癲癇病因較復雜，與患者發病年齡、情緒、心理因素以及癲癇類型等密切相關。認知障礙會導致患者幼年時期學習能力下降，成年后嚴重影響其日常生活及工作，對患者及家屬的身心造成了嚴重傷害，同時帶來較重負擔，極大影響了患者的心理狀態。近年來，隨著癲癇患者認知障礙的發病率逐漸升高，二者共病逐漸引起了廣泛關注，癲癇共患認知障礙發病機制尚不明確，但其造成的嚴重影響值得臨床重視。文章從癲癇引發認知損害的可能機制、癲癇發病形式、社會因素以及生理因素、癲癇對患者認知功能的影響等方面進行簡要綜述，旨在探索其發生認知功能損害的原因，為提高患者的生活質量提供參考依據。
引用本文： 尹江寧, 張鴻. 癲癇對患者認知影響的研究現狀及進展. 癲癇雜志, 2019, 5(3): 200-204. doi: 10.7507/2096-0247.20190036 復制
癲癇是臨床上常見的神經系統疾病之一，其主要發病機制為腦部神經元異常放電所引起的短暫、突然、反復發作的腦功能障礙，屬慢性疾病，其特征為重復性、刻板性、發作性和短暫性，對患者的大腦、神經及其他組織器官均造成了不同程度的損害，嚴重影響了患者的生活質量，甚至死亡。癲癇影響著全球大約 6 500 萬人，年發病率約為 80/10 萬，患病率為每千人中有 4～10 例[1, 2]。我國癲癇的發病率約 0.5%～0.7%，目前約有近 1 000 萬癲癇患者，且每年新增約 40 萬例[3, 4]。癲癇與認知功能障礙共患病十分常見，表現為理解、感知、判斷、記憶等方面的障礙[5]。本文根據近年來癲癇共患認知障礙的測評、發病機制、影響因素和預防治療進行綜述，旨在為臨床治療癲癇共患認知障礙提供參考意見和理論依據。
1 癲癇伴認知障礙的測評及診斷
1.1 事件相關誘發電位
該測試是根據 NDI-400F 肌電圖誘發電位儀進行的癲癇伴認知障礙的測試評價技術。患者進行預測試后，在室內取舒適坐位并閉目，保持清醒狀態和注意力集中。參照國際腦電圖學會 10-20 系統法對電極進行放置，對電極置 Fz、Cz、Pz 數據進行記錄，以患者雙耳垂為參考電極，另外 FPz 接地極，電極與皮膚之間電阻<5kΩ，患者根據靶刺激做按鍵反應，儀器做相應記錄，識別 P300 電位[6-7]。
1.2 神經心理學測定
神經心理學測定是有效評估癲癇患者認知功能的簡便方法。目前國內外公認的且較常使用的測試量表有以下幾種：① 簡易智能狀況量表 (MMSE)：主要檢查被試者的定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶力及言語能力。各項得分之和為總分，<27 分提示有認知障礙，根據分數高低分為輕、中、重三個程度，≥27 分為正常；② 韋氏成人智力量表（WSIC-CR）：主要測試被試者的智商。根據量表可測出總智商、言語智商及操作智商，其中以總智商為標準，<90 分提示智力受損，≥90 分為正常；③ 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）：分別測評被試者的語言能力、視空間與執行功能、定向力、命名、注意力、抽象概括能力和延遲回憶，根據標準統計得分，滿分為 30 分，<26 分提示有認知障礙，≥26 分為正常；④ 數字廣度測試（DST）：主要測試被試者的注意力及瞬時記憶，給被試者讀一組隨機數字，要求其向前和逆轉復述，按準確程度分別評分，總分為順背和倒背的得分之和，得分越多，記憶廣度越大。
1.3 核磁共振和功能影像學的檢測
