嬰兒痙攣是嬰幼兒時期發生的一種難治性癲癇綜合征，可表現為點頭、環抱樣發作，多以成串發作，少數可孤立性發作，發作表現有時輕微，常常被家長忽略而導致延誤治療，也是唯一一種發作癥狀輕微，但會導致嚴重不良后果的癲癇綜合征。其病因種類繁多，雖然目前的研究已達基因水平，但仍有一些病例無法明確病因。其發病機制仍未完全闡明，有多種學說。對其治療嘗試了多種方法，雖然在某些病因為基礎時得到了較好的成果，但多數嬰兒痙攣仍是治療的難題，預后較差，本文主要介紹嬰兒痙攣的治療進展，以供臨床參考。
引用本文： 南在元, 郝艷秋. 嬰兒痙攣的治療進展. 癲癇雜志, 2019, 5(1): 41-46. doi: 10.7507/2096-0247.20190009 復制
嬰兒痙攣（Infantile spasms, IS）是嬰幼兒癲癇領域中常見的癲癇綜合征的一種，是由英國的醫師 William James West 在 1841 年首先報道[1]，患兒在生后數周開始發病，表現為輕微點頭，肢體攣縮，稱之為痙攣發作，后來為了將此類發作與其他非癲癇相關的類似痙攣樣的發作區分，將其定義為癲癇性痙攣發作[2]。癲癇性痙攣可分為伸直型、屈曲型、混合型，其中屈曲型最為常見。癲癇性痙攣通常成串發作，但也有孤立性發作。1954 年，Gibbs 等發表文章詳細描述了 IS 的腦電圖（EEG）特征，即發作間期呈彌漫性不規則高波幅慢波的背景中夾雜棘波、棘慢波，稱之為高度失律（Hypsarrhythmia）[3]。高度失律可按照出現的部位、規律可分為類爆發-抑制型高度失律、周期性高度失律、不對稱高度失律、局灶性高度失律、同步性高度失律、慢波化高度失律。根據癲癇性痙攣發作是否為成串發作、以及是否伴有 EEG 高度失律的特點，可將 IS 分成 3 種亞型，既同時有成串的癲癇性痙攣發作、間歇期 EEG 呈高度失律、智力運動發育落后的 IS 稱之為 West 綜合征（West syndrome, WS）；非成串發作的癲癇性痙攣、但 EEG 呈高度失律的 IS 稱之為伴高度失律的孤立性痙攣型；有成串的癲癇性痙攣發作，而 EEG 不伴高度失律的 IS 稱之為不伴高度失律的成串痙攣型。根據發病年齡，可將 IS 分為早發型（<3 個月）、經典型（3～12 月）、晚發型（>12 月）[4]。
1 流行病學特點
IS 是年齡依賴性的疾病，嬰兒期為最易發病的時期，在新生兒中發病率約為 2～5/10 000 名活產兒。有些流行病學調查顯示 IS 的發病率有一定的地域差異，即在高收入國家之間比較，地理緯度越高其發病率就越高，有些地區的報道顯示 IS 非常罕見，如烏干達地區為貧窮和落后地區，當地的醫療人員對 IS 的了解并不太多，這可能是導致局部地區流行病學調查顯示發病率低的主要原因，但均未充分分析是否與環境或人種有關[5]。有關發病年齡的報道變化較大，從生后 1 周～3 歲均有報道，發病的高峰是 4～7 月齡，且 1 歲以內的患兒約占 94%，男女比例約為 6：4，但是對于結果還是有爭議，有些學者認為男性比例稍高是因為新生兒期低血糖或缺氧缺血性腦病等在男性嬰兒中更容易出現，而低血糖或缺氧缺血性腦病（Hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）又是引起 IS 的常見病因[6]。
2 病因
IS 的病因可歸類成結構性、代謝性、遺傳性、感染性、免疫性、不明原因性，早期的病因檢查主要靠顱腦影像學檢查發現，有調查研究顯示[7]，常見的病因有新生兒 HIE、染色體異常、顱腦外傷、先天性腦發育不良、圍產期創傷、結節性硬化癥（Tuberous sclerosis, TSC）、腦室周圍白質軟化、顱內出血、巨細胞病毒或風疹病毒感染等。