爾改善震顫的機制可能為拮抗了肌肉纖維中的外周 β2 受體。
4.1.3 撲米酮
該藥物是一種巴比妥鹽類的 AEDs，研究發現撲米酮對于治療震顫尤其是頭部震顫較普萘洛爾有效。其抗震顫機制目前尚不明確，可能與撲米酮被代謝成苯巴比妥，與 GABA 受體結合，增強 GABA 能神經傳遞有關。撲米酮治療震顫的療效與普萘洛爾相當，其有效劑量為 50～350 mg/d[30]。
4.1.4 金剛烷胺
該藥物是一種金剛烷衍生物，原為抗病毒藥，通過促進紋狀體多巴胺的釋放，減少神經細胞對多巴胺的再攝取，從而增加多巴胺的濃度，且有抗乙酰膽堿作用，以達到緩解震顫的目的[31]。
4.2 手術治療
若震顫嚴重，不宜減少或停用 VPA 治療，且對藥物反應不佳或藥物不良反應明顯的患者可以考慮使用手術治療。
4.2.1 腦深部電刺激腦
深部電刺激（Deep brain stimulation, DBS）是一種有效的針對藥物難治性震顫的神經調控手段，自從 1978 年始，由于其有效性，潛在可逆性、適應性和安全性，逐漸替代丘腦切開術治療震顫[32]。在許多研究中已經證明丘腦 DBS 在手部震顫方面有明顯療效（震顫幅度降低 60%～90%），當雙側均植入電極時效果更佳顯著[33]。
4.2.2 伽馬刀丘腦切開術
為一種無創、無感染風險的手術。與 DBS 相比，費用更低，住院時間更短，且不需要全身麻醉[34]。迄今為止，34 項關于該手術的研究已報道，共 1 300 例患者接受治療，震顫的平均改善率為 88%[35]。但在術中難以精準掌握放射劑量，延遲反應等問題，尚未被廣泛應用。
4.2.3 核磁共振引導下單側丘腦超聲聚焦毀損術
為一項最新的治療難治性震顫的手術，于 2016 年被 FDA 批準[32]。一項針對 76 例患者的隨機雙盲研究顯示，術后 3 個月患者的震顫分數降低了 47%，輕度感覺和平衡異常是常見的不良反應，但通常持續時間較短[36]。
綜上，震顫是 VPA 常見的藥物不良反應，主要表現為姿勢性和動作性，以上肢最常見。臨床上應區分 VPA 導致的震顫與其他原因導致震顫非常重要。嚴重的震顫需進行干預，治療應個體化，如患者的病情不允許減少 VPA 的劑量或者更換另一種 AEDs，鹽酸阿羅洛爾可作為治療震顫的首選藥物之一。若為藥物難治性的震顫，可考慮手術治療。
癲癇是常見的神經系統疾病。癲癇本身不僅是一個醫學問題，同時也是一個重要的公共衛生問題和社會問題[1]。目前，丙戊酸鈉（VPA）是常用廣譜的抗癲癇藥物（AEDs）之一，對幾乎所有的癲癇發作類型有效。VPA 口服吸收快而完全，相對于其他同類 AEDs 而言，療效和耐受性較好。但隨著臨床的廣泛應用，其不良反應的報道也逐漸增多。VPA 對神經系統、消化系統及內分泌系統等均有不同程度的影響。其中，神經系統常見的是藥源性震顫[2]。現就 VPA 導致震顫的機制、特點及診治的研究進展進行綜述。
1 丙戊酸所致震顫的流行病學
震顫是 AEDs 的常見藥物不良反應，研究發現有 45% 的患者服用 AEDs 導致震顫。在所有誘發藥源性震顫的 AEDs 中，VPA 最為常見。據報道高達 80% 的癲癇患者服用 VPA 可能導致震顫[3]。
2 丙戊酸所致震顫的臨床特征
2.1 震顫的臨床特點
VPA 所致的震顫與特發性震顫相似，通常表現為快速、低振幅、對稱性震顫。震顫的類型主要為姿勢性和動作性，少數為靜止性震顫[3-5]。Alonso-Juarez M 等[5]在一項納入 218 例使用 AEDs 的癲癇患者研究中表明，與其他 AEDs 相比，服用 VPA 的患者更容易出現震顫不良反應，尤其表現為上肢姿勢性震顫。一項納入 118 例服用 VPA 癲癇患者的研究中發現，49% 的患者出現震顫，同樣主要表現為上肢姿勢性震顫[4]。
