癲癇是一種具有持續致癇傾向的慢性腦功能紊亂。引起癲癇的病因非常復雜，近年來提出中樞神經系統免疫炎癥與癲癇發生有關，隨著越來越多針對神經元自身抗體相關性腦炎被診斷，為該假說提供更多依據。實際上大多數自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）都伴有癲癇發作，但繼發癲癇的可能性相對較小。現就不同類型 AE 繼發癲癇風險作一綜述。
引用本文： 鄧陽燕, 陳陽美. 自身免疫性腦炎繼發癲癇風險的研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(3): 196-199. doi: 10.7507/2096-0247.20190035 復制
自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一類針對特定神經元抗原引起的體液或細胞免疫反應所致的腦炎，根據抗體分布分為神經元表面抗體和神經元細胞內抗體，既往研究表明神經元表面抗體具有直接的致病作用，而細胞內抗體則通過 CD4+/CD8+T 細胞介導的毒性作用致病。根據致病機制不同，盡管各種腦炎部分臨床癥狀重疊，但預后不同[1]。在 AE 急性期，癲癇發作是一種非常普遍的癥狀，部分患者發展為癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），是腦炎急性神經功能紊亂的表現。癲癇是一種慢性神經系統疾病，定義為至少一次非誘發性癲癇發作和具有持續的致癇傾向。AE 繼發癲癇可能是由于腦炎急性期后持續炎癥過程所致，也可能由急性期免疫炎癥過程消退后神經元網絡發生不可逆轉變引起[2]。目前關于 AE 發展為癲癇的風險知之甚少，因此本文就不同類型抗體介導 AE 繼發癲癇作一綜述。
1 自身免疫性癲癇定義
Delezenne C 在 119 年前提出自身免疫因素可能導致癲癇形成的假說，在 20 世紀 60～70 年代，Mihailovi?等[3]通過將特異性抗體注入貓和猴的腦室和腦中產生過度興奮和癲癇樣癥狀，進一步證實該假說。近 20 年來，越來越多的研究表明中樞神經系統炎癥和免疫機制參與癲癇形成，包括糖皮質激素對一些難治性癲癇有效[4]；自身免疫性疾病患者較普通人群具有更高的癲癇風險[5]；免疫相關基因與部分類型癲癇相關等[6]。
2014 年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定了新的癲癇定義，要求“至少兩次間隔>24 h 的非誘發性（或反射性）發作；一次非誘發性（或反射性）發作，并在未來 10 年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當（至少 60%）”[7]。2017 年，ILAE 對癲癇的新分類引入了“癲癇免疫病因學”的概念，自身免疫性癲癇定義為“直接由自身免疫性疾病引起且癲癇發作是核心癥狀”[8]。因此，Geis 等[9]提出 AE 非急性期至少隨訪 1 年后仍出現癲癇發作或需要長期抗癲癇治療才可考慮為自身免疫性癲癇，在急性期或者隨訪期間出現的癲癇發作應該考慮為自身免疫性癲癇發作。癲癇發作在抗體介導的腦炎急性炎癥激發階段非常頻繁（33%～100%），取決于抗原類型，但大多數患者腦炎好轉后無癲癇發作。
2 炎癥、免疫機制與癲癇
