為了確定中低收入國家（Low- and middle-income countries，LMICs）癲癇相關的危險因素大小與過早死亡原因，專業組對來自 LMICs（世界銀行定義）的死亡率及癲癇相關文獻報道進行系統檢索，根據代表性，病例、診斷和死亡率的確證度對研究進行評估，并提取癲癇患者中的標準化死亡比（Standardized mortality ratios，SMR）和死亡率數據。研究調查了死亡的危險因素和原因。據估計，在高質量的群體研究中，癲癇患者年死亡率為 19.8/1 000（9.7/1 000～45.1/1 000），加權中位 SMR 為 2.6（1.3～7.2）。而臨床隊列研究顯示的死亡率為 7.1/1 000（1.6/1 000～25.1/1 000），加權中位 SMR 在男性中為 5.0，女性中為 4.5。在兒童和青少年、癥狀性癲癇或治療依從性低的患者中發現了相對較高的 SMR。群體研究顯示，LMICs 癲癇患者死亡的主要原因中直接歸因于癲癇的平均比例死亡比（Proportional mortality ratio，PMR）為 27.3%（5.0%～73.5%）。這些直接原因包括癲癇持續狀態（報道的 PMR 為 5.0%～56.5%）和癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）（報道的 PMR 為 1.0%～18.9%），與癲癇相關的間接死亡原因包括溺水、頭部創傷和燒傷。LMICs 癲癇患者的早亡率明顯高于高收入國家。在 LMICs，死亡率過高可能與患者難以獲得醫療資源有關，例如發生癲癇持續狀態時，以及包括溺水、頭外傷和燒傷在內的可預防死因。這類過高的早亡率可以通過進行關于死亡風險的教育，提高治療，包括抗癲癇藥物治療的可得性而大大降低。
引用本文： LeviraF, ThurmanDJ, SanderJW, 陸璐 譯, 童馨 慕潔 審. 中低收入國家癲癇過早死亡：國際抗癲癇聯盟死亡率專業組系統評價. 癲癇雜志, 2019, 5(1): 47-56. doi: 10.7507/2096-0247.20190010 復制
要點
? 據估計，在中低收入國家（LMICs）中，癲癇患者的死亡率預計比一般人群高 2.6（1.3～7.2）倍
? LMICs 癲癇患者死亡的主要原因是癲癇相關并發癥，即癲癇持續狀態、癲癇猝死和外傷
? LMICs 癲癇相關死亡的公共衛生負擔估計值高于高收入國家（HICs）
? 本系統評價的主要局限是高質量、高一致性的研究不足，且不同中低收入經濟體和文化的代表性不足
? 改善醫療設施和抗癲癇藥物使用的可得性，預防創傷可以持續減少 LMICs 癲癇患者的過早死亡
據估計，高收入國家（High-income countries，HICs）癲癇患者的標準化死亡率比一般社區人群和特定高危人群高 4～15 倍。由于大多數中低收入國家（Low- and middle-income countries，LMICs）缺乏健全的死亡登記，也就缺乏可用于比較的癲癇死亡率數據，許多關于 LMICs 癲癇患者早亡風險的研究均存在方法學限制。
在全世界范圍，大約 80% 癲癇患者生活在 LMICs，而預計癲癇總體發病率也高于 HICs［發病率比：1.8，CI（1.3～2.5）］。LMICs 癲癇的高發病率和患病率可能與不良圍產期事件、頭部外傷和寄生蟲感染相關。
LMICs 的一些研究顯示癲癇患者死亡率明顯高于 HICs。這一高死亡率，無論在癲癇或非癲癇人群中比較，都可以應用年齡相關死亡率來描述，最常用的即標準化死亡比（Standardized mortality ratios，SMR，參見原文鏈接表 S1B）。人群中 SMR 升高表明早亡增多，即相對于對照人群早年死亡的比例更高。報道中 LMICs 相對高的死亡率可能歸因于研究地區的地方病、選擇高危人群隨訪或綜合治療可及得低。癲癇治療缺口定義為癲癇患者中生物醫學服務不可得、未接受抗癲癇藥物（AEDs）治療或接受治療不足的比例，在 LMICs>75%，而在發達國家<10%。巨大的治療缺口可能增大了因并發癥如癲癇持續狀態、癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）、意外事件如燒傷、溺水造成的死亡。
我們進行系統評價以估計 LMICs 癲癇相關的早亡率，并確定癲癇患者死亡的危險因素和原因。而另一同期綜述則討論了 HICs 的死亡率。
1 方法
1.1 文獻檢索策略
我們在 Medline、EMBASE 和 LILACS 數據庫中搜索了以下三類術語：① 癲癇、癲癇發作或抽搐；② 死亡率、死亡或 SUDEP；③ 低收入國家、中等收入國家、發展中國家、資源匱乏國家、非洲、亞洲、中國、印度、“拉丁美洲”、“中美洲”或“南美洲”。
研究僅納入在三類檢索詞中均涉及至少 1 個的報告，且報告對象必須為來自世界銀行定義的 LMICs 人群［2014 年低收入國家定義為人均年國民總收入（Gross national incomes，GNIs）<1 045 美元的國家，而中等收入國家為人均 GNIs 在 1 047～12 735 美元的國家，本研究涉及的國家收入在表 1、2 中列出］。檢索的時間跨度為 1990 年–2014 年 2 月 28 日。我們應用的診斷標準為國際抗癲癇聯盟（ILAE）1993 年制定并于 2010 年、2011 年更新的流行病學研究標準。
表1
人群研究中死亡率估計值
表2
臨床隊列研究中死亡率估計值
兩位評審（FL 和 CRN）通過兩階段的方式評估了檢索到的文獻，在第一階段，他們獨立地審查了標題和可用摘要，以篩選出可能相關、值得進行全面審查的報告（圖 1）。評審對他們的選擇進行對比，分析這些備選文獻，以產生進入第二階段審查的文章列表。在第二階段，他們對這些文獻進行了全文審查并評估文章是否符合以下的納入標準。對符合標準的研究，則提取死亡率、危險因素和死亡原因的數據。
圖1
系統文獻檢索流程圖