近幾年來，定量核磁共振（MRI）在癲癇領域的應用越來越多。經過臨床上多次應用得出了腦容量減少與認知功能障礙密切相關的結論，雖然不是確切的因果關系，但為病情的演變以及判斷預后提供了一定的臨床依據[8]。
2 癲癇共患認知障礙的可能機制
多項研究對癲癇患者認知障礙的可能機制進行了探討，但目前臨床上關于發病機制尚沒有達到一致意見。Warburton 和 Baxendale 等[9, 10]普遍認為癲癇合并認知損害的發病機制非常復雜，潛在的疾病病理、抗癲癇藥物（AEDs）和心理因素都與個人的功能儲備相互作用，從而形成的個人的認知特征。各發病機制并非獨立存在，而是通過共同作用導致癲癇患者發生認知障礙，各發病機制之間可能存在相關性。
2.1 腦部組織結構異常
長期、持續、反復的癲癇發作會導致患者腦組織結構和功能網絡發生異常。有報道表明慢性顳葉癲癇的患者，其丘腦和海馬容積會縮小，而丘腦和海馬分別在執行功能和記憶功能中起重要作用[11]。大腦神經元間突觸的連接強度變化會影響人類的學習和記憶能力，而人體大腦海馬區的神經元發生壞死或者缺失的原因之一是癲癇的多頻次發作性，缺失程度越高，發作越頻繁。神經元的缺失可導致相鄰神經元間突觸連接減弱，甚至導致突觸間的連續性中斷，最終致使患者的學習、判斷以及記憶等大腦功能受損[12, 13]。
2.2 神經遞質異常
神經遞質系統異常與癲癇患者共患認知障礙具有一定的相關性，其中 γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）等神經遞質系統起主要作用。研究發現記憶力減退較為嚴重的顳葉癲癇患者，其海馬區 5-HT 與 5-HT 1A 型受體結合降低，且 5-HT 1A 型受體減少，這提示 GABA、5-HT 等神經遞質與癲癇患者共患認知障礙具有密切關系[14]。竇智和 de Vries 等[15, 16]認為，學習和記憶功能主要依賴細胞中的長時程增強機制，而癲癇的發作會降低患者大腦中 GABA 受體的效應力，同時抑制電刺激誘導的突觸長時程增強，從而對癲癇患者的認知功能造成不可逆性的損傷。
2.3 信號轉導通路異常
Han 等[17]研究表明，環磷酸腺苷/蛋白激酶 A 信號轉導通路具有促進神經元分化以及再生的功能，另外蛋白激酶 A（Protein kinase A, PKA） 信號與人體中樞神經系統中突觸的可塑性、記憶、判斷等功能緊密相關。Michel 等[18]通過在海兔體內注射 PKA 或 PKC 抑制劑后使長期記憶形成障礙，從而得出 PKA 是長時性記憶形成以及維持的必要因素。而持續性癲癇會導致發育期大鼠發生認知功能障礙，且其機制可能與環磷酸腺苷/PKA 信號轉導通路受到較大損傷有一定關系，由此得出環磷酸腺苷/PKA 信號轉導功能受損可能是導致癲癇患者發生認知功能障礙的機制之一[19]。
2.4 神經代謝活動異常
Dutra MRH[20]等的影像學結果表明，當患者強直陣攣性發作時，其大腦皮質下的結構即小腦、腦干、基底核以及下丘腦等部位的活動會出現過度活躍的現象，相應皮質區的活動則出現了降低的現象。鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）是促進海馬記憶分子鈣和記憶分子鈣調蛋白所必不可少的激素，CaMKⅡ在海馬區的突觸修復中發揮著重要作用，而CaMKⅡ發生變異后將會抑制長時程增強的發生，進而使癲癇患者喪失學習能力[21]。
2.5 細胞因子機制