動物模型中，激活癲癇或癲癇持續狀態靶點可迅速引發癲癇發作和傳播區域內炎癥介質的快速募集[10, 11]。癲癇發作、炎癥、神經元抗體均可引起突觸功能障礙和過度興奮，其中炎癥可通過多種轉錄或非轉錄途徑引起癲癇發作及癲癇發生，而抗體介導的腦炎，例如抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）、抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）、富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（Leucine-rich gliomainactivated-1, LGI-1）或抗 γ-氨基丁酸受體 B（γ-aminobutyric acid receptor B，GABABR）腦炎則通過與受體特異性結合引起突觸功能障礙及興奮性增高從而導致癲癇發作，其中炎癥機制在抗體介導腦炎的參與程度尚不清楚[9]。
抗神經元表面抗體相關性腦炎中，抗體與表位結合并可能誘導同源抗原的結構和功能的改變，而在神經元細胞內抗體相關性腦炎中，抗體不能與抗原表位結合，主要是通過細胞毒性 T 細胞機制致病。以抗 NMDAR 腦炎和抗 Hu 抗體腦炎為例，二者分別代表神經元表面抗原相關性腦炎和神經元細胞內抗原相關性腦炎。在嚙齒動物腦組織透化增加的免疫熒光研究中，NMDAR 抗體免疫標記呈類神經纖維樣模式，而 Hu 抗體細胞免疫標記呈離散模式。在培養的神經元中發現，NMDAR 抗體可以與神經元表面靶抗原結合，而抗 Hu 抗體不能與細胞內抗原結合。抗 NMDAR 腦炎患者尸檢結果發現腦組織存在中度漿細胞為主的炎癥浸潤，IgG 沉積物和小膠質細胞增殖，而沒有 T 細胞介導的神經元丟失。相反，在抗 Hu 抗體相關性腦炎中發現了廣泛的神經元丟失和炎癥浸潤，T 細胞可能通過穿孔素和顆粒酶機制直接作用于神經元導致其變性[1]。
3 抗神經元表面抗體與癲癇
抗 NMDAR 腦炎是年輕患者中最常見的自身免疫性腦炎[1]。在抗 NMDAR 腦炎中，相較于女性和 12 歲以下患者，癲癇發作在男性患者中常常作為首發癥狀出現[12, 13]。一項研究通過隨訪 109 例抗 NMDAR 腦炎患者發現，隨訪 2 年及以上的患者均無癲癇發作，其中，急性期無癲癇發作的患者在隨訪期間均未出現癲癇復發，而 80% 急性期伴有癲癇發作的患者在起病 6 個月后無癲癇發作。該研究發現短期（<3 個月）和長期（> 3 個月）AEDs 治療控制癲癇發作無明顯差異，因此認為抗 NMDAR 腦炎不需要長期 AEDs 治療，同時也不支持常規使用 AEDs 預防急性期后癲癇復發[14]。近期另外一項研究也支持該結論，且表明年輕的抗 NMDAR 腦炎患者癲癇發作往往是自限性的[15]。兒童和幼兒是癲癇易感人群，不伴有缺氧、感染等并發癥的抗 NMDAR 腦炎患者幾乎不發展為癲癇[16, 17]。抗 NMDAR 腦炎患者腦實質炎癥細胞浸潤輕微，神經元缺失也較少，約 30% 急性期出現皮質、皮質下或小腦區域的局灶性或多灶性信號異常[18]，但核磁共振（MRI）隨訪未發現永久性腦實質損害[19, 20]。以上證據進一步支持抗 NMDAR 腦炎繼發癲癇風險較小。盡管抗 NMDAR 腦炎癲癇發作控制效果較好，但不能忽視免疫治療的重要性，大量研究表明，控制腦炎癥狀的是主要是免疫療法[18, 21, 22]。一項回顧性研究中，VGPC 復合物抗體（Anti-VGPC-complex antibodies）陽性的患者單獨使用 AEDs 僅 23.5%的患者無發作，而免疫治療組中 61.5%的患者無發作[23]。