但有很多病例的 IS 患者在經過顱腦影像學檢查后未發現明確病因，尤其是分子遺傳學技術落后的時期，明確病因有很大困難，后期隨著基因檢測技術水平的發展，越來越多的病因浮出水面，北美地區嬰兒痙攣學會進行了一項研究[8]，遺傳學病因可以是基因組突變，如唐氏綜合征、Williams 綜合征、Miller-Dieker 綜合征或 Palister-Killian 綜合征等[9-13]；也可以是單基因突變，如 CDKL5 基因、ARX 基因或 STXBP1 基因。近期發現編碼 NMDA 受體 NR2B 亞基的 GRIN2B 基因發生突變[14]。另外，在 15% 的患者中發現了 CDKL5, KCNQ2, STXBP1, MAGI2 和 GRIN2A 等基因的致病突變或者拷貝數變異（Copy number variation, CNV）[15, 16]。代謝方面的病因較罕見[17]，但也有報道維生素 B6 依賴、非酮性髙甘氨酸血癥、線粒體肌病、生物素酰胺酶缺乏癥等疾病為 IS 的病因[18, 19]，這些病因之間并非絕對獨立的，比如有些基因突變可導致顱腦結構改變、可導致代謝異常等[20]。雖然至今已有 200 余種 IS 相關病因浮出水面，但還有些病例的病因是目前未發現的，有待于更全面和精細的檢查手段來滿足病因學的需求。
3 發病機制
IS 的發病機制尚不明確，目前的共識認為由于嬰兒神經系統發育不完善，容易因各種潛在病因出現痙攣發作，因此不同的病因均有可能導致同樣的臨床結局。目前出現了幾種關于 IS 發病機制的假說[21, 22]：① 產前應激暴露假說：母親在孕期受到一些刺激后，激活了胎兒大腦內的應激系統，使腦內過度合成和釋放應激相關的神經肽，從而引起 IS；② 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能失調假說：IS 患兒的腦脊液中 ACTH 濃度低，而大部分 IS 對 ACTH 的治療敏感，故推測其機制為負反饋調節抑制促腎上腺皮質釋放激素的合成和釋放有關；③ 5-羥色胺假說：5-羥色胺能神經元通道受到皮質的各種致癇灶（如灰質易位、瘢痕、發育不良等）的持續激活，使皮質功能處于亢進狀態而導致癲癇性發作；④ 腦干功能障礙：腦干網狀結構區神經膠質細胞的增生、海綿樣變等，可導致皮質活動異常激活，通過皮質-腦干-脊髓束及副神經導致軀體強直性痙攣和點頭發作；⑤ 免疫系統功能失調：血清中的抗腦組織抗體與腦細胞表面的靶抗原結合，形成抗原-抗體反應致腦組織的免疫損傷，引起大腦皮層的異常放電；⑥ 不同步性發育假說：IS 并非特定的腦損傷或某個通路異常所致，而是腦發育的成熟進程受損引起的；⑦ N-甲基-D-天東門氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）假說；⑧ 大腦皮層-皮層下交互作用；⑨ 基因變異等。
4 藥物治療
IS 的治療目的是控制痙攣發作，使 EEG 正常化，并盡量避免和改善精神運動發育落后，減少復發。醫療成本在世界上不同國家之間差異很大[23]，在 IS 中使用促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質類固醇、和氨己烯酸（VGB）等治療方案的研究最活躍[24-27]。其它治療方案也在探索之中，包括生酮飲食（Ketogenic diet，KD）[28]、其他抗癲癇藥物 （AEDs），如丙戊酸鈉（VPA）、苯巴比妥等傳統的 AEDs 和托吡酯、左乙拉西坦（LEV）等新型 AEDs，以及手術治療[29-31]。
4.1 一線藥物
4.1.1 促腎上腺皮質激素