大量研究表明[22-24]，患者發生癲癇發作后，其體內白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）和 IL-6 的表達均有不同程度的增加，這說明 IL 系統通過某種或多種途徑影響著患者的認知功能。其中 IL-1 與患者的神經發生和其海馬的長時程增強效應有直接關系，進而造成認知功能障礙。而 IL-6 是一種早期炎癥因子，盡管其對腦組織有保護作用，但長期過度暴露不僅會導致神經膠質的增加，而且還會引起組織形態的變化，從而加重癲癇發作并通過影響海馬區突觸的可塑性及神經發生引起認知功能的損害。
2.6 癇樣放電
癇樣放電除了阻礙神經元的正常活動外，還會改變正常的突觸連接、誘導神經回路異常生長，從而致使患者發生神經元紊亂，對患者的腦組織產生持續性損害，最終導致一過性或不可逆性認知功能損害[25, 26]。而癇樣放電會引發海馬區神經元發生變性壞死，神經元缺失，使神經元突觸之間的連接發生中斷或者強度下降，進而損傷患者的記憶功能和學習能力。癇樣放電的程度與患者的認知損害程度同樣有著緊密的聯系，認知損害程度會隨著放電指數的升高而變得嚴重[27]。持續棘慢波放電是研究癇樣放電影響認知功能的理想模型。Shatskikh 等[28]對睡眠中的小鼠進行誘導產生持續棘慢波放電，發現持續棘慢波放電可以干擾信息從海馬區傳輸到皮質進行記憶鞏固的過程，從而導致空間記憶受損。
2.7 抗癲癇藥物作用機制
目前臨床上常采用 AEDs 控制癲癇發作來改善患者的認知功能。AEDs 能夠降低神經元興奮性，促進抑制性神經遞質傳導，從而控制患者的癲癇發作，但其治療的同時會對患者大腦的注意力及記憶力等造成損傷[29]。
周艷輝等[30]研究中提到一代 AEDs 如苯妥英鈉、苯巴比妥、苯二氮卓以及卡馬西平等都是臨床常用的藥物，然而它們普遍具有損傷認知功能的不良反應，其中苯巴比妥造成的認知損害最為嚴重。另外，丙戊酸鈉和卡馬西平對認知功能也存在一定影響，二者的作用效果與苯巴比妥相似。但小劑量應用苯巴比妥時對認知功能影響較小，在高血藥濃度下應用或大劑量應用時對認知功能的損害明顯并不易恢復；臨床中也發現停用苯巴比妥的兒童癲癇患者相比持續服用者的總智商有著明顯提高，其他 AEDs 對癲癇患者的認知功能也具有相似的影響[31, 32]。苯妥英鈉會降低體內的葉酸水平，從而損傷神經系統，可使患者出現淡漠、言語減少、反應遲鈍和可逆性記憶力下降等不良反應。隨著醫療水平的不斷進步，第二代新型 AEDs 相比傳統藥物有了很大的提高，其對癲癇患者的認知功能具有相對較輕的影響。加巴噴丁對于中樞神經系統影響甚微，拉莫三嗪、氨己烯酸以及左乙拉西坦對癲癇患者的認知功能幾乎無任何影響。拉莫三嗪不影響兒童和成年癲癇患者的認知功能，甚至還具有改善作用[33]。
臨床應用中發現新型 AEDs 中僅托吡酯會引起癲癇患者的認知功能嚴重損害。主要表現為找詞困難、思考困難、注意力不集中以及記憶力下降等方面，這與患者嗜睡、精神活動減慢、語言問題以及記憶困難等臨床癥狀有關。托吡酯容易對患者的視覺運動技巧造成損害，對癲癇患者認知功能的損害程度與加量速度、起始劑量以及是否合并用藥具有正相關關系；但托吡酯所造成的認知損害是可逆性的，停止使用藥物或減輕藥物使用量可改善認知障礙。值得注意的是，AEDs 聯合應用相比單藥治療癲癇患者會導致更為嚴重的認知損傷[30]。
大劑量使用或多種 AEDs 聯合使用以及藥物濃度過高等均會對癲癇患者認知功能產生較大的影響。因此，癲癇治療時應盡可能選用對認知功能損害小的藥物，選用能夠良好控制癲癇發作的最小藥物劑量。
3 癲癇對認知功能的影響因素