如圖顯示了搜索方案得到的結果，在 Medline、EMBASE、LILACS 數據庫檢索 1990 年–2014 年間與癲癇有關死亡的相關科學研究文章，該搜索中使用了與癲癇相關的醫學主題詞及其變體，死亡率及低中收入國家地理位置。作者 FL 和 CN 通過閱讀標題和文章摘要獨立評估了搜索出的結論并得到 56 篇文章，與納入標準進行全文審核后最終有 17 篇文章被納入系統評價
1.2 納入標準
納入對 LMICs 癲癇患者死亡率的原始報道，研究對象來自正常人群、臨床隊列（基于醫院或治療項目）和病例對照研究。未對癲癇死亡率進行定量估計的研究被排除。
1.3 數據提取
癲癇相關數據提取依照 ILAE 指南，特別是發病年齡、癲癇類別和潛在病因。起病年齡，即首次出現非誘發癇性發作的年齡，有助于癲癇綜合征的診斷。三類癲癇、癇性發作分類按照 ILAE 分類（全面、局灶、未知）定義。ILAE 將病因主要分類三類：基因、結構/代謝及未知。基因病因定義為該基因缺陷已知或推測為發病的首要因素（包括此前認為的特發性癲癇）。結構、代謝病因（此前認為的癥狀性癲癇）則指存在可導致癲癇的結構異常或代謝疾病。預計部分研究使用的是更早的癲癇病因分類如特發性、癥狀性和隱源性（現在為未知）。
根據標準定義（參見原文鏈接表 S1B），在報道了病死率（Case fatality ratio，CFR）、比例死亡比（Proportional mortality ratio，PMR）、死亡率（Mortality rate，MR）和 SMR 等的文章中提取死亡率估計值。死亡歸類為：① 癲癇或癲癇發作的直接后果（即癲癇持續狀態或 SUDEP）；② 作為間接原因（即癲癇發作導致的事故如跌倒、燒傷或溺水，或對 AEDs 的藥物反應）；③ 與癲癇無關；或④ 未確定（即死因未明確）。 SUDEP 的定義和分類與此前發布的建議一致，這一建議在我們審查的大部分研究報告發表前已更新。
1.4 研究質量
評審采用質量評估標準對癲癇死亡率進行研究，包括由 ILAE 流行病學死亡負擔專業組分類的以下 5 個要素（參見原文鏈接表 S1A）。它們體現了癲癇流行病學中最重要的設計特征，因此我們優先采用這種標準而非通常用于觀察性研究的傳統的低針對性的評價清單。
研究人群的代表性：為研究結果的普遍性提供基礎。在醫療機構或治療人群中進行的研究可能無法代表總體的癲癇人群。
癲癇診斷的準確性：評價癲癇病例診斷的方法；如果可量化則表示為陽性預測值。ILAE 提供的定義為至少兩次無誘因癇性發作且有專業神經科醫生診斷作為參考，這可以減少假陽性和陰性的數量。
癲癇病例的確認：評估用于人群中篩查癲癇病例的方法的完備性（敏感性）。這對于癲癇患病率或發病率的研究至關重要。逐戶調查被認為可以在社區人群篩查中發現最多的病例。
死亡率的確定：評估在癲癇患者群體中發現死亡事件的完備度。這取決于有多少比例的患者完成了隨訪（直到死亡或研究結束）。短期隨訪研究、高遷移模式和失訪是確定死亡率的重要問題。
死因的準確性：評估死因，特別是與癲癇相關死因判斷的可靠性。準確確定死因對于明確癲癇直接、間接相關死亡比例至關總要。尸檢這一參照標準在 LMICs 很少開展。LMICs 中更常用的是死因推斷。
我們開發了一個包含 5 個項目的量表，用于評價上文列出的要素。每個項目的評分由 4～5 個子項生成。每個子項最高計 5 分，總分范圍 0～20 分（參見原文鏈接表 S1A）。質量總分是所有子項的總分，100 分代表最高質量。
1.5 統計分析
本研究應用和、中位數、范圍來總結各報告的死亡率。我們根據研究設計（基于人群或臨床隊列）、性別、癇性發作類型、病因和其他危險因素將估算值進行分類。并總結了報道中顯示的 SMR、PMR 或 MR 估算值。如果缺乏上述值，而報道提供了足夠完備的信息，我們則自行計算 CFRs 和 MRs。總體估算值的定義見原文鏈接表 S1B。
我們也研究了異質性統計數據，以評價研究之間 SMR 的變化程度包括 I2 統計量，即各研究間統計學異質性的百分比，這種異質性可由抽樣誤差相關的曝光效應差異對死亡率的影響來解釋。異質性統計決定各研究的 SMR 是否可以整合。
2 結果
2.1 檢索結果
系統檢索的結果如圖 1 所示。共有 17 篇文章符合納入標準，其中 1 篇研究包含了來自 4 個地區的報告，2 篇文章報告了來自同一隊列的不同結果。因此，本文結合了 12 篇基于人群的隊列研究報告和 8 篇臨床隊列研究報告。其中南美洲 8 篇、亞洲 6 篇、非洲 6 篇。9 篇文章來自農村人群，6 篇為在城市人群，5 篇為城鄉混合人群。
2.2 研究質量
原文鏈接表 S2 提供了人群研究的總結特征，所有研究均包括全部年齡段。人群研究大多質量良好，12 項研究中有 7 項質量評分≥80%（表 2）。大多數研究實施了逐戶調查，并由神經科醫生進行癲癇診斷。估計超過 85% 的死亡病例在這些人群中被發現，死因推斷是確定死因的主要方法。大多數研究采用 ILAE 實用癲癇定義來診斷癲癇，但有 3 項研究僅納入活動性驚厥性癲癇。
臨床隊列研究質量較低（<50%），主要由于對一般人群的樣本代表性差（原文鏈接表 S3）。大多數研究發表的信息不足以確定癲癇診斷的來源或依據。臨床隊列中的個體常被描述為耐藥性癲癇或難治性癲癇。一些患有嚴重癲癇的兒童也在部分隊列中被納入。在醫療機構，死因診斷可以從醫療記錄、死亡證明獲得，發生在社區的死亡則靠死因推斷確定死因。
2.3 死亡率
在質量評分≥80% 的 7 項人群研究中，癲癇患者年死亡率中位數為 19.8/1 000（9.7/1 000～45.1/1 000），加權中位 SMR 為 2.6（1.3～7.2），而總 CFR 為 8.1%（3.3%～31.6%）。加權平均隨訪時間為 5.8 年（1.5～10），每年納入觀察 6 665 例。
總計 8 項臨床隊列（表 2），相比質量更高的人群調查研究，招募了更多癲癇患者。在這些隊列中報道了 3 856 例患者，其中 88.3% 的患者完成了隨訪。加權平均隨訪時間為 12.4（3～30）年，在此期間觀察到 240 例死亡，癲癇患者的合并年死亡率為 7.1/1 000（1.6/1 000～25.1/1 000）。其中兩項研究報道的 SMR 分別為 3.2 和 6.3。這些臨床隊列研究的總 CFR 為 5.4%（1.3%～75.3%）。
2.4 年齡與死亡風險