1958 年開始報道了 ACTH 治療 IS 有效，ACTH 是目前被廣泛認可的治療 IS 的一線藥物。2012 年美國神經病學與兒童神經學學會認為[32]，ACTH 治療 IS 的完全緩解比率為 42%～87%，且通常可在治療開始后 14 d 或更短時間內觀察到臨床療效，但也有缺陷和局限性，ACTH 治療有較高的復發率和較嚴重的不良反應[33, 34]。有些研究發現使用 ACTH，低劑量（0.2～20 U/d）與高劑量（150 U/d）等效[35, 36]，不過，如果對低劑量無效，則推薦加大劑量。Kobayashi 等對 IS 的療程進行研究[37]，發現 2 周和 8 周的臨床療效無明顯差異，而且在改善認知方面，小劑量 ACTH 優于大劑量，2016 年多個德語國家協作的跨學科指南委員會發布了最新的 IS 治療指南[38]，ACTH 的應用療程分為長療程（>1 個月）和短療程（2 周），指南中提出，在預防痙攣復發方面長療程優于短療程應用，而且在一個療程的治療中失敗的部分 IS 患兒在第 2 個療程中有效。故目前我國主要采用的方案為[39]：靜脈滴注 2 周 1.0 IU/（kg·d），如果有效，則繼續再用 2 周；如果無效，則加量至 25 IU/（kg·d），再使用 2 周，4 周為總療程，隨后改為口服潑尼松。
4.1.2 皮質類固醇激素
目前 IS 的治療中，皮質類固醇激素被廣泛應用，其中最常用的為潑尼松，不僅價格低，且易獲得，所以臨床使用越來越多。早期研究認為潑尼松的療效較 ACTH 差[40]，其有效率為 25～59%，是因為起初潑尼松是以低劑量使用，范圍是 2～3 mg/（kg·d）。隨后有多項研究用大劑量潑尼松治療[41]，其使用范圍是 40～60 mg/d，或者 8 mg/（kg·d），最大劑量不超過 60 mg/d，結果顯示其有效性為 70%，與 ACTH（76%）相似，還有一項隨機單盲試驗中[42]，48 例新診斷的 IS 患兒口服大劑量潑尼松 14 d，49 例隔日肌肉注射合成 ACTH（40～60 U），有效率分別為 58.3% 和 36.7%，口服潑尼松的臨床療效顯著于合成的 ACTH，其復發率也與之相似。潑尼松的不良反應多數可耐受，甚至可能較 ACTH 的不良反應小，其起效時間也與 ACTH 相似，通常在治療開始的 2 周以內起效，如果 2 周內未達到無發作狀態，應該考慮使用 ACTH、氨己烯酸或其它治療手段。應用潑尼松可能出現的不良反應為庫欣綜合征、動脈性高血壓、激惹、嗜睡、感染、低血鉀、高血糖、腎臟鈣質沉著等，同時需監測 HPA 功能，因為潑尼松可引起 HPA 功能的抑制，而在有些患者中輕微的腎上腺功能不全也會導致嚴重的后果，故需引起高度的警惕。
4.1.3 氨己烯酸
VGB是 γ-氨基丁酸（GABA）轉氨酶抑制劑，可使 GABA 的含量增高，而 GABA 為腦內抑制性神經遞質，從而起到抗癲癇作用。VGB 首先于 1989 年在英國被批準用于治療 IS[43]，隨后于 2009 年被美國批準，2010 年的一項研究納入了 TSC 患者以及其他原因導致 IS 的患兒[44]，該研究結果顯示 2 周有效率是 23%，3 個月有效率是 60%，用于 TSC 患者的有效率是 52%，且大劑量 VGB 100～140 mg/（kg·d）臨床有效性高于低劑量 18～36 mg/（kg·d），對于患有 TSC 的 IS 患兒，VGB 是首選的一線藥物。VGB 常見不良反應有嗜睡、多動、乏力等，嚴重的不良反應有向心性視野缺損及頭顱核磁共振（MRI）不同程度的異常信號，視野缺損出現率在成人當中為 40～45%，在兒童為 25～35%，其視野缺損發生與劑量和療程密切相關，有研究顯示其在成人當中出現視野缺損的最低劑量和最少暴露時間分別為 1 000 mg/d 和 12 個月，但暴露時間<15 個月的兒童還沒有報道有視野缺損的發生。MRI可以在約 22～32% 的患者中觀察到異常變化，以丘腦、齒狀核、蒼白球等部位 T2W2 相高信號[45]，但在減量和停用 VGB 后可消失。2016 年德語國家的治療指南認為 VGB 的療效在高劑量 100～150 mg/（kg·d）比低劑量 18～36 mg/（kg·d）更有效，其反應時間通常為 1～2 周，6 個月的療程不會增加復發率，對于 TSC 所致 IS，VGB 仍為首選藥物，100～150 mg/（kg·d）口服 3 個月后逐漸減停，減停時間>1 個月，我國香港、臺灣地區在應用，但或許是由于對其遠期不良反應的顧慮，大陸市場目前仍未上市。