反復癲癇性發作、癲癇持續狀態所誘發的神經病理以及生理變化有乳酸酸中毒、氧化應激、凋亡、炎癥、神經再生，以及興奮性神經遞質的大量釋放。認知功能的改變與以上病理和生理變化都有密切的聯系[34]。其中影響認知功能的高危因素主要有首發年齡小、發作頻率高及發作持續時間長[35]。癲癇首發時間為兒童期的患者共患認知功能障礙的幾率較高，尤其是 Lennox-Gastaut 綜合征、嬰兒痙攣、睡眠中癲癇性電持續狀態，以及 Dravet 綜合征等癲癇腦病患者[13]。早發性癲癇會對神經再生和突觸重組造成損傷，導致海馬椎體神經元發生壞死或缺失，從而影響認知功能。然而發作頻率對認知功能是否有影響目前仍有爭論。
3.1 首發年齡因素
Reilly 等[36]研究認為癲癇影響認知功能障礙的高危因素之一是癲癇首發年齡，且首發年齡大小與認知障礙程度呈負相關。首發年齡較小的患者可引起腦組織發育異常，顳葉癲癇患者的腦容量與健康同齡人相比偏小，更易引發認知障礙[37]。Liu 和 Balottin 等[38, 39]認為早年發作患者與遲發患者相比具有更低的智商測定值、更差的學術表現，以及較為遲緩的精神發育。另外，患者的基礎智商也影響智力水平。首發年齡不同，癲癇患者的認知障礙程度也不同，原因可能是在不同年齡階段，神經系統對認知損害的敏感性及相應代償功能有所不同[40]。
3.2 發作頻率及持續時間不同
影響癲癇患者智商的另一顯著因素是發作頻率[36, 41]。癇性發作持續時間長或反復發作會使患者出現缺氧、神經遞質異常興奮及乳酸酸中毒等相關不良應激反應，進而損傷其神經元結構及代謝活動，引發認知功能障礙。
3.3 發作類型不同
癲癇發作類型是引起認知功能障礙的重要危險因素。與局灶性癲癇發作相比，發生全面強直-陣攣的患者，無論是癥狀性或是特發性都更易出現認知障礙，損害尤為明顯。復雜性發作和簡單部分性發作也會影響認知功能[36]。Choudhary 等[42]發現，全身強直性陣攣發作的患者智力缺損最大，單純部分性發作的患者智力缺損較小，復雜部分性發作介于二者之間。
4 癲癇患者共患認知障礙的預防與康復
癲癇共患認知功能障礙嚴重影響著患者的身心健康、日常生活和工作，增加了家庭和社會經濟負擔，是目前臨床上廣泛關注的熱點之一，強化癲癇患者的治療意識及對疾病的防范已刻不容緩，其中控制癲癇發作是解決癲癇共患認知障礙的關鍵。
對癲癇患者共患認知障礙的治療在病因學的基礎上是因人而異的。治療方法包括抗驚厥療法，抑制發作間期癇樣放電，對潛在精神障礙的治療，認知康復療法以及在癲癇手術中，采取預測和防止術后認知下降的措施。目前一些治療方法包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、哌甲酯、美金汀、長春西汀和深部腦刺激，取得了一些初步成果，但仍在不斷研究中[43]。臨床中進行 AEDs 治療時，盡可能避免選用對認知功能有影響的藥物，盡可能采取單藥治療，在正確、規范應用藥物的同時嚴密監測血清藥物濃度，有利于改善患者的認知障礙情況[44]。生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種能模仿禁食的代謝狀態并保持正常的卡路里數的低碳水化合物、高脂肪飲食，是有效的非藥物抗癲癇療法。KD 對頑固性癲癇兒童和青少年的認知功能具有十分積極的影響，發揮了保護神經和穩定情緒的作用，尤其體現在注意力、警覺性、活動水平、社會化和睡眠質量方面的改善[45]。值得補充的是，最新研究表明體育活動和有組織、有規律的鍛煉能潛在地減輕由癲癇病因學、反復發作及 AEDs 使用所造成的認知障礙，可作為一種改善認知的輔助治療方法[46]。
5 結語