LGI-1 腦炎是第二常見的自身免疫性腦炎[1]，面臂肌張力障礙型癲癇（Faciobrachial dystonic seizure，FBDs）表現為短暫性（通常 1～2 s）、累計面部及肢體的單側肌張力障礙樣發作，頻率可超過 100 次/d。FBDs 發作被認為是出現邊緣葉腦炎癥狀的前期階段，且在抗 LGI-1 腦炎病程中，單純 FBDs 階段以 FBDs 發作和局灶性癲癇發作為主，而在邊緣葉腦炎階段，FBDs 常合并認知障礙伴有局灶或全面性癲癇發作[24]。有研究發現，FBDs 起源于運動皮層，而其他類型癲癇發作和認知損害則起源于中央-顳區，癲癇發作頻率與內側顳葉硬化程度相關[25]。在抗 LGI-1 腦炎中，大多數患者認知功能改善之前癲癇發作已得到控制，經過 2 年的隨訪發現，71% 未接受抗癲癇治療和 14% 接受抗癲癇治療的患者無癲癇發作，其余 15% 患者盡管接受抗癲癇治療，但仍長期出現癲癇發作[26, 27]。
癲癇發作和癲癇持續狀態最常見于 GABAAR、GABABR 和 LGI-1 介導的 AE 急性期[2]。關于抗 GABAAR 腦炎的研究有限，未成年患者急性期常表現為全面性癲癇發作，成人以局灶性發作為主[28, 29]。在一項研究中，6 例抗 GABAAR 腦炎患者，5 例急性期出現癲癇持續狀態，2 例患者癲癇持續狀態期間因敗血癥死亡，1 例兒童患者未接受免疫治療，盡管病情部分緩解，隨訪 3 年期間仍需長期使用左乙拉西坦預防癲癇復發[28]。
GABABR 相關性腦炎最早由 Lancaster 等[30]描述，常表現為早期、顯著的邊緣性癲癇發作。近期一項研究發現，11 例抗 GABABR 腦炎，1 例（9.1%）在出院后 4 個月出現癲癇復發[31]。另外一項中，11 例患者中 1 例（9.1%）在第 6 個月死于癲癇持續狀態[32]。
部分急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）患者可伴有全面性和局灶性癲癇發作（11%～43%），其他自身免疫性脫髓鞘綜合征如臨床孤立綜合征（Clinically-isolated syndromes，CIS）患者主要以全面性癲癇發作為主（0%～14%）[2]。關于這些患者發生癲癇風險的研究較少，在部分 ADEM 和 CIS 患者中可檢測到抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）的抗體[33]。Hino-Fukuyo 等[34]隨訪 7 例 ADEM 患兒，其中有 3 例首次發病時伴有癲癇發作，1 例發展為癲癇，然而癲癇與首次發病之間間隔 15 年，因此不清楚兩者是否存在聯系。最近一項研究認為，MOG 陽性的 ADEM 未成年患者復發率更高，且更容易發展為癲癇[35]。
4 抗神經元細胞內抗體與癲癇
20 世紀 80 至 90 年代，在少數癌癥引發的疾病中發現一些針對 CNS 特異性抗原的免疫應答稱為副腫瘤綜合征，這些免疫應答是通過 T 細胞介導的毒性作用導疾病產生，伴有抗神經元細胞內蛋白抗體，盡管這些抗體本身不具有致病性，但它們是該疾病的有用生物學標志物，表明神經元蛋白的自身免疫反應可導致嚴重的腦病[36, 37]。常見的神經元細胞內抗原包括抗神經元胞核 I 型抗體（ANNA-I）/抗 Hu 抗體、抗 Ma2 抗體等，常導致副腫瘤性邊緣葉癲發作。由于此類疾病大多預后不良，且同時需要監測和治療癌癥，此類研究極少。
在 1%的健康人和 80%的 1 型糖尿病患者中可檢測到抗 GAD 抗體，而在自身免疫性神經系統疾病如邊緣性腦炎中可檢測到高滴度的 GAD 抗體，當患者出現神經癥狀時檢測到滴度常常是糖尿病患者的 100～1 000 倍。（2%～3%）成人和（6～7%）未成年癲癇患者中也可檢測到 GAD 抗體[38, 39]。抗 GAD 腦炎相關性癲癇對抗癲癇治療反應差，對糖皮質激素等免疫治療只有中度反應[40]。在一項回顧性研究中，13 例抗 GAD 腦炎患者僅 1 例停止免疫抑制治療后癲癇無發作[41]。