VPA 所致震顫的嚴重程度是否與其血藥濃度相關，目前仍存在爭議。Alonso-Juarez 等[5]在一項納入 18 例患者的研究中利用計算機進行震顫分析，與服用 VPA 普通片劑相比，服用 VPA 緩釋片患者震顫的發生率較低，提出 VPA 血漿峰濃度的高低可能是導致震顫的重要因素，VPA 血漿峰濃度越高，震顫越嚴重[5, 6]。Pei-min 等[7]的研究表明患者年齡、VPA 治療持續時間以及 VPA 血漿濃度為常見導致震顫的危險因素。亦有研究表明 VPA 血藥濃度與震顫的嚴重程度沒有相關性[5]。因此，有關震顫的嚴重程度與血藥濃度的關系有待進一步研究。根據現有研究，震顫出現在 VPA 規律治療后的時間仍存在爭議，可能與個體差異有關。Pei-min 等[7]在一項關于 VPA 的安全有效性的前瞻性研究中發現，VPA 導致的震顫發生在規律治療的 6 個月以后。而 Mehndiratta 等[8]在 20 例 VPA 誘發震顫的患者中發現所有患者震顫開始的時間在 3 個月～2 年間。
2.2 震顫的電生理特點
震顫的電生理特點主要包括頻率、節律性、振幅，VPA 導致震顫的電生理特點與特發性震顫相似。Mehndiratta 等[8]在 VPA 誘發震顫的患者中利用加速度計及體表肌電圖評估 VPA 誘發震顫的特點，震顫頻率為 8～14 Hz，屈肌與伸肌振幅為 100～400 uV。此外，震顫的爆發時間波動為 30～89 ms[9]。
2.3 震顫的相關機制
2.3.1 γ-氨基丁酸學說
有大量證據表明 VPA 可以增加抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，該機制被認為可能是 VPA 導致震顫的主要原因[2]。遞質的增加主要通過以下兩個途徑[10]：① 抑制轉氨酶與琥珀酸脫氫酶的活化從而減少其代謝；② 激活谷氨酸脫羧酶以增加其合成。同時，VPA 提高了 GABA 受體介導的超級化反應，抑制了 N -甲基-天冬氨酸受體的活化作用[11]。GABA 作為抑制性神經遞質，可能通過與 GABA 受體結合影響多巴胺的代謝，從而導致震顫。
2.3.2 多巴胺、兒茶酚胺學說
VPA 可能中斷基底節區 GABA 能通路，導致多巴胺的產生減少，多巴胺作為兒茶酚胺合成的前體，從而減少兒茶酚胺的合成[12-15]。Hamed SA 等[11]在一項納入 75 例 VPA 治療的癲癇患者與 40 名健康人群的試驗中發現，與服用 VPA 沒有導致震顫的患者以及健康對照組相比，服用 VPA 發生震顫的患者血清中多巴胺及兒茶酚胺的濃度較低，表明 VPA 導致震顫的機制可能包括多巴胺、兒茶酚胺神經遞質的異常。Vamos 等[12]的研究發現，VPA 治療后的小鼠出現黑質多巴胺數量減少，同時表明 VPA 可致多巴胺能神經元損傷。紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質系統的功能相互轉換，多巴胺水平降低，乙酰膽堿系統功能相對亢進，這種遞質失衡導致震顫的產生。
2.3.3 線粒體呼吸鏈的功能缺陷
研究表明 VPA 導致椎體外系癥狀可能與線粒體電子傳遞鏈的功能缺陷有關，主要為線粒體 NADH-輔酶 Q 還原酶（復合體 I）的功能障礙。線粒體呼吸鏈異常，使三磷酸腺苷（ATP）生成減少，并促進自由基產生和氧化應激反應，導致多巴胺能神經元變性，從而間接引起震顫[16]。
3 丙戊酸所致震顫的診斷及評估方法
3.1 震顫的診斷
震顫的產生有多種原因，區分 VPA 導致的震顫與其他原因導致震顫相當重要，需要詳細詢問患者的病史以及全面的體格檢查。有研究采用藥物不良反應概率量表來評估 VPA 與震顫之間的聯系[17]。以下幾個因素可以幫助臨床醫生診斷 VPA 導致的震顫：① 排除其他疾病導致的震顫，如甲狀腺功能亢進、低血糖、特發性震顫、帕金森病等；② 服用 VPA 與震顫的出現存在時間先后關系；③ 當減少或停止 VPA 的使用后，震顫的癥狀緩解；④ 排除其他導致震顫的藥物，如抗精神病藥物等[3]。