癲癇共患認知功能障礙的發病機制及影響因素較為復雜且尚未徹底闡明，涉及了腦組織、神經、激素、首發年齡，以及發作類型、發作頻率等多個方面。對于此類患者，首要的是排除原發性神經系統疾病，再結合患者病史、臨床表現、影像學和神經心理學檢查結果進一步診斷，選擇適合的治療方法控制癲癇發作，改善認知功能。隨著醫療水平的不斷發展，癲癇患者的認知功能和身心健康受到越來越多的關注。因此，及時干預并改善癲癇患者的認知功能障礙是提高其生活質量的根本途徑，也是臨床重要的研究方向。
癲癇是臨床上常見的神經系統疾病之一，其主要發病機制為腦部神經元異常放電所引起的短暫、突然、反復發作的腦功能障礙，屬慢性疾病，其特征為重復性、刻板性、發作性和短暫性，對患者的大腦、神經及其他組織器官均造成了不同程度的損害，嚴重影響了患者的生活質量，甚至死亡。癲癇影響著全球大約 6 500 萬人，年發病率約為 80/10 萬，患病率為每千人中有 4～10 例[1, 2]。我國癲癇的發病率約 0.5%～0.7%，目前約有近 1 000 萬癲癇患者，且每年新增約 40 萬例[3, 4]。癲癇與認知功能障礙共患病十分常見，表現為理解、感知、判斷、記憶等方面的障礙[5]。本文根據近年來癲癇共患認知障礙的測評、發病機制、影響因素和預防治療進行綜述，旨在為臨床治療癲癇共患認知障礙提供參考意見和理論依據。
1 癲癇伴認知障礙的測評及診斷
1.1 事件相關誘發電位
該測試是根據 NDI-400F 肌電圖誘發電位儀進行的癲癇伴認知障礙的測試評價技術。患者進行預測試后，在室內取舒適坐位并閉目，保持清醒狀態和注意力集中。參照國際腦電圖學會 10-20 系統法對電極進行放置，對電極置 Fz、Cz、Pz 數據進行記錄，以患者雙耳垂為參考電極，另外 FPz 接地極，電極與皮膚之間電阻<5kΩ，患者根據靶刺激做按鍵反應，儀器做相應記錄，識別 P300 電位[6-7]。
1.2 神經心理學測定
神經心理學測定是有效評估癲癇患者認知功能的簡便方法。目前國內外公認的且較常使用的測試量表有以下幾種：① 簡易智能狀況量表 (MMSE)：主要檢查被試者的定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶力及言語能力。各項得分之和為總分，<27 分提示有認知障礙，根據分數高低分為輕、中、重三個程度，≥27 分為正常；② 韋氏成人智力量表（WSIC-CR）：主要測試被試者的智商。根據量表可測出總智商、言語智商及操作智商，其中以總智商為標準，<90 分提示智力受損，≥90 分為正常；③ 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）：分別測評被試者的語言能力、視空間與執行功能、定向力、命名、注意力、抽象概括能力和延遲回憶，根據標準統計得分，滿分為 30 分，<26 分提示有認知障礙，≥26 分為正常；④ 數字廣度測試（DST）：主要測試被試者的注意力及瞬時記憶，給被試者讀一組隨機數字，要求其向前和逆轉復述，按準確程度分別評分，總分為順背和倒背的得分之和，得分越多，記憶廣度越大。
1.3 核磁共振和功能影像學的檢測
近幾年來，定量核磁共振（MRI）在癲癇領域的應用越來越多。經過臨床上多次應用得出了腦容量減少與認知功能障礙密切相關的結論，雖然不是確切的因果關系，但為病情的演變以及判斷預后提供了一定的臨床依據[8]。
2 癲癇共患認知障礙的可能機制
多項研究對癲癇患者認知障礙的可能機制進行了探討，但目前臨床上關于發病機制尚沒有達到一致意見。Warburton 和 Baxendale 等[9, 10]普遍認為癲癇合并認知損害的發病機制非常復雜，潛在的疾病病理、抗癲癇藥物（AEDs）和心理因素都與個人的功能儲備相互作用，從而形成的個人的認知特征。各發病機制并非獨立存在，而是通過共同作用導致癲癇患者發生認知障礙，各發病機制之間可能存在相關性。