5 其他腦炎
Rasmussen 腦炎（Rasmussen’s encephalitis，RE）是一種罕見的神經系統炎癥性疾病，其特征為進行性一側大腦半球萎縮和藥物難治性癲癇[42]。主要影響兒童和青少年，平均發病年齡為 6～8 歲[43]。其發病機制尚不明確，目前認為可能是 MHCI I 類 T 細胞介導的細胞毒作用特異性攻擊神經元和星形膠質細胞[9]，曾在該病中檢測出谷氨酸受體 3（Glutamate receptor 3，Glu-R3）、α-7 煙堿乙酰膽堿受體抗體等，隨后研究發現這些抗體僅存在于少數 RE 中，因此不具有特異性。神經病理研究發現 RE 患者大腦皮質多灶性炎癥、神經元丟失和神經膠質細胞增生，特征性炎癥表現包括神經周圍淋巴細胞浸潤，血管周圍 T 細胞聚集和噬神經細胞現象。小膠質細胞和星形膠質細胞與神經元損傷和癲癇發生有關。早期癲癇發作通常以局灶性或單側性為主，隨后演變為多灶性癲癇發作、癲癇持續狀態[43]。RE 抗癲癇治療無效，免疫抑制治療（如大劑量甲強龍、靜脈注射免疫球蛋白等）治療效果差，約 70%～80% 的患者可通過功能側大腦半球切除實現長期有效的控制癲癇發作[44]。
新發難治性癲癇持續狀態 (New-onset refractory status epilepticus, NORSE) 是一種臨床表現，指既往無癲癇病史或相關神經系統疾病，排除急性中毒、代謝等病因，首次發病呈難治性癲癇持續狀態。約 50% 可找到明確病因，其中 2/3 為自身免疫性腦炎所致，已檢測到的抗體如抗 NMDAR 抗體、抗 GAD65 抗體、抗 Hu 抗體等[45]。NORSE 總體預后較差，一項研究中，約 80% 患者發展為癲癇，且大多數為藥物難治性癲癇[46]。
6 結語
癲癇發作是 AE 急性期常見的臨床表現，大多數伴有癲癇發作的 AE 患者對免疫和抗癲癇治療有效，不需要長期抗癲癇治療。在 AE 中引起持久性癲癇發作的傾向依賴于驅動免疫應答的機制，包括從細胞毒性 T 細胞介導的腦炎（細胞內抗原）中的高度易感性到神經元表面抗原介導的腦炎中度或幾乎沒有易感性，而在神經元表面抗原介導的腦炎中，癲癇發作的嚴重程度和發生癲癇的可能性根據抗原而不同。
自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一類針對特定神經元抗原引起的體液或細胞免疫反應所致的腦炎，根據抗體分布分為神經元表面抗體和神經元細胞內抗體，既往研究表明神經元表面抗體具有直接的致病作用，而細胞內抗體則通過 CD4+/CD8+T 細胞介導的毒性作用致病。根據致病機制不同，盡管各種腦炎部分臨床癥狀重疊，但預后不同[1]。在 AE 急性期，癲癇發作是一種非常普遍的癥狀，部分患者發展為癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），是腦炎急性神經功能紊亂的表現。癲癇是一種慢性神經系統疾病，定義為至少一次非誘發性癲癇發作和具有持續的致癇傾向。AE 繼發癲癇可能是由于腦炎急性期后持續炎癥過程所致，也可能由急性期免疫炎癥過程消退后神經元網絡發生不可逆轉變引起[2]。目前關于 AE 發展為癲癇的風險知之甚少，因此本文就不同類型抗體介導 AE 繼發癲癇作一綜述。
1 自身免疫性癲癇定義
Delezenne C 在 119 年前提出自身免疫因素可能導致癲癇形成的假說，在 20 世紀 60～70 年代，Mihailovi?等[3]通過將特異性抗體注入貓和猴的腦室和腦中產生過度興奮和癲癇樣癥狀，進一步證實該假說。近 20 年來，越來越多的研究表明中樞神經系統炎癥和免疫機制參與癲癇形成，包括糖皮質激素對一些難治性癲癇有效[4]；自身免疫性疾病患者較普通人群具有更高的癲癇風險[5]；免疫相關基因與部分類型癲癇相關等[6]。