4.2 二線藥物
4.2.1 托吡酯
托吡酯是一種新型的 AEDs，有著多重的抗癲癇機制，是一種廣譜的 AEDs，用于多種癲癇的治療，包括 IS 在內的多種難治性癲癇中，有著較好的療效[46]，可以單藥治療，也可以用于添加治療。其作用機制包括[47]：① 阻滯谷氨酸介導的受體作用；② 阻斷電壓依賴的鈉通道；③ 抑制 R 型鈣通道；④ 抑制皮質擴散；⑤ 抑制碳酸酐酶。推薦從小劑量開始應用 0.5～1 mg/（kg·d），逐漸加量，每周增加 0.5～1 mg/（kg·d），直到目標劑量，根據不同的癲癇類型，其推薦目標劑量不同，如治療 IS 時目標劑量可達 20 mg/（kg·d），而治療 LGS 時推薦目標劑量為 10～15 mg/（kg·d）[48]，常見不良反應有食欲減退、泌汗障礙、嗜睡、疲乏、易怒、厭食、體重減輕等，但多為一過性[49]。
4.2.2 維生素 B6
維生素 B6 是一種水溶性維生素，別名吡哆醇，在體內的多種代謝反應均有參與，在日本應用較廣泛，已用作治療 IS 的常規藥物，對 10% ～30% 的 IS 有較好的療效，其作用機制尚不清楚，是治療吡哆醇依賴癥的首選藥物。使用劑量為 100～200 mg/d，主要的不良反應有食欲減退、情緒淡漠、惡心、腹脹、肝功能異常等，且多數減藥、停藥后不良反應可迅速消失[50]。
4.3 其他抗癲癇藥物
4.3.1 丙戊酸鈉
VPA 的作用機制為[51]：① 抑制電壓依賴性鈉通道的活性，以減少神經元的持續性高頻率的放電；② 抑制 GABA 轉氨酶，并且增加 GABA 合成酶的活性。使用劑量為 5～10 mg/（kg·d），可加量至 30 mg/（kg·d）。VPA 可用于全面性發作、局灶性發作等各種發作類型中，尤其在含有多種發作類型的癲癇、癲癇綜合征患者中為首選治療藥物，包括用于治療 IS 的研究，有一項研究顯示 VPA 對 IS 患兒的有效率可達 70%，其復發率約為 23%[52]。主要的不良反應為食欲減退、肝功能損傷、嗜睡、多囊卵巢綜合征、血小板減少等，在應該過程中應定期檢測血液相關檢查，需要注意的是 VPA 可通過胎盤，引起一系列的先天畸形，故有生育計劃的女性應慎用。
4.3.2 唑尼沙胺
唑尼沙胺為磺胺類 AEDs，有著多種作用機制，可用于多種類型的癲癇，在日本部分醫療機構將其作為治療 IS 的首選藥物，劑量范圍是 4～20 mg/（kg·d），有效劑量為 5～12.5 mg/（kg·d），有效率可達 42%，主要的不良反應為眩暈、意識障礙、嗜睡、共濟失調及胃腸道反應、白細胞計數降低、腎結石等，其中以神經系統癥狀較常見，但均為一過性[53]。
4.3.3 左乙拉西坦
LEV的生物利用度高、不良反應小、蛋白結合率低，已成為常用的 AEDs。LEV 的作用機制為：作用于突觸的囊泡，不需要載體的介導。由于 LEV 抗癲癇療效好，且不良反應小，常用于治療嬰幼兒癲癇，使用劑量在 10～60 mg/（kg·d），常見的不良反應為興奮、躁狂等精神癥狀，但可耐受或停藥后消失。目前極少有數據支持使用 LEV 治療 IS，也沒有足夠的證據推薦為二線藥物[32]。
5 生酮飲食
5.1 生酮飲食的簡介
KD 是一種將飲食成分調整為高脂肪、低碳水化合物以及適量蛋白質結構的飲食方法，在保證足夠的生長發育所需的熱卡和蛋白質的同時保持慢性酮癥狀態。改良的 Atkins 飲食是在傳統的 KD 基礎上發展的一種新的療法，也是一種高脂肪、低碳水化合物的飲食，由于脂肪比例較傳統 KD 少，患者更容易接受，療效也接近傳統 KD，但不良反應較傳統 KD 少。KD 以脂肪代替碳水化合物來供能，代謝過程中產生酮體（包括丙酮、乙酰乙酸和 β-羥丁酸），可作為乙酰輔酶 A 的前體進入三羧酸循環，避開對糖酵解的需要以提供丙酮酸作為底物，在體內發揮免疫調節作用。