2.1 腦部組織結構異常
長期、持續、反復的癲癇發作會導致患者腦組織結構和功能網絡發生異常。有報道表明慢性顳葉癲癇的患者，其丘腦和海馬容積會縮小，而丘腦和海馬分別在執行功能和記憶功能中起重要作用[11]。大腦神經元間突觸的連接強度變化會影響人類的學習和記憶能力，而人體大腦海馬區的神經元發生壞死或者缺失的原因之一是癲癇的多頻次發作性，缺失程度越高，發作越頻繁。神經元的缺失可導致相鄰神經元間突觸連接減弱，甚至導致突觸間的連續性中斷，最終致使患者的學習、判斷以及記憶等大腦功能受損[12, 13]。
2.2 神經遞質異常
神經遞質系統異常與癲癇患者共患認知障礙具有一定的相關性，其中 γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）等神經遞質系統起主要作用。研究發現記憶力減退較為嚴重的顳葉癲癇患者，其海馬區 5-HT 與 5-HT 1A 型受體結合降低，且 5-HT 1A 型受體減少，這提示 GABA、5-HT 等神經遞質與癲癇患者共患認知障礙具有密切關系[14]。竇智和 de Vries 等[15, 16]認為，學習和記憶功能主要依賴細胞中的長時程增強機制，而癲癇的發作會降低患者大腦中 GABA 受體的效應力，同時抑制電刺激誘導的突觸長時程增強，從而對癲癇患者的認知功能造成不可逆性的損傷。
2.3 信號轉導通路異常
Han 等[17]研究表明，環磷酸腺苷/蛋白激酶 A 信號轉導通路具有促進神經元分化以及再生的功能，另外蛋白激酶 A（Protein kinase A, PKA） 信號與人體中樞神經系統中突觸的可塑性、記憶、判斷等功能緊密相關。Michel 等[18]通過在海兔體內注射 PKA 或 PKC 抑制劑后使長期記憶形成障礙，從而得出 PKA 是長時性記憶形成以及維持的必要因素。而持續性癲癇會導致發育期大鼠發生認知功能障礙，且其機制可能與環磷酸腺苷/PKA 信號轉導通路受到較大損傷有一定關系，由此得出環磷酸腺苷/PKA 信號轉導功能受損可能是導致癲癇患者發生認知功能障礙的機制之一[19]。
2.4 神經代謝活動異常
Dutra MRH[20]等的影像學結果表明，當患者強直陣攣性發作時，其大腦皮質下的結構即小腦、腦干、基底核以及下丘腦等部位的活動會出現過度活躍的現象，相應皮質區的活動則出現了降低的現象。鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）是促進海馬記憶分子鈣和記憶分子鈣調蛋白所必不可少的激素，CaMKⅡ在海馬區的突觸修復中發揮著重要作用，而CaMKⅡ發生變異后將會抑制長時程增強的發生，進而使癲癇患者喪失學習能力[21]。
2.5 細胞因子機制
大量研究表明[22-24]，患者發生癲癇發作后，其體內白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）和 IL-6 的表達均有不同程度的增加，這說明 IL 系統通過某種或多種途徑影響著患者的認知功能。其中 IL-1 與患者的神經發生和其海馬的長時程增強效應有直接關系，進而造成認知功能障礙。而 IL-6 是一種早期炎癥因子，盡管其對腦組織有保護作用，但長期過度暴露不僅會導致神經膠質的增加，而且還會引起組織形態的變化，從而加重癲癇發作并通過影響海馬區突觸的可塑性及神經發生引起認知功能的損害。