3.2 震顫的評估方法
3.2.1 加速度計
加速度計是測量運載體線加速度的儀表，是一種測量震顫的發生、幅度、頻率的有效手段，為震顫的診斷提供客觀的依據，其在震顫研究中已運用 50 多年[18]。加速度計能幫助確認臨床發現，并提供更多關于對稱性、共時性、爆發持續時間和爆發模式的信息，這有助于區分 VPA 誘發的震顫與其他類型的震顫[7]。近幾年來，隨著技術的進展，加速度計可以對各項運動能力進行更準確、更可靠的檢測與定量分析。
3.2.2 體表肌電圖
肌電圖的震顫分析通常是在雙極結構的肌肉腹部安裝表面皮膚電極。現代的表面肌電信號系統允許便攜式多通道記錄和無線數據傳輸到計算機。便攜式無線肌電圖系統配備了軟件，但通常需要額外的震顫分析程序。肌電圖本身并不測量震顫幅度，而是測量運動單元的發生及強度，記錄時間從幾秒至 24 h 不等，可用于鑒別與量化病理性震顫[9]。
3.2.3 臨床震顫評分量表
Alty 等[19]提出使用簡單的紙和筆可以幫助診斷震顫，寫字、繪制阿基米德線和直線為震顫的診斷提供大量的補充信息。在現有的關于震顫的研究中，大多數研究采用臨床震顫評分量表（CRST）來評估震顫的嚴重程度，該量表由 Fahn 等[20]于 1988 年首次運用，于 1993 年修訂[21]，并被廣泛應用及效驗。該量表分為 3 個部分，A 部分包括身體 9 個部位在休息、姿勢保持、運動和意向活動時的震顫情況；B 部分與上肢的運動性震顫有關聯，特別是書寫、繪畫、倒水運動，嚴重性通過觀察患者進行上述運動來評估；C 部分評估的是功能障礙。通過說話、進食、飲水、個人護理、穿衣、工作（包括家務活動）等事件來評估震顫的嚴重性。每個部分的分數越高，表示震顫越嚴重[22]。在一項對 15 例特發性震顫的患者的研究中，兩名經驗豐富的研究員使用修訂后的量表，得出 A、B、C 部分及總分的重測信度（組內相關）分別為：0.882、0.825、0.671、0.859[23]。Alonso-Juarez 等[5]在一項納入 218 例患者的研究中即采用了該量表來比較服用 VPA 與服用其他 AEDs 所致震顫的特點。
3.2.4 Bain-Findley 震顫評估表
Bain-Findley 震顫評估表（BTRS）由 Bain 等[24]于 1993 年制定，主要用于評估頭部、聲音及四肢在靜止、姿勢、意向活動時的震顫情況，每一項為 0～10 分，總共 5 個等級，0 分代表無震顫，1～3 分代表輕度震顫，4～6 分代表中度震顫，7～9 分代表嚴重震顫，10 分代表極嚴重震顫。該量表廣泛應用且用時短，不需要紙、筆、杯子等道具。對于上肢姿勢性震顫，評分者間信度（k 值）為 0.55～0.81，頭部震顫的 k 值為 0.58～0.84。而兩評分者內信度分別為 0.62～0.85，0.71～0.78。但是分數的評估基于主觀印象，僅僅上肢姿勢性震顫及頭部震顫有可接受的信度。量表符合頭部和上肢震顫嚴重程度的推薦量表[22]。
4 丙戊酸所致震顫的治療
一旦臨床上明確是由 VPA 所致的震顫，就應該為患者選擇最優的治療方案。若震顫沒有影響到患者社會功能與職業，可以不進行干預。反之，應優先考慮減少 VPA 的劑量或換用另一種 AEDs。若患者的病情不允許減少 VPA 的劑量或者更換藥物，應考慮對震顫進行干預。目前的研究表明，關于 VPA 導致震顫的治療藥物包括鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿羅洛爾、撲米酮、金剛烷胺、乙酰唑胺等。
4.1 藥物治療