5.2 生酮飲食用于癲癇的治療
20 世紀 20 年代提出的 KD 是安全性和耐受性均較高的一種飲食治療方法，可用于治療神經變性病、腫瘤、偏頭痛、阿爾茲海默病、腦脊髓損傷等，但涉及到的最多的領域為在治療癲癇方面的研究，經大量多中心隨機對照研究，確定對治療癲癇有顯著療效[54]。可能的作用機制為：對哺乳動物雷帕霉素靶標（mammalian target of rapamycin, mTOR）及免疫的調節作用，mTOR 是人類中參與調節細胞大小，生長，蛋白質合成，自噬和轉錄的蛋白質，KD 可通過抑制 mTOR 活性來減輕免疫反應；另外糖是大腦的主要能量來源，KD 可通過減少葡萄糖對大腦的直接供應而減輕興奮度，以此來達到抗癲癇效果[55]，KD 作為一種經濟花費較低的飲食療法已經成為治療兒童難治性癲癇的重要手段。KD 常用于包括 IS 在內的難治性癲癇，可單用，也可聯合其他療法。在 14～65% 的患者中，可于 1～3 個月內觀察到痙攣緩解。飲食比例范圍是 3∶1～4∶1[56]。在特殊的代謝酶缺乏的患者中作為一線治療方案，如 Glut-1 缺陷綜合征，但并非所有所有的癲癇患者均適用，因為是高脂肪攝入的一種療法，在脂肪代謝障礙的患者中是禁忌。
6 手術治療
既往手術治療多用于藥物難治性癲癇當中，但隨著神經影像學、神經電生理學的進步，促進了癲癇外科學的迅速成熟。根據不同的病因、不同的發作表現、以及不同的癇樣放電位置，可采用不同的手術方式來滿足治療癲癇的需求，如今有些病因明確的癲癇，不再是以藥物治療為首選，而是手術治療。常用的手術方式有[57]：① 癲癇病灶切除術：主要用于治療局部腦發育異常的病例，如局部灰質異位；② 胼胝體切開術：也叫功能離斷術，主要用于藥物難治性癲癇，尤其是強直性發作、失張力發作、WS、Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）；③ 迷走神經刺激術：多用于 LGS 的治療中。
7 總結與展望
IS 通常是難治性的，預后不良的一類疾病，70% 的患者可明確病因，隨著遺傳學水平的發展，其更多病因被我們所認識。顱腦 MRI 和基因檢測是重要的明確病因的技術手段。明確病因可以指導治療方案，并預測預后。治療 IS 的目標是痙攣的完全緩解和 EEG 高度失律的改善，目前應用的一線治療藥物包括 ACTH、皮質類固醇激素和 VGB，并且 2 周內可以明確療效。最近有報道稱 VGB 聯合皮質類固醇激素得到了較好的療效，其他的治療方法可一定程度地提高療效和改善預后，但仍有一部分 IS 是現有治療手段難以得到滿意療效的，故目前仍需要進一步探尋和確認更多種診治方法。目前的治療方法均是針對其癥狀和病因上，但 IS 的病因多種多樣，而最終導致相同的臨床結果，這提示著 IS 的發病遵循著體內特定的免疫機制，所以，未來對于 IS 的治療可能著重于免疫方面的研究。
嬰兒痙攣（Infantile spasms, IS）是嬰幼兒癲癇領域中常見的癲癇綜合征的一種，是由英國的醫師 William James West 在 1841 年首先報道[1]，患兒在生后數周開始發病，表現為輕微點頭，肢體攣縮，稱之為痙攣發作，后來為了將此類發作與其他非癲癇相關的類似痙攣樣的發作區分，將其定義為癲癇性痙攣發作[2]。癲癇性痙攣可分為伸直型、屈曲型、混合型，其中屈曲型最為常見。癲癇性痙攣通常成串發作，但也有孤立性發作。1954 年，Gibbs 等發表文章詳細描述了 IS 的腦電圖（EEG）特征，即發作間期呈彌漫性不規則高波幅慢波的背景中夾雜棘波、棘慢波，稱之為高度失律（Hypsarrhythmia）[3]。高度失律可按照出現的部位、規律可分為類爆發-抑制型高度失律、周期性高度失律、不對稱高度失律、局灶性高度失律、同步性高度失律、慢波化高度失律。根據癲癇性痙攣發作是否為成串發作、以及是否伴有 EEG 高度失律的特點，可將 IS 分成 3 種亞型，既同時有成串的癲癇性痙攣發作、間歇期 EEG 呈高度失律、智力運動發育落后的 IS 稱之為 West 綜合征（West syndrome, WS）；非成串發作的癲癇性痙攣、但 EEG 呈高度失律的 IS 稱之為伴高度失律的孤立性痙攣型；有成串的癲癇性痙攣發作，而 EEG 不伴高度失律的 IS 稱之為不伴高度失律的成串痙攣型。根據發病年齡，可將 IS 分為早發型（<3 個月）、經典型（3～12 月）、晚發型（>12 月）[4]。