圖 2 總結了 3 項人群研究報道的癲癇患者按死亡年齡分的 SMRs。總體來說，這些研究表明年齡越小，SMRs 越高，成年后逐漸下降，且隨年齡增長進一步持續降低。我們沒有找到足夠的數據以描述不同起病年齡癲癇患者的死亡風險特征。
圖2
癲癇死亡率隨年齡增長而下降，上圖表示了年齡相關的死亡率變化
SMR 代表年齡標準化死亡率，即癲癇患者與一般人群的年齡標準化死亡率之比，SMR>1 表示與一般人群相比癲癇患者死亡率更高
2.5 性別與死亡風險
原文鏈接圖 S1 總結了 6 項人群研究和 6 項臨床隊列研究中，男女性別死亡估算值。在 5 項研究中的兩項報道了男性 SMRs 值高于女性，男性中 SMRs 加權中位數為 5.0，女性為 4.5（參見原文鏈接表 S1A）。大多數研究報道男性 PMR 值高于女性，加權中位數分別為 62% 和 38%（參見原文鏈接表 S1B）。
2.6 癲癇特異性死亡
表 3 列出了 8 項基于人群的研究，報道了癲癇患者中癲癇所致死亡所占比例。在癲癇患者中，直接或間接歸因于癲癇的死亡的 PMR 加權中位數為 47%。直接原因包括癲癇持續狀態（中位 PMR 為 13%）及可能或推測的 SUDEP（中位 PMR13%，參見原文鏈接表 S4）。間接原因主要指事故（如跌倒、交通事故、溺水和燒傷等，參見原文鏈接表 S5）。在事故中，溺水的中位 PMR 為 15%（3.3%～45%），道路交通事故為 7.5%；其余死因可用于總結的數據不足（參見原文鏈接表 S5）。這些研究所有列出的事故相關中位 PMR 占癲癇死亡總數的 36%。這些人群中不歸因于癲癇的重要死亡原因包括腦血管病、肺結核、瘧疾、心臟病和癌癥（參見原文鏈接表 S6）。
表3
臨床及人群研究中不同原因導致的死亡比例
6 項臨床隊列研究報道了癲癇死亡原因 PMR（表 3）。癲癇引起的直接、間接死亡原因 PMR 中位數分別為 39.3% 和 24%。臨床研究中由于癲癇持續狀態和 SUDEP 引起的死亡中位 PMR 分別為 14.8% 和 11.1%（參見原文鏈接表 S4）。與癲癇間接相關和與癲癇不相關的死因缺乏足夠數據用于總結。
2.7 癇性發作類型/頻率與死亡風險
兩項人群研究和兩項臨床隊列研究均報道了不同癇性發作類型的死亡風險，中位 PMRs 在局灶性癲癇（人群研究 55%，臨床研究 73%）均高于全面性癲癇（人群研究 39%，臨床研究 26%；參見原文鏈接表 S7）。兩項研究報道了發作頻率高的患者死亡風險升高（參見原文鏈接表 S8）。
2.8 病程與死亡風險
2 項研究報道了不同病程癲癇患者的死亡率（參見原文鏈接表 S9）。1 項在肯尼亞農村的研究發現病程<1 年癲癇患者死亡率最高（45/1 000/年）。在烏干達，病程<5 年的癲癇患者 SMR 為 8.6［95%CI（4.5，16.5）］，5～9 年為 3.5（1.1～11.4），10～14 年為 23.8（8.9～65.5）。
2.9 病因與死亡風險
與隱源性癲癇相比，癥狀性癲癇的死亡率可能更高，但僅有 2 項研究對其進行了直接比較（參見原文鏈接表 S10）。
2.10 治療依從性與死亡風險
5 項人群研究對患者治療依從性、治療分配、上次治療間隔時間和劑量選擇等相關的死亡率進行了報道（參加原文鏈接表 S11）。在肯尼亞，對 AEDs 依從性差的患者死亡率比依從性佳的患者高 3 倍［死亡率比為 3.37，95%CI（3.9，14.1）］。在烏干達，自我報告 AEDs 依從性良好患者 SMRs 為 7.4［95%CI（3.9，14.1）］，而依從性差的患者 SMRs 為 8.0［95%CI（3.8，16.4）］。在喀麥隆，單用 AED 與 14% 的死亡相關，而聯用 AEDs 和傳統藥物則與 27% 的死亡相關。1 項中國研究報道，服用高劑量苯巴比妥（201～240 mg/d）的患者死亡率為 9%，顯著低于中等劑量（90～180 mg/d）的 44% 和低劑量（30～90 mg/d）的 47%。在玻利維亞的 1 項研究中，近期 AEDs 使用相較長期不用藥，死亡率更低。
2.11 Meta 分析
Meta 分析顯示，無論是基于人群還是基于臨床的研究，高質量還是低質量的研究，短期隨訪還是長期隨訪的研究，不同研究間的異質性非常高（參加原文鏈接表 S2 和 S3）。因此本研究未采用標準的 Meta 分析。
3 討論
3.1 總結
通過對超過 25 年的流行病學研究進行系統評價，本研究提供了 LMICs 癲癇患者早亡率高于一般人群的證據。基于時間跨度長和世界大多數人口居住在 LMICs 這一現實，發現的高質量研究數量較少，仍需要更多深入研究。但根據目前有限的研究，我們發現 LMICs 癲癇患者的死亡多由癲癇直接造成，即癲癇持續狀態和 SUDEP，或間接造成，如溺水、頭外傷和燒傷。與高收入地區相比，LMICs 癲癇相關早亡的負擔更重。巨大的醫療保健需求和有限的癲癇管理能力可能是造成二者死亡率差距的主要原因。
3.2 說明
基于來自非洲和拉丁美洲對癲癇死亡率的重要早期研究，我們的系統回顧進一步納入了來自更多 LMICs 的研究，包括非洲、亞洲和南美洲。癲癇發病率在不同 LMICs 地區間差異巨大，在腦炎、腦膜炎高發地區或地方性寄生蟲流行地區如瘧疾和囊蟲病等，發病率明顯更高。各 LMICs 間基本公共衛生服務和癲癇專科保健服務也存在巨大差異。這兩個因素都可能對癲癇相關死亡率產生重大影響。因此，鑒于納入研究較少，在將本文結論推行至其他中低收入地區時應格外謹慎。
盡管存在局限性，但這些來自中低收入國家的數據提供了明確的證據，說明癲癇患者的早亡負擔（SMRs）高于相應的一般人群。在報道的地區中，非洲癲癇患者過早死亡風險非常高，人群研究報道的年死亡率高達 22.2～45.1/1 000，而 SMRs 高達 6.5 和 7.2。
SMRs 在兒童和年輕癲癇患者中更高，這一發現的部分原因可能包括：① 對應年齡的一般人群死亡率相對較低；② 癥狀或結構/代謝病因所致的新發癲癇有著較高的死亡率，而這種情況常見于年輕人。在 HICs，包含兒童年齡段的研究也報道了更高的 SMRs （6.4～8.5）。只有一項厄瓜多爾的臨床隊列研究報道了與 HICs 相近的 SMRs（9.5）。另有 2 項來自中國農村質量較低的研究報道的兒童 SMRs 極高，但 CI 較廣。