2014 年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定了新的癲癇定義，要求“至少兩次間隔>24 h 的非誘發性（或反射性）發作；一次非誘發性（或反射性）發作，并在未來 10 年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當（至少 60%）”[7]。2017 年，ILAE 對癲癇的新分類引入了“癲癇免疫病因學”的概念，自身免疫性癲癇定義為“直接由自身免疫性疾病引起且癲癇發作是核心癥狀”[8]。因此，Geis 等[9]提出 AE 非急性期至少隨訪 1 年后仍出現癲癇發作或需要長期抗癲癇治療才可考慮為自身免疫性癲癇，在急性期或者隨訪期間出現的癲癇發作應該考慮為自身免疫性癲癇發作。癲癇發作在抗體介導的腦炎急性炎癥激發階段非常頻繁（33%～100%），取決于抗原類型，但大多數患者腦炎好轉后無癲癇發作。
2 炎癥、免疫機制與癲癇
動物模型中，激活癲癇或癲癇持續狀態靶點可迅速引發癲癇發作和傳播區域內炎癥介質的快速募集[10, 11]。癲癇發作、炎癥、神經元抗體均可引起突觸功能障礙和過度興奮，其中炎癥可通過多種轉錄或非轉錄途徑引起癲癇發作及癲癇發生，而抗體介導的腦炎，例如抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）、抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）、富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（Leucine-rich gliomainactivated-1, LGI-1）或抗 γ-氨基丁酸受體 B（γ-aminobutyric acid receptor B，GABABR）腦炎則通過與受體特異性結合引起突觸功能障礙及興奮性增高從而導致癲癇發作，其中炎癥機制在抗體介導腦炎的參與程度尚不清楚[9]。
抗神經元表面抗體相關性腦炎中，抗體與表位結合并可能誘導同源抗原的結構和功能的改變，而在神經元細胞內抗體相關性腦炎中，抗體不能與抗原表位結合，主要是通過細胞毒性 T 細胞機制致病。以抗 NMDAR 腦炎和抗 Hu 抗體腦炎為例，二者分別代表神經元表面抗原相關性腦炎和神經元細胞內抗原相關性腦炎。在嚙齒動物腦組織透化增加的免疫熒光研究中，NMDAR 抗體免疫標記呈類神經纖維樣模式，而 Hu 抗體細胞免疫標記呈離散模式。在培養的神經元中發現，NMDAR 抗體可以與神經元表面靶抗原結合，而抗 Hu 抗體不能與細胞內抗原結合。抗 NMDAR 腦炎患者尸檢結果發現腦組織存在中度漿細胞為主的炎癥浸潤，IgG 沉積物和小膠質細胞增殖，而沒有 T 細胞介導的神經元丟失。相反，在抗 Hu 抗體相關性腦炎中發現了廣泛的神經元丟失和炎癥浸潤，T 細胞可能通過穿孔素和顆粒酶機制直接作用于神經元導致其變性[1]。
3 抗神經元表面抗體與癲癇