減少 VPA 的劑量或換用另一種 AEDs，這是首選的治療方法，VPA 為導致震顫的原因，最佳的治療方法即為減少其劑量或者停用該藥物。He 等[25]報道了患者在長期服用 VPA、拉莫三嗪后發生姿勢性和動作性震顫，減少 VPA 和拉莫三嗪劑量后，震顫癥狀消失。
4.1.1 鹽酸普萘洛爾
該藥物是治療震顫的一線藥物，作為非選擇性 β-受體阻斷劑，通過 β2 受體阻斷發揮抗震顫作用[26]。該藥物主要針對手部震顫，但其療效多變，可平均減少 50% 的震顫。由于普萘洛爾不良反應較多，常見的有低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯等。據國外研究顯示，抗震顫的有效劑量為 60～240 mg/d[27]。普萘洛爾作用強度較小，部分患者因療效不佳或加大劑量后不良反應較大，不能耐受而停藥。
4.1.2 鹽酸阿羅洛爾
該藥物是一種新型的兼有 α 受體阻斷作用的 β 受體阻斷劑（其作用比大致為 1∶8），且無內在擬交感活性，抗震顫效果良好。與普萘洛爾相比，鹽酸阿羅洛爾的 β 受體阻斷活性是其 4～5 倍，且為水溶性藥物，不易通過血腦屏障，無中樞神經系統副作用[28]。Lee 等[28]采用隨機對照試驗比較了鹽酸普萘洛爾與鹽酸阿羅洛爾治療特發性震顫的療效，該研究發現鹽酸阿羅洛爾較普萘洛爾更有效。Lee 等[29]發表的案例報告中證實了 3 例藥物誘發的震顫使用鹽酸阿羅洛爾治療后，震顫癥狀明顯好轉且不良反應小，耐受性好。鹽酸阿替洛爾改善震顫的機制可能為拮抗了肌肉纖維中的外周 β2 受體。
4.1.3 撲米酮
該藥物是一種巴比妥鹽類的 AEDs，研究發現撲米酮對于治療震顫尤其是頭部震顫較普萘洛爾有效。其抗震顫機制目前尚不明確，可能與撲米酮被代謝成苯巴比妥，與 GABA 受體結合，增強 GABA 能神經傳遞有關。撲米酮治療震顫的療效與普萘洛爾相當，其有效劑量為 50～350 mg/d[30]。
4.1.4 金剛烷胺
該藥物是一種金剛烷衍生物，原為抗病毒藥，通過促進紋狀體多巴胺的釋放，減少神經細胞對多巴胺的再攝取，從而增加多巴胺的濃度，且有抗乙酰膽堿作用，以達到緩解震顫的目的[31]。
4.2 手術治療
若震顫嚴重，不宜減少或停用 VPA 治療，且對藥物反應不佳或藥物不良反應明顯的患者可以考慮使用手術治療。
4.2.1 腦深部電刺激腦
深部電刺激（Deep brain stimulation, DBS）是一種有效的針對藥物難治性震顫的神經調控手段，自從 1978 年始，由于其有效性，潛在可逆性、適應性和安全性，逐漸替代丘腦切開術治療震顫[32]。在許多研究中已經證明丘腦 DBS 在手部震顫方面有明顯療效（震顫幅度降低 60%～90%），當雙側均植入電極時效果更佳顯著[33]。
4.2.2 伽馬刀丘腦切開術
為一種無創、無感染風險的手術。與 DBS 相比，費用更低，住院時間更短，且不需要全身麻醉[34]。迄今為止，34 項關于該手術的研究已報道，共 1 300 例患者接受治療，震顫的平均改善率為 88%[35]。但在術中難以精準掌握放射劑量，延遲反應等問題，尚未被廣泛應用。
4.2.3 核磁共振引導下單側丘腦超聲聚焦毀損術
為一項最新的治療難治性震顫的手術，于 2016 年被 FDA 批準[32]。一項針對 76 例患者的隨機雙盲研究顯示，術后 3 個月患者的震顫分數降低了 47%，輕度感覺和平衡異常是常見的不良反應，但通常持續時間較短[36]。
綜上，震顫是 VPA 常見的藥物不良反應，主要表現為姿勢性和動作性，以上肢最常見。臨床上應區分 VPA 導致的震顫與其他原因導致震顫非常重要。嚴重的震顫需進行干預，治療應個體化，如患者的病情不允許減少 VPA 的劑量或者更換另一種 AEDs，鹽酸阿羅洛爾可作為治療震顫的首選藥物之一。若為藥物難治性的震顫，可考慮手術治療。