2.6 癇樣放電
癇樣放電除了阻礙神經元的正常活動外，還會改變正常的突觸連接、誘導神經回路異常生長，從而致使患者發生神經元紊亂，對患者的腦組織產生持續性損害，最終導致一過性或不可逆性認知功能損害[25, 26]。而癇樣放電會引發海馬區神經元發生變性壞死，神經元缺失，使神經元突觸之間的連接發生中斷或者強度下降，進而損傷患者的記憶功能和學習能力。癇樣放電的程度與患者的認知損害程度同樣有著緊密的聯系，認知損害程度會隨著放電指數的升高而變得嚴重[27]。持續棘慢波放電是研究癇樣放電影響認知功能的理想模型。Shatskikh 等[28]對睡眠中的小鼠進行誘導產生持續棘慢波放電，發現持續棘慢波放電可以干擾信息從海馬區傳輸到皮質進行記憶鞏固的過程，從而導致空間記憶受損。
2.7 抗癲癇藥物作用機制
目前臨床上常采用 AEDs 控制癲癇發作來改善患者的認知功能。AEDs 能夠降低神經元興奮性，促進抑制性神經遞質傳導，從而控制患者的癲癇發作，但其治療的同時會對患者大腦的注意力及記憶力等造成損傷[29]。
周艷輝等[30]研究中提到一代 AEDs 如苯妥英鈉、苯巴比妥、苯二氮卓以及卡馬西平等都是臨床常用的藥物，然而它們普遍具有損傷認知功能的不良反應，其中苯巴比妥造成的認知損害最為嚴重。另外，丙戊酸鈉和卡馬西平對認知功能也存在一定影響，二者的作用效果與苯巴比妥相似。但小劑量應用苯巴比妥時對認知功能影響較小，在高血藥濃度下應用或大劑量應用時對認知功能的損害明顯并不易恢復；臨床中也發現停用苯巴比妥的兒童癲癇患者相比持續服用者的總智商有著明顯提高，其他 AEDs 對癲癇患者的認知功能也具有相似的影響[31, 32]。苯妥英鈉會降低體內的葉酸水平，從而損傷神經系統，可使患者出現淡漠、言語減少、反應遲鈍和可逆性記憶力下降等不良反應。隨著醫療水平的不斷進步，第二代新型 AEDs 相比傳統藥物有了很大的提高，其對癲癇患者的認知功能具有相對較輕的影響。加巴噴丁對于中樞神經系統影響甚微，拉莫三嗪、氨己烯酸以及左乙拉西坦對癲癇患者的認知功能幾乎無任何影響。拉莫三嗪不影響兒童和成年癲癇患者的認知功能，甚至還具有改善作用[33]。
臨床應用中發現新型 AEDs 中僅托吡酯會引起癲癇患者的認知功能嚴重損害。主要表現為找詞困難、思考困難、注意力不集中以及記憶力下降等方面，這與患者嗜睡、精神活動減慢、語言問題以及記憶困難等臨床癥狀有關。托吡酯容易對患者的視覺運動技巧造成損害，對癲癇患者認知功能的損害程度與加量速度、起始劑量以及是否合并用藥具有正相關關系；但托吡酯所造成的認知損害是可逆性的，停止使用藥物或減輕藥物使用量可改善認知障礙。值得注意的是，AEDs 聯合應用相比單藥治療癲癇患者會導致更為嚴重的認知損傷[30]。
大劑量使用或多種 AEDs 聯合使用以及藥物濃度過高等均會對癲癇患者認知功能產生較大的影響。因此，癲癇治療時應盡可能選用對認知功能損害小的藥物，選用能夠良好控制癲癇發作的最小藥物劑量。
3 癲癇對認知功能的影響因素
反復癲癇性發作、癲癇持續狀態所誘發的神經病理以及生理變化有乳酸酸中毒、氧化應激、凋亡、炎癥、神經再生，以及興奮性神經遞質的大量釋放。認知功能的改變與以上病理和生理變化都有密切的聯系[34]。其中影響認知功能的高危因素主要有首發年齡小、發作頻率高及發作持續時間長[35]。癲癇首發時間為兒童期的患者共患認知功能障礙的幾率較高，尤其是 Lennox-Gastaut 綜合征、嬰兒痙攣、睡眠中癲癇性電持續狀態，以及 Dravet 綜合征等癲癇腦病患者[13]。早發性癲癇會對神經再生和突觸重組造成損傷，導致海馬椎體神經元發生壞死或缺失，從而影響認知功能。然而發作頻率對認知功能是否有影響目前仍有爭論。