正如部分研究得出的 PMR 所示，LMICs 癲癇患者的早亡負擔在男性增加。這可能反映了男性患者中癥狀性癲癇（特別是繼發于腦外傷者）的發病率更高，而癥狀性癲癇的死亡風險更高。在非洲低收入地區，腦損傷通常由于車禍、職業事故、運動和暴力事件，這些可能在男性中更為常見。男性癲癇患者較高的早亡風險也可能反映了他們在從事危險職業時出現發作導致溺水、跌倒或其他致命傷害的風險增加。
這些數據還表明，與癲癇直接相關的原因是最重要的死亡原因，特別是癲癇持續狀態，以前就被認為在 LMICs 有較高的 CFR。癲癇持續狀態導致的死亡比例在 LMICs 明顯高于 HICs。這種差異可能是由于，與 LMICs 相比，HICs 的 AEDs 可得性更高、癲癇管理更好，且對長時間發作的急救治療可得性更高。
在 LMICs 的一些研究中，SUDEP 被認為是與癲癇直接相關的另一個重要死亡原因。但我們應該謹慎看待這些估計的死亡比例，因為這些地區的死因很少通過尸檢來判斷，SUDEP 的診斷多是來自臨床病史或死因推斷，這可能是不準確的。盡管如此，許多與 SUDEP 相關的危險因素在 LMICs 更為常見，如癲癇結構性病因和頻繁癲癇發作等，因此在這些地區 SUDEP 的負擔可能比某些報道所顯示的更為沉重。需要進一步研究 LMICs 群體中 SUDEP 的發生。
與 HICs 相比，LMICs 癲癇患者的癲癇間接致死，特別是事故致死的比例也更高。其中的很多原因，如溺水、燒傷等應該是可以通過教育和安全措施來預防的。而其他一些死因，如工作或駕車時癲癇發作導致的致命損傷，則需要進一步研究來明確這些傷害發生的頻率和情境，并針對不同地區制定合適的防范措施。
3.3 中低收入與高收入國家死亡率比較
總的來說，LMICs 癲癇相關的早亡風險比 HICs 更高。在質量最好的 LMICs 研究中，SMR 的加權中位數 2.6 略高于 HIC 中的對應值 2.2。然而研究之間對 SMR 的這種比較存在潛在的誤差，特別是考慮到研究人群間不同的年齡分布（LMICs 年輕人比例普遍較大），病例發現的問題（LMICs 中更多），一般人群的總體死亡率不同（LMICs 通常較高）。因此，SMR 所提示的差異程度可能有誤，如果用全部人群中的發生率來衡量，LMICs 的實際癲癇早亡負擔可能會更高。
3.4 啟示
當前有限的研究表明，在三大洲 LMICs 癲癇患者早亡風險顯著增高。這很大程度上是由于這些國家和地區的醫療保健資源分布受限，且資源遠比 HICs 缺乏。因此，得不到 AEDs 治療和藥物依從性較差使這些地區的癲癇患者在頻繁發作的同時，發生癲癇相關致命事件或創傷相關合并癥的風險增加。長時間癲癇發作時缺乏及時的醫療干預措施使患者因癲癇持續狀態而死亡的風險增加。通過增加醫療服務包括 AEDs 的可得性和普及癲癇相關風險教育等方式，這類死亡可顯著減少。在許多地區，公共教育很重要，它可以提高患者對規范化治療的信任，減少患者只采用未經驗證的民間醫學和傳統療法的現象，并減輕患者的病恥感。同時，公共衛生和安全措施也亟待改善，以在源頭上減少癲癇的結構性病因，例如瘧疾、囊蟲病和其他中樞神經系統感染，以及導致腦損傷的事故。
然而，現階段 LMICs 癲癇相關死亡的數據有限，很多地區沒有相關數據報道，現有數據還不足以制定因地制宜的最佳預防方案。醫學并發癥，如癲癇持續狀態等導致的死亡情況尚不能確定。有多大比例是與沒有得到 AEDs 治療相關的，又有多大比例是由于無法負擔治療費用所致的停藥或減藥？癲癇發作引起的致命傷害的類型和情境同樣不清楚。癲癇患者在哪種情形下發生溺水，有多少是與職業相關的，又涉及哪些職業？致命的燒傷事件是如何發生的？有多少交通事故死亡涉及癲癇患者，癲癇患者是作為行人、車輛乘客還是駕駛員？當地法律如何規定癲癇患者的機動車駕駛問題？有多少高處墜落導致的傷亡，其中又有多少與職業相關？各種風險如何隨著各地的資源、習俗和行業（如爬樹采果）差異而改變？盡管總體而言，目前關于 LMICs 癲癇死亡率的數據表明建立預防方案在當前刻不容緩，但未來的研究可以通過回答上述問題來持續改進這類方案。
3.5 局限性
本研究數據存在很大的局限性。符合我們納入標準的研究僅代表撒哈拉沙漠以南非洲、亞洲和南美洲的少量地區，而世界其他主要地區如中東、北非沒有代表文獻。這些地區研究代表性不足可能與經濟資源的限制有關，這將影響其衛生保健系統實施預防方案、進行癲癇管控、對癲癇死亡率進行流行病學研究的能力。醫療系統和醫療實踐也可能由于區域文化影響而存在差異，從而限制了我們將本次綜述結果推廣到全部 LMICs。
我們綜述的研究質量差異很大。觀察到的巨大異質性說明，對 LMICs 癲癇相關死亡率的估計值不一定與真實情況一致。這些研究多存在一個重大問題，即癲癇診斷不夠確定，這可能使 LMICs 一般人群中癲癇死亡的總負擔被低估。另一方面，研究在某種程度上傾向于過度代表那些具有較高早亡風險的較嚴重的癲癇類型，因此像 SMR 這類死亡率指標在比較測量中可能被高估。一些基于人群的研究僅包含驚厥性癲癇的病例，而其他一些研究中的非驚厥性癲癇則可能未完全確診。大多數臨床隊列過多地報道了患有嚴重癲癇的人群，如巴西的一項研究中納入 72% 的病例報告每天均有癲癇發作，另一項研究則報道了等待手術或手術后的難治性癲癇患者。在很多研究中，癲癇診斷不是由受過專業培訓的醫生確定的，因此需謹慎看待死亡率估計和死因分類的準確性。大多數死亡病例的死因是通過回顧病史或死因推斷來確定的。而死因推斷的準確性則取決于該人群中其他常見死因的分布情況、使用的推斷工具和推斷者的專業經驗。至于尸檢，即使在 HICs，一般人群和癲癇患者中的尸檢比例也可能很低，然而，相比之下，本綜述涉及的 LMICs 研究則全部不含尸檢數據。
未來需要涉及更多 LMICs 地區的更多流行病學研究。與 HICs 一樣，LMICs 的研究也應該遵循現行的流行病學研究指南。應研究具有代表性的人群樣本和事件隊列，研究中應區分急性癥狀性癇性發作、單次無誘因發作與癲癇，以及驚厥性與非驚厥性癲癇。最后，應清楚地描述癲癇病因及所有與癲癇死亡相關的危險因素。收集這些更高質量的信息將使我們能進一步確定必要措施來預防 LMICs 的大部分早亡。