抗 NMDAR 腦炎是年輕患者中最常見的自身免疫性腦炎[1]。在抗 NMDAR 腦炎中，相較于女性和 12 歲以下患者，癲癇發作在男性患者中常常作為首發癥狀出現[12, 13]。一項研究通過隨訪 109 例抗 NMDAR 腦炎患者發現，隨訪 2 年及以上的患者均無癲癇發作，其中，急性期無癲癇發作的患者在隨訪期間均未出現癲癇復發，而 80% 急性期伴有癲癇發作的患者在起病 6 個月后無癲癇發作。該研究發現短期（<3 個月）和長期（> 3 個月）AEDs 治療控制癲癇發作無明顯差異，因此認為抗 NMDAR 腦炎不需要長期 AEDs 治療，同時也不支持常規使用 AEDs 預防急性期后癲癇復發[14]。近期另外一項研究也支持該結論，且表明年輕的抗 NMDAR 腦炎患者癲癇發作往往是自限性的[15]。兒童和幼兒是癲癇易感人群，不伴有缺氧、感染等并發癥的抗 NMDAR 腦炎患者幾乎不發展為癲癇[16, 17]。抗 NMDAR 腦炎患者腦實質炎癥細胞浸潤輕微，神經元缺失也較少，約 30% 急性期出現皮質、皮質下或小腦區域的局灶性或多灶性信號異常[18]，但核磁共振（MRI）隨訪未發現永久性腦實質損害[19, 20]。以上證據進一步支持抗 NMDAR 腦炎繼發癲癇風險較小。盡管抗 NMDAR 腦炎癲癇發作控制效果較好，但不能忽視免疫治療的重要性，大量研究表明，控制腦炎癥狀的是主要是免疫療法[18, 21, 22]。一項回顧性研究中，VGPC 復合物抗體（Anti-VGPC-complex antibodies）陽性的患者單獨使用 AEDs 僅 23.5%的患者無發作，而免疫治療組中 61.5%的患者無發作[23]。
LGI-1 腦炎是第二常見的自身免疫性腦炎[1]，面臂肌張力障礙型癲癇（Faciobrachial dystonic seizure，FBDs）表現為短暫性（通常 1～2 s）、累計面部及肢體的單側肌張力障礙樣發作，頻率可超過 100 次/d。FBDs 發作被認為是出現邊緣葉腦炎癥狀的前期階段，且在抗 LGI-1 腦炎病程中，單純 FBDs 階段以 FBDs 發作和局灶性癲癇發作為主，而在邊緣葉腦炎階段，FBDs 常合并認知障礙伴有局灶或全面性癲癇發作[24]。有研究發現，FBDs 起源于運動皮層，而其他類型癲癇發作和認知損害則起源于中央-顳區，癲癇發作頻率與內側顳葉硬化程度相關[25]。在抗 LGI-1 腦炎中，大多數患者認知功能改善之前癲癇發作已得到控制，經過 2 年的隨訪發現，71% 未接受抗癲癇治療和 14% 接受抗癲癇治療的患者無癲癇發作，其余 15% 患者盡管接受抗癲癇治療，但仍長期出現癲癇發作[26, 27]。
癲癇發作和癲癇持續狀態最常見于 GABAAR、GABABR 和 LGI-1 介導的 AE 急性期[2]。關于抗 GABAAR 腦炎的研究有限，未成年患者急性期常表現為全面性癲癇發作，成人以局灶性發作為主[28, 29]。在一項研究中，6 例抗 GABAAR 腦炎患者，5 例急性期出現癲癇持續狀態，2 例患者癲癇持續狀態期間因敗血癥死亡，1 例兒童患者未接受免疫治療，盡管病情部分緩解，隨訪 3 年期間仍需長期使用左乙拉西坦預防癲癇復發[28]。
GABABR 相關性腦炎最早由 Lancaster 等[30]描述，常表現為早期、顯著的邊緣性癲癇發作。近期一項研究發現，11 例抗 GABABR 腦炎，1 例（9.1%）在出院后 4 個月出現癲癇復發[31]。另外一項中，11 例患者中 1 例（9.1%）在第 6 個月死于癲癇持續狀態[32]。
部分急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）患者可伴有全面性和局灶性癲癇發作（11%～43%），其他自身免疫性脫髓鞘綜合征如臨床孤立綜合征（Clinically-isolated syndromes，CIS）患者主要以全面性癲癇發作為主（0%～14%）[2]。關于這些患者發生癲癇風險的研究較少，在部分 ADEM 和 CIS 患者中可檢測到抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）的抗體[33]。Hino-Fukuyo 等[34]隨訪 7 例 ADEM 患兒，其中有 3 例首次發病時伴有癲癇發作，1 例發展為癲癇，然而癲癇與首次發病之間間隔 15 年，因此不清楚兩者是否存在聯系。最近一項研究認為，MOG 陽性的 ADEM 未成年患者復發率更高，且更容易發展為癲癇[35]。