1 流行病學特點
IS 是年齡依賴性的疾病，嬰兒期為最易發病的時期，在新生兒中發病率約為 2～5/10 000 名活產兒。有些流行病學調查顯示 IS 的發病率有一定的地域差異，即在高收入國家之間比較，地理緯度越高其發病率就越高，有些地區的報道顯示 IS 非常罕見，如烏干達地區為貧窮和落后地區，當地的醫療人員對 IS 的了解并不太多，這可能是導致局部地區流行病學調查顯示發病率低的主要原因，但均未充分分析是否與環境或人種有關[5]。有關發病年齡的報道變化較大，從生后 1 周～3 歲均有報道，發病的高峰是 4～7 月齡，且 1 歲以內的患兒約占 94%，男女比例約為 6：4，但是對于結果還是有爭議，有些學者認為男性比例稍高是因為新生兒期低血糖或缺氧缺血性腦病等在男性嬰兒中更容易出現，而低血糖或缺氧缺血性腦病（Hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）又是引起 IS 的常見病因[6]。
2 病因
IS 的病因可歸類成結構性、代謝性、遺傳性、感染性、免疫性、不明原因性，早期的病因檢查主要靠顱腦影像學檢查發現，有調查研究顯示[7]，常見的病因有新生兒 HIE、染色體異常、顱腦外傷、先天性腦發育不良、圍產期創傷、結節性硬化癥（Tuberous sclerosis, TSC）、腦室周圍白質軟化、顱內出血、巨細胞病毒或風疹病毒感染等。但有很多病例的 IS 患者在經過顱腦影像學檢查后未發現明確病因，尤其是分子遺傳學技術落后的時期，明確病因有很大困難，后期隨著基因檢測技術水平的發展，越來越多的病因浮出水面，北美地區嬰兒痙攣學會進行了一項研究[8]，遺傳學病因可以是基因組突變，如唐氏綜合征、Williams 綜合征、Miller-Dieker 綜合征或 Palister-Killian 綜合征等[9-13]；也可以是單基因突變，如 CDKL5 基因、ARX 基因或 STXBP1 基因。近期發現編碼 NMDA 受體 NR2B 亞基的 GRIN2B 基因發生突變[14]。另外，在 15% 的患者中發現了 CDKL5, KCNQ2, STXBP1, MAGI2 和 GRIN2A 等基因的致病突變或者拷貝數變異（Copy number variation, CNV）[15, 16]。代謝方面的病因較罕見[17]，但也有報道維生素 B6 依賴、非酮性髙甘氨酸血癥、線粒體肌病、生物素酰胺酶缺乏癥等疾病為 IS 的病因[18, 19]，這些病因之間并非絕對獨立的，比如有些基因突變可導致顱腦結構改變、可導致代謝異常等[20]。雖然至今已有 200 余種 IS 相關病因浮出水面，但還有些病例的病因是目前未發現的，有待于更全面和精細的檢查手段來滿足病因學的需求。
3 發病機制