利益沖突 CN 由英國 WellcomeTrust 資助，DJT 由 UCB Inc 資助。DCH 收取了來自 UpherSmith Cyberonics 康復部、西奈山醫療中心、紐約大學癲癇中心的個人收入，及美國國立衛生研究院、疾病控制與預防中心、癲癇研究聯盟、Epilepsia 等的撥款。JWS 在倫敦大學醫院生物醫學研究中心工作，該中心獲得衛生部、NIHR 生物醫學研究中心資助計劃的一部分資金，他目前的職位由英國癲癇學會授予，他獲得了 MarvinWeil 癲癇研究基金的研究支持。他的部門獲得了 GlaxoSmithKline、Eisai、UCB、歐盟、荷蘭癲癇基金、世衛組織、英國癲癇學會的研究資助。他獲得了 UCB、Eisai、GSK、Lundbeck 和 Teva 的酬金。GL 沒有利益沖突。我們確認已經閱讀雜志關于出版倫理相關問題的立場，并確認此報告符合這些準則。
聲明 本報告由 ILAE 選定的專家撰寫，并獲得 ILAE 批準發布，但作者表達的意見不一定代表 ILAE 的政策和立場。
要點
? 據估計，在中低收入國家（LMICs）中，癲癇患者的死亡率預計比一般人群高 2.6（1.3～7.2）倍
? LMICs 癲癇患者死亡的主要原因是癲癇相關并發癥，即癲癇持續狀態、癲癇猝死和外傷
? LMICs 癲癇相關死亡的公共衛生負擔估計值高于高收入國家（HICs）
? 本系統評價的主要局限是高質量、高一致性的研究不足，且不同中低收入經濟體和文化的代表性不足
? 改善醫療設施和抗癲癇藥物使用的可得性，預防創傷可以持續減少 LMICs 癲癇患者的過早死亡
據估計，高收入國家（High-income countries，HICs）癲癇患者的標準化死亡率比一般社區人群和特定高危人群高 4～15 倍。由于大多數中低收入國家（Low- and middle-income countries，LMICs）缺乏健全的死亡登記，也就缺乏可用于比較的癲癇死亡率數據，許多關于 LMICs 癲癇患者早亡風險的研究均存在方法學限制。
在全世界范圍，大約 80% 癲癇患者生活在 LMICs，而預計癲癇總體發病率也高于 HICs［發病率比：1.8，CI（1.3～2.5）］。LMICs 癲癇的高發病率和患病率可能與不良圍產期事件、頭部外傷和寄生蟲感染相關。
LMICs 的一些研究顯示癲癇患者死亡率明顯高于 HICs。這一高死亡率，無論在癲癇或非癲癇人群中比較，都可以應用年齡相關死亡率來描述，最常用的即標準化死亡比（Standardized mortality ratios，SMR，參見原文鏈接表 S1B）。人群中 SMR 升高表明早亡增多，即相對于對照人群早年死亡的比例更高。報道中 LMICs 相對高的死亡率可能歸因于研究地區的地方病、選擇高危人群隨訪或綜合治療可及得低。癲癇治療缺口定義為癲癇患者中生物醫學服務不可得、未接受抗癲癇藥物（AEDs）治療或接受治療不足的比例，在 LMICs>75%，而在發達國家<10%。巨大的治療缺口可能增大了因并發癥如癲癇持續狀態、癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）、意外事件如燒傷、溺水造成的死亡。
我們進行系統評價以估計 LMICs 癲癇相關的早亡率，并確定癲癇患者死亡的危險因素和原因。而另一同期綜述則討論了 HICs 的死亡率。
1 方法
1.1 文獻檢索策略
我們在 Medline、EMBASE 和 LILACS 數據庫中搜索了以下三類術語：① 癲癇、癲癇發作或抽搐；② 死亡率、死亡或 SUDEP；③ 低收入國家、中等收入國家、發展中國家、資源匱乏國家、非洲、亞洲、中國、印度、“拉丁美洲”、“中美洲”或“南美洲”。
研究僅納入在三類檢索詞中均涉及至少 1 個的報告，且報告對象必須為來自世界銀行定義的 LMICs 人群［2014 年低收入國家定義為人均年國民總收入（Gross national incomes，GNIs）<1 045 美元的國家，而中等收入國家為人均 GNIs 在 1 047～12 735 美元的國家，本研究涉及的國家收入在表 1、2 中列出］。檢索的時間跨度為 1990 年–2014 年 2 月 28 日。我們應用的診斷標準為國際抗癲癇聯盟（ILAE）1993 年制定并于 2010 年、2011 年更新的流行病學研究標準。
表1
人群研究中死亡率估計值
表2
臨床隊列研究中死亡率估計值
兩位評審（FL 和 CRN）通過兩階段的方式評估了檢索到的文獻，在第一階段，他們獨立地審查了標題和可用摘要，以篩選出可能相關、值得進行全面審查的報告（圖 1）。評審對他們的選擇進行對比，分析這些備選文獻，以產生進入第二階段審查的文章列表。在第二階段，他們對這些文獻進行了全文審查并評估文章是否符合以下的納入標準。對符合標準的研究，則提取死亡率、危險因素和死亡原因的數據。
圖1
系統文獻檢索流程圖
如圖顯示了搜索方案得到的結果，在 Medline、EMBASE、LILACS 數據庫檢索 1990 年–2014 年間與癲癇有關死亡的相關科學研究文章，該搜索中使用了與癲癇相關的醫學主題詞及其變體，死亡率及低中收入國家地理位置。作者 FL 和 CN 通過閱讀標題和文章摘要獨立評估了搜索出的結論并得到 56 篇文章，與納入標準進行全文審核后最終有 17 篇文章被納入系統評價
1.2 納入標準
納入對 LMICs 癲癇患者死亡率的原始報道，研究對象來自正常人群、臨床隊列（基于醫院或治療項目）和病例對照研究。未對癲癇死亡率進行定量估計的研究被排除。
1.3 數據提取
癲癇相關數據提取依照 ILAE 指南，特別是發病年齡、癲癇類別和潛在病因。起病年齡，即首次出現非誘發癇性發作的年齡，有助于癲癇綜合征的診斷。三類癲癇、癇性發作分類按照 ILAE 分類（全面、局灶、未知）定義。ILAE 將病因主要分類三類：基因、結構/代謝及未知。基因病因定義為該基因缺陷已知或推測為發病的首要因素（包括此前認為的特發性癲癇）。結構、代謝病因（此前認為的癥狀性癲癇）則指存在可導致癲癇的結構異常或代謝疾病。預計部分研究使用的是更早的癲癇病因分類如特發性、癥狀性和隱源性（現在為未知）。