3.1 首發年齡因素
Reilly 等[36]研究認為癲癇影響認知功能障礙的高危因素之一是癲癇首發年齡，且首發年齡大小與認知障礙程度呈負相關。首發年齡較小的患者可引起腦組織發育異常，顳葉癲癇患者的腦容量與健康同齡人相比偏小，更易引發認知障礙[37]。Liu 和 Balottin 等[38, 39]認為早年發作患者與遲發患者相比具有更低的智商測定值、更差的學術表現，以及較為遲緩的精神發育。另外，患者的基礎智商也影響智力水平。首發年齡不同，癲癇患者的認知障礙程度也不同，原因可能是在不同年齡階段，神經系統對認知損害的敏感性及相應代償功能有所不同[40]。
3.2 發作頻率及持續時間不同
影響癲癇患者智商的另一顯著因素是發作頻率[36, 41]。癇性發作持續時間長或反復發作會使患者出現缺氧、神經遞質異常興奮及乳酸酸中毒等相關不良應激反應，進而損傷其神經元結構及代謝活動，引發認知功能障礙。
3.3 發作類型不同
癲癇發作類型是引起認知功能障礙的重要危險因素。與局灶性癲癇發作相比，發生全面強直-陣攣的患者，無論是癥狀性或是特發性都更易出現認知障礙，損害尤為明顯。復雜性發作和簡單部分性發作也會影響認知功能[36]。Choudhary 等[42]發現，全身強直性陣攣發作的患者智力缺損最大，單純部分性發作的患者智力缺損較小，復雜部分性發作介于二者之間。
4 癲癇患者共患認知障礙的預防與康復
癲癇共患認知功能障礙嚴重影響著患者的身心健康、日常生活和工作，增加了家庭和社會經濟負擔，是目前臨床上廣泛關注的熱點之一，強化癲癇患者的治療意識及對疾病的防范已刻不容緩，其中控制癲癇發作是解決癲癇共患認知障礙的關鍵。
對癲癇患者共患認知障礙的治療在病因學的基礎上是因人而異的。治療方法包括抗驚厥療法，抑制發作間期癇樣放電，對潛在精神障礙的治療，認知康復療法以及在癲癇手術中，采取預測和防止術后認知下降的措施。目前一些治療方法包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、哌甲酯、美金汀、長春西汀和深部腦刺激，取得了一些初步成果，但仍在不斷研究中[43]。臨床中進行 AEDs 治療時，盡可能避免選用對認知功能有影響的藥物，盡可能采取單藥治療，在正確、規范應用藥物的同時嚴密監測血清藥物濃度，有利于改善患者的認知障礙情況[44]。生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種能模仿禁食的代謝狀態并保持正常的卡路里數的低碳水化合物、高脂肪飲食，是有效的非藥物抗癲癇療法。KD 對頑固性癲癇兒童和青少年的認知功能具有十分積極的影響，發揮了保護神經和穩定情緒的作用，尤其體現在注意力、警覺性、活動水平、社會化和睡眠質量方面的改善[45]。值得補充的是，最新研究表明體育活動和有組織、有規律的鍛煉能潛在地減輕由癲癇病因學、反復發作及 AEDs 使用所造成的認知障礙，可作為一種改善認知的輔助治療方法[46]。
5 結語
癲癇共患認知功能障礙的發病機制及影響因素較為復雜且尚未徹底闡明，涉及了腦組織、神經、激素、首發年齡，以及發作類型、發作頻率等多個方面。對于此類患者，首要的是排除原發性神經系統疾病，再結合患者病史、臨床表現、影像學和神經心理學檢查結果進一步診斷，選擇適合的治療方法控制癲癇發作，改善認知功能。隨著醫療水平的不斷發展，癲癇患者的認知功能和身心健康受到越來越多的關注。因此，及時干預并改善癲癇患者的認知功能障礙是提高其生活質量的根本途徑，也是臨床重要的研究方向。