4 抗神經元細胞內抗體與癲癇
20 世紀 80 至 90 年代，在少數癌癥引發的疾病中發現一些針對 CNS 特異性抗原的免疫應答稱為副腫瘤綜合征，這些免疫應答是通過 T 細胞介導的毒性作用導疾病產生，伴有抗神經元細胞內蛋白抗體，盡管這些抗體本身不具有致病性，但它們是該疾病的有用生物學標志物，表明神經元蛋白的自身免疫反應可導致嚴重的腦病[36, 37]。常見的神經元細胞內抗原包括抗神經元胞核 I 型抗體（ANNA-I）/抗 Hu 抗體、抗 Ma2 抗體等，常導致副腫瘤性邊緣葉癲發作。由于此類疾病大多預后不良，且同時需要監測和治療癌癥，此類研究極少。
在 1%的健康人和 80%的 1 型糖尿病患者中可檢測到抗 GAD 抗體，而在自身免疫性神經系統疾病如邊緣性腦炎中可檢測到高滴度的 GAD 抗體，當患者出現神經癥狀時檢測到滴度常常是糖尿病患者的 100～1 000 倍。（2%～3%）成人和（6～7%）未成年癲癇患者中也可檢測到 GAD 抗體[38, 39]。抗 GAD 腦炎相關性癲癇對抗癲癇治療反應差，對糖皮質激素等免疫治療只有中度反應[40]。在一項回顧性研究中，13 例抗 GAD 腦炎患者僅 1 例停止免疫抑制治療后癲癇無發作[41]。
5 其他腦炎
Rasmussen 腦炎（Rasmussen’s encephalitis，RE）是一種罕見的神經系統炎癥性疾病，其特征為進行性一側大腦半球萎縮和藥物難治性癲癇[42]。主要影響兒童和青少年，平均發病年齡為 6～8 歲[43]。其發病機制尚不明確，目前認為可能是 MHCI I 類 T 細胞介導的細胞毒作用特異性攻擊神經元和星形膠質細胞[9]，曾在該病中檢測出谷氨酸受體 3（Glutamate receptor 3，Glu-R3）、α-7 煙堿乙酰膽堿受體抗體等，隨后研究發現這些抗體僅存在于少數 RE 中，因此不具有特異性。神經病理研究發現 RE 患者大腦皮質多灶性炎癥、神經元丟失和神經膠質細胞增生，特征性炎癥表現包括神經周圍淋巴細胞浸潤，血管周圍 T 細胞聚集和噬神經細胞現象。小膠質細胞和星形膠質細胞與神經元損傷和癲癇發生有關。早期癲癇發作通常以局灶性或單側性為主，隨后演變為多灶性癲癇發作、癲癇持續狀態[43]。RE 抗癲癇治療無效，免疫抑制治療（如大劑量甲強龍、靜脈注射免疫球蛋白等）治療效果差，約 70%～80% 的患者可通過功能側大腦半球切除實現長期有效的控制癲癇發作[44]。
新發難治性癲癇持續狀態 (New-onset refractory status epilepticus, NORSE) 是一種臨床表現，指既往無癲癇病史或相關神經系統疾病，排除急性中毒、代謝等病因，首次發病呈難治性癲癇持續狀態。約 50% 可找到明確病因，其中 2/3 為自身免疫性腦炎所致，已檢測到的抗體如抗 NMDAR 抗體、抗 GAD65 抗體、抗 Hu 抗體等[45]。NORSE 總體預后較差，一項研究中，約 80% 患者發展為癲癇，且大多數為藥物難治性癲癇[46]。
6 結語
癲癇發作是 AE 急性期常見的臨床表現，大多數伴有癲癇發作的 AE 患者對免疫和抗癲癇治療有效，不需要長期抗癲癇治療。在 AE 中引起持久性癲癇發作的傾向依賴于驅動免疫應答的機制，包括從細胞毒性 T 細胞介導的腦炎（細胞內抗原）中的高度易感性到神經元表面抗原介導的腦炎中度或幾乎沒有易感性，而在神經元表面抗原介導的腦炎中，癲癇發作的嚴重程度和發生癲癇的可能性根據抗原而不同。