根據標準定義（參見原文鏈接表 S1B），在報道了病死率（Case fatality ratio，CFR）、比例死亡比（Proportional mortality ratio，PMR）、死亡率（Mortality rate，MR）和 SMR 等的文章中提取死亡率估計值。死亡歸類為：① 癲癇或癲癇發作的直接后果（即癲癇持續狀態或 SUDEP）；② 作為間接原因（即癲癇發作導致的事故如跌倒、燒傷或溺水，或對 AEDs 的藥物反應）；③ 與癲癇無關；或④ 未確定（即死因未明確）。 SUDEP 的定義和分類與此前發布的建議一致，這一建議在我們審查的大部分研究報告發表前已更新。
1.4 研究質量
評審采用質量評估標準對癲癇死亡率進行研究，包括由 ILAE 流行病學死亡負擔專業組分類的以下 5 個要素（參見原文鏈接表 S1A）。它們體現了癲癇流行病學中最重要的設計特征，因此我們優先采用這種標準而非通常用于觀察性研究的傳統的低針對性的評價清單。
研究人群的代表性：為研究結果的普遍性提供基礎。在醫療機構或治療人群中進行的研究可能無法代表總體的癲癇人群。
癲癇診斷的準確性：評價癲癇病例診斷的方法；如果可量化則表示為陽性預測值。ILAE 提供的定義為至少兩次無誘因癇性發作且有專業神經科醫生診斷作為參考，這可以減少假陽性和陰性的數量。
癲癇病例的確認：評估用于人群中篩查癲癇病例的方法的完備性（敏感性）。這對于癲癇患病率或發病率的研究至關重要。逐戶調查被認為可以在社區人群篩查中發現最多的病例。
死亡率的確定：評估在癲癇患者群體中發現死亡事件的完備度。這取決于有多少比例的患者完成了隨訪（直到死亡或研究結束）。短期隨訪研究、高遷移模式和失訪是確定死亡率的重要問題。
死因的準確性：評估死因，特別是與癲癇相關死因判斷的可靠性。準確確定死因對于明確癲癇直接、間接相關死亡比例至關總要。尸檢這一參照標準在 LMICs 很少開展。LMICs 中更常用的是死因推斷。
我們開發了一個包含 5 個項目的量表，用于評價上文列出的要素。每個項目的評分由 4～5 個子項生成。每個子項最高計 5 分，總分范圍 0～20 分（參見原文鏈接表 S1A）。質量總分是所有子項的總分，100 分代表最高質量。
1.5 統計分析
本研究應用和、中位數、范圍來總結各報告的死亡率。我們根據研究設計（基于人群或臨床隊列）、性別、癇性發作類型、病因和其他危險因素將估算值進行分類。并總結了報道中顯示的 SMR、PMR 或 MR 估算值。如果缺乏上述值，而報道提供了足夠完備的信息，我們則自行計算 CFRs 和 MRs。總體估算值的定義見原文鏈接表 S1B。
我們也研究了異質性統計數據，以評價研究之間 SMR 的變化程度包括 I2 統計量，即各研究間統計學異質性的百分比，這種異質性可由抽樣誤差相關的曝光效應差異對死亡率的影響來解釋。異質性統計決定各研究的 SMR 是否可以整合。
2 結果
2.1 檢索結果
系統檢索的結果如圖 1 所示。共有 17 篇文章符合納入標準，其中 1 篇研究包含了來自 4 個地區的報告，2 篇文章報告了來自同一隊列的不同結果。因此，本文結合了 12 篇基于人群的隊列研究報告和 8 篇臨床隊列研究報告。其中南美洲 8 篇、亞洲 6 篇、非洲 6 篇。9 篇文章來自農村人群，6 篇為在城市人群，5 篇為城鄉混合人群。
2.2 研究質量
原文鏈接表 S2 提供了人群研究的總結特征，所有研究均包括全部年齡段。人群研究大多質量良好，12 項研究中有 7 項質量評分≥80%（表 2）。大多數研究實施了逐戶調查，并由神經科醫生進行癲癇診斷。估計超過 85% 的死亡病例在這些人群中被發現，死因推斷是確定死因的主要方法。大多數研究采用 ILAE 實用癲癇定義來診斷癲癇，但有 3 項研究僅納入活動性驚厥性癲癇。
臨床隊列研究質量較低（<50%），主要由于對一般人群的樣本代表性差（原文鏈接表 S3）。大多數研究發表的信息不足以確定癲癇診斷的來源或依據。臨床隊列中的個體常被描述為耐藥性癲癇或難治性癲癇。一些患有嚴重癲癇的兒童也在部分隊列中被納入。在醫療機構，死因診斷可以從醫療記錄、死亡證明獲得，發生在社區的死亡則靠死因推斷確定死因。
2.3 死亡率
在質量評分≥80% 的 7 項人群研究中，癲癇患者年死亡率中位數為 19.8/1 000（9.7/1 000～45.1/1 000），加權中位 SMR 為 2.6（1.3～7.2），而總 CFR 為 8.1%（3.3%～31.6%）。加權平均隨訪時間為 5.8 年（1.5～10），每年納入觀察 6 665 例。
總計 8 項臨床隊列（表 2），相比質量更高的人群調查研究，招募了更多癲癇患者。在這些隊列中報道了 3 856 例患者，其中 88.3% 的患者完成了隨訪。加權平均隨訪時間為 12.4（3～30）年，在此期間觀察到 240 例死亡，癲癇患者的合并年死亡率為 7.1/1 000（1.6/1 000～25.1/1 000）。其中兩項研究報道的 SMR 分別為 3.2 和 6.3。這些臨床隊列研究的總 CFR 為 5.4%（1.3%～75.3%）。
2.4 年齡與死亡風險
圖 2 總結了 3 項人群研究報道的癲癇患者按死亡年齡分的 SMRs。總體來說，這些研究表明年齡越小，SMRs 越高，成年后逐漸下降，且隨年齡增長進一步持續降低。我們沒有找到足夠的數據以描述不同起病年齡癲癇患者的死亡風險特征。
圖2
癲癇死亡率隨年齡增長而下降，上圖表示了年齡相關的死亡率變化
SMR 代表年齡標準化死亡率，即癲癇患者與一般人群的年齡標準化死亡率之比，SMR>1 表示與一般人群相比癲癇患者死亡率更高
2.5 性別與死亡風險
原文鏈接圖 S1 總結了 6 項人群研究和 6 項臨床隊列研究中，男女性別死亡估算值。在 5 項研究中的兩項報道了男性 SMRs 值高于女性，男性中 SMRs 加權中位數為 5.0，女性為 4.5（參見原文鏈接表 S1A）。大多數研究報道男性 PMR 值高于女性，加權中位數分別為 62% 和 38%（參見原文鏈接表 S1B）。
2.6 癲癇特異性死亡
表 3 列出了 8 項基于人群的研究，報道了癲癇患者中癲癇所致死亡所占比例。在癲癇患者中，直接或間接歸因于癲癇的死亡的 PMR 加權中位數為 47%。直接原因包括癲癇持續狀態（中位 PMR 為 13%）及可能或推測的 SUDEP（中位 PMR13%，參見原文鏈接表 S4）。間接原因主要指事故（如跌倒、交通事故、溺水和燒傷等，參見原文鏈接表 S5）。在事故中，溺水的中位 PMR 為 15%（3.3%～45%），道路交通事故為 7.5%；其余死因可用于總結的數據不足（參見原文鏈接表 S5）。這些研究所有列出的事故相關中位 PMR 占癲癇死亡總數的 36%。這些人群中不歸因于癲癇的重要死亡原因包括腦血管病、肺結核、瘧疾、心臟病和癌癥（參見原文鏈接表 S6）。
表3
臨床及人群研究中不同原因導致的死亡比例
6 項臨床隊列研究報道了癲癇死亡原因 PMR（表 3）。癲癇引起的直接、間接死亡原因 PMR 中位數分別為 39.3% 和 24%。臨床研究中由于癲癇持續狀態和 SUDEP 引起的死亡中位 PMR 分別為 14.8% 和 11.1%（參見原文鏈接表 S4）。與癲癇間接相關和與癲癇不相關的死因缺乏足夠數據用于總結。
2.7 癇性發作類型/頻率與死亡風險
兩項人群研究和兩項臨床隊列研究均報道了不同癇性發作類型的死亡風險，中位 PMRs 在局灶性癲癇（人群研究 55%，臨床研究 73%）均高于全面性癲癇（人群研究 39%，臨床研究 26%；參見原文鏈接表 S7）。兩項研究報道了發作頻率高的患者死亡風險升高（參見原文鏈接表 S8）。
2.8 病程與死亡風險
2 項研究報道了不同病程癲癇患者的死亡率（參見原文鏈接表 S9）。1 項在肯尼亞農村的研究發現病程<1 年癲癇患者死亡率最高（45/1 000/年）。在烏干達，病程<5 年的癲癇患者 SMR 為 8.6［95%CI（4.5，16.5）］，5～9 年為 3.5（1.1～11.4），10～14 年為 23.8（8.9～65.5）。
2.9 病因與死亡風險
與隱源性癲癇相比，癥狀性癲癇的死亡率可能更高，但僅有 2 項研究對其進行了直接比較（參見原文鏈接表 S10）。
2.10 治療依從性與死亡風險
5 項人群研究對患者治療依從性、治療分配、上次治療間隔時間和劑量選擇等相關的死亡率進行了報道（參加原文鏈接表 S11）。在肯尼亞，對 AEDs 依從性差的患者死亡率比依從性佳的患者高 3 倍［死亡率比為 3.37，95%CI（3.9，14.1）］。在烏干達，自我報告 AEDs 依從性良好患者 SMRs 為 7.4［95%CI（3.9，14.1）］，而依從性差的患者 SMRs 為 8.0［95%CI（3.8，16.4）］。在喀麥隆，單用 AED 與 14% 的死亡相關，而聯用 AEDs 和傳統藥物則與 27% 的死亡相關。1 項中國研究報道，服用高劑量苯巴比妥（201～240 mg/d）的患者死亡率為 9%，顯著低于中等劑量（90～180 mg/d）的 44% 和低劑量（30～90 mg/d）的 47%。在玻利維亞的 1 項研究中，近期 AEDs 使用相較長期不用藥，死亡率更低。
2.11 Meta 分析
Meta 分析顯示，無論是基于人群還是基于臨床的研究，高質量還是低質量的研究，短期隨訪還是長期隨訪的研究，不同研究間的異質性非常高（參加原文鏈接表 S2 和 S3）。因此本研究未采用標準的 Meta 分析。
3 討論
3.1 總結
通過對超過 25 年的流行病學研究進行系統評價，本研究提供了 LMICs 癲癇患者早亡率高于一般人群的證據。基于時間跨度長和世界大多數人口居住在 LMICs 這一現實，發現的高質量研究數量較少，仍需要更多深入研究。但根據目前有限的研究，我們發現 LMICs 癲癇患者的死亡多由癲癇直接造成，即癲癇持續狀態和 SUDEP，或間接造成，如溺水、頭外傷和燒傷。與高收入地區相比，LMICs 癲癇相關早亡的負擔更重。巨大的醫療保健需求和有限的癲癇管理能力可能是造成二者死亡率差距的主要原因。
3.2 說明
基于來自非洲和拉丁美洲對癲癇死亡率的重要早期研究，我們的系統回顧進一步納入了來自更多 LMICs 的研究，包括非洲、亞洲和南美洲。癲癇發病率在不同 LMICs 地區間差異巨大，在腦炎、腦膜炎高發地區或地方性寄生蟲流行地區如瘧疾和囊蟲病等，發病率明顯更高。各 LMICs 間基本公共衛生服務和癲癇專科保健服務也存在巨大差異。這兩個因素都可能對癲癇相關死亡率產生重大影響。因此，鑒于納入研究較少，在將本文結論推行至其他中低收入地區時應格外謹慎。
盡管存在局限性，但這些來自中低收入國家的數據提供了明確的證據，說明癲癇患者的早亡負擔（SMRs）高于相應的一般人群。在報道的地區中，非洲癲癇患者過早死亡風險非常高，人群研究報道的年死亡率高達 22.2～45.1/1 000，而 SMRs 高達 6.5 和 7.2。
SMRs 在兒童和年輕癲癇患者中更高，這一發現的部分原因可能包括：① 對應年齡的一般人群死亡率相對較低；② 癥狀或結構/代謝病因所致的新發癲癇有著較高的死亡率，而這種情況常見于年輕人。在 HICs，包含兒童年齡段的研究也報道了更高的 SMRs （6.4～8.5）。只有一項厄瓜多爾的臨床隊列研究報道了與 HICs 相近的 SMRs（9.5）。另有 2 項來自中國農村質量較低的研究報道的兒童 SMRs 極高，但 CI 較廣。
正如部分研究得出的 PMR 所示，LMICs 癲癇患者的早亡負擔在男性增加。這可能反映了男性患者中癥狀性癲癇（特別是繼發于腦外傷者）的發病率更高，而癥狀性癲癇的死亡風險更高。在非洲低收入地區，腦損傷通常由于車禍、職業事故、運動和暴力事件，這些可能在男性中更為常見。男性癲癇患者較高的早亡風險也可能反映了他們在從事危險職業時出現發作導致溺水、跌倒或其他致命傷害的風險增加。
這些數據還表明，與癲癇直接相關的原因是最重要的死亡原因，特別是癲癇持續狀態，以前就被認為在 LMICs 有較高的 CFR。癲癇持續狀態導致的死亡比例在 LMICs 明顯高于 HICs。這種差異可能是由于，與 LMICs 相比，HICs 的 AEDs 可得性更高、癲癇管理更好，且對長時間發作的急救治療可得性更高。
在 LMICs 的一些研究中，SUDEP 被認為是與癲癇直接相關的另一個重要死亡原因。但我們應該謹慎看待這些估計的死亡比例，因為這些地區的死因很少通過尸檢來判斷，SUDEP 的診斷多是來自臨床病史或死因推斷，這可能是不準確的。盡管如此，許多與 SUDEP 相關的危險因素在 LMICs 更為常見，如癲癇結構性病因和頻繁癲癇發作等，因此在這些地區 SUDEP 的負擔可能比某些報道所顯示的更為沉重。需要進一步研究 LMICs 群體中 SUDEP 的發生。
與 HICs 相比，LMICs 癲癇患者的癲癇間接致死，特別是事故致死的比例也更高。其中的很多原因，如溺水、燒傷等應該是可以通過教育和安全措施來預防的。而其他一些死因，如工作或駕車時癲癇發作導致的致命損傷，則需要進一步研究來明確這些傷害發生的頻率和情境，并針對不同地區制定合適的防范措施。
3.3 中低收入與高收入國家死亡率比較
總的來說，LMICs 癲癇相關的早亡風險比 HICs 更高。在質量最好的 LMICs 研究中，SMR 的加權中位數 2.6 略高于 HIC 中的對應值 2.2。然而研究之間對 SMR 的這種比較存在潛在的誤差，特別是考慮到研究人群間不同的年齡分布（LMICs 年輕人比例普遍較大），病例發現的問題（LMICs 中更多），一般人群的總體死亡率不同（LMICs 通常較高）。因此，SMR 所提示的差異程度可能有誤，如果用全部人群中的發生率來衡量，LMICs 的實際癲癇早亡負擔可能會更高。
3.4 啟示
當前有限的研究表明，在三大洲 LMICs 癲癇患者早亡風險顯著增高。這很大程度上是由于這些國家和地區的醫療保健資源分布受限，且資源遠比 HICs 缺乏。因此，得不到 AEDs 治療和藥物依從性較差使這些地區的癲癇患者在頻繁發作的同時，發生癲癇相關致命事件或創傷相關合并癥的風險增加。長時間癲癇發作時缺乏及時的醫療干預措施使患者因癲癇持續狀態而死亡的風險增加。通過增加醫療服務包括 AEDs 的可得性和普及癲癇相關風險教育等方式，這類死亡可顯著減少。在許多地區，公共教育很重要，它可以提高患者對規范化治療的信任，減少患者只采用未經驗證的民間醫學和傳統療法的現象，并減輕患者的病恥感。同時，公共衛生和安全措施也亟待改善，以在源頭上減少癲癇的結構性病因，例如瘧疾、囊蟲病和其他中樞神經系統感染，以及導致腦損傷的事故。
然而，現階段 LMICs 癲癇相關死亡的數據有限，很多地區沒有相關數據報道，現有數據還不足以制定因地制宜的最佳預防方案。醫學并發癥，如癲癇持續狀態等導致的死亡情況尚不能確定。有多大比例是與沒有得到 AEDs 治療相關的，又有多大比例是由于無法負擔治療費用所致的停藥或減藥？癲癇發作引起的致命傷害的類型和情境同樣不清楚。癲癇患者在哪種情形下發生溺水，有多少是與職業相關的，又涉及哪些職業？致命的燒傷事件是如何發生的？有多少交通事故死亡涉及癲癇患者，癲癇患者是作為行人、車輛乘客還是駕駛員？當地法律如何規定癲癇患者的機動車駕駛問題？有多少高處墜落導致的傷亡，其中又有多少與職業相關？各種風險如何隨著各地的資源、習俗和行業（如爬樹采果）差異而改變？盡管總體而言，目前關于 LMICs 癲癇死亡率的數據表明建立預防方案在當前刻不容緩，但未來的研究可以通過回答上述問題來持續改進這類方案。
3.5 局限性
本研究數據存在很大的局限性。符合我們納入標準的研究僅代表撒哈拉沙漠以南非洲、亞洲和南美洲的少量地區，而世界其他主要地區如中東、北非沒有代表文獻。這些地區研究代表性不足可能與經濟資源的限制有關，這將影響其衛生保健系統實施預防方案、進行癲癇管控、對癲癇死亡率進行流行病學研究的能力。醫療系統和醫療實踐也可能由于區域文化影響而存在差異，從而限制了我們將本次綜述結果推廣到全部 LMICs。
我們綜述的研究質量差異很大。觀察到的巨大異質性說明，對 LMICs 癲癇相關死亡率的估計值不一定與真實情況一致。這些研究多存在一個重大問題，即癲癇診斷不夠確定，這可能使 LMICs 一般人群中癲癇死亡的總負擔被低估。另一方面，研究在某種程度上傾向于過度代表那些具有較高早亡風險的較嚴重的癲癇類型，因此像 SMR 這類死亡率指標在比較測量中可能被高估。一些基于人群的研究僅包含驚厥性癲癇的病例，而其他一些研究中的非驚厥性癲癇則可能未完全確診。大多數臨床隊列過多地報道了患有嚴重癲癇的人群，如巴西的一項研究中納入 72% 的病例報告每天均有癲癇發作，另一項研究則報道了等待手術或手術后的難治性癲癇患者。在很多研究中，癲癇診斷不是由受過專業培訓的醫生確定的，因此需謹慎看待死亡率估計和死因分類的準確性。大多數死亡病例的死因是通過回顧病史或死因推斷來確定的。而死因推斷的準確性則取決于該人群中其他常見死因的分布情況、使用的推斷工具和推斷者的專業經驗。至于尸檢，即使在 HICs，一般人群和癲癇患者中的尸檢比例也可能很低，然而，相比之下，本綜述涉及的 LMICs 研究則全部不含尸檢數據。
未來需要涉及更多 LMICs 地區的更多流行病學研究。與 HICs 一樣，LMICs 的研究也應該遵循現行的流行病學研究指南。應研究具有代表性的人群樣本和事件隊列，研究中應區分急性癥狀性癇性發作、單次無誘因發作與癲癇，以及驚厥性與非驚厥性癲癇。最后，應清楚地描述癲癇病因及所有與癲癇死亡相關的危險因素。收集這些更高質量的信息將使我們能進一步確定必要措施來預防 LMICs 的大部分早亡。
利益沖突 CN 由英國 WellcomeTrust 資助，DJT 由 UCB Inc 資助。DCH 收取了來自 UpherSmith Cyberonics 康復部、西奈山醫療中心、紐約大學癲癇中心的個人收入，及美國國立衛生研究院、疾病控制與預防中心、癲癇研究聯盟、Epilepsia 等的撥款。JWS 在倫敦大學醫院生物醫學研究中心工作，該中心獲得衛生部、NIHR 生物醫學研究中心資助計劃的一部分資金，他目前的職位由英國癲癇學會授予，他獲得了 MarvinWeil 癲癇研究基金的研究支持。他的部門獲得了 GlaxoSmithKline、Eisai、UCB、歐盟、荷蘭癲癇基金、世衛組織、英國癲癇學會的研究資助。他獲得了 UCB、Eisai、GSK、Lundbeck 和 Teva 的酬金。GL 沒有利益沖突。我們確認已經閱讀雜志關于出版倫理相關問題的立場，并確認此報告符合這些準則。
聲明 本報告由 ILAE 選定的專家撰寫，并獲得 ILAE 批準發布，但作者表達的意見不一定代表 ILAE 的政策和立場。