IS 的發病機制尚不明確，目前的共識認為由于嬰兒神經系統發育不完善，容易因各種潛在病因出現痙攣發作，因此不同的病因均有可能導致同樣的臨床結局。目前出現了幾種關于 IS 發病機制的假說[21, 22]：① 產前應激暴露假說：母親在孕期受到一些刺激后，激活了胎兒大腦內的應激系統，使腦內過度合成和釋放應激相關的神經肽，從而引起 IS；② 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能失調假說：IS 患兒的腦脊液中 ACTH 濃度低，而大部分 IS 對 ACTH 的治療敏感，故推測其機制為負反饋調節抑制促腎上腺皮質釋放激素的合成和釋放有關；③ 5-羥色胺假說：5-羥色胺能神經元通道受到皮質的各種致癇灶（如灰質易位、瘢痕、發育不良等）的持續激活，使皮質功能處于亢進狀態而導致癲癇性發作；④ 腦干功能障礙：腦干網狀結構區神經膠質細胞的增生、海綿樣變等，可導致皮質活動異常激活，通過皮質-腦干-脊髓束及副神經導致軀體強直性痙攣和點頭發作；⑤ 免疫系統功能失調：血清中的抗腦組織抗體與腦細胞表面的靶抗原結合，形成抗原-抗體反應致腦組織的免疫損傷，引起大腦皮層的異常放電；⑥ 不同步性發育假說：IS 并非特定的腦損傷或某個通路異常所致，而是腦發育的成熟進程受損引起的；⑦ N-甲基-D-天東門氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）假說；⑧ 大腦皮層-皮層下交互作用；⑨ 基因變異等。
4 藥物治療
IS 的治療目的是控制痙攣發作，使 EEG 正常化，并盡量避免和改善精神運動發育落后，減少復發。醫療成本在世界上不同國家之間差異很大[23]，在 IS 中使用促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質類固醇、和氨己烯酸（VGB）等治療方案的研究最活躍[24-27]。其它治療方案也在探索之中，包括生酮飲食（Ketogenic diet，KD）[28]、其他抗癲癇藥物 （AEDs），如丙戊酸鈉（VPA）、苯巴比妥等傳統的 AEDs 和托吡酯、左乙拉西坦（LEV）等新型 AEDs，以及手術治療[29-31]。
4.1 一線藥物
4.1.1 促腎上腺皮質激素
1958 年開始報道了 ACTH 治療 IS 有效，ACTH 是目前被廣泛認可的治療 IS 的一線藥物。2012 年美國神經病學與兒童神經學學會認為[32]，ACTH 治療 IS 的完全緩解比率為 42%～87%，且通常可在治療開始后 14 d 或更短時間內觀察到臨床療效，但也有缺陷和局限性，ACTH 治療有較高的復發率和較嚴重的不良反應[33, 34]。有些研究發現使用 ACTH，低劑量（0.2～20 U/d）與高劑量（150 U/d）等效[35, 36]，不過，如果對低劑量無效，則推薦加大劑量。Kobayashi 等對 IS 的療程進行研究[37]，發現 2 周和 8 周的臨床療效無明顯差異，而且在改善認知方面，小劑量 ACTH 優于大劑量，2016 年多個德語國家協作的跨學科指南委員會發布了最新的 IS 治療指南[38]，ACTH 的應用療程分為長療程（>1 個月）和短療程（2 周），指南中提出，在預防痙攣復發方面長療程優于短療程應用，而且在一個療程的治療中失敗的部分 IS 患兒在第 2 個療程中有效。故目前我國主要采用的方案為[39]：靜脈滴注 2 周 1.0 IU/（kg·d），如果有效，則繼續再用 2 周；如果無效，則加量至 25 IU/（kg·d），再使用 2 周，4 周為總療程，隨后改為口服潑尼松。
4.1.2 皮質類固醇激素
目前 IS 的治療中，皮質類固醇激素被廣泛應用，其中最常用的為潑尼松，不僅價格低，且易獲得，所以臨床使用越來越多。早期研究認為潑尼松的療效較 ACTH 差[40]，其有效率為 25～59%，是因為起初潑尼松是以低劑量使用，范圍是 2～3 mg/（kg·d）。隨后有多項研究用大劑量潑尼松治療[41]，其使用范圍是 40～60 mg/d，或者 8 mg/（kg·d），最大劑量不超過 60 mg/d，結果顯示其有效性為 70%，與 ACTH（76%）相似，還有一項隨機單盲試驗中[42]，48 例新診斷的 IS 患兒口服大劑量潑尼松 14 d，49 例隔日肌肉注射合成 ACTH（40～60 U），有效率分別為 58.3% 和 36.7%，口服潑尼松的臨床療效顯著于合成的 ACTH，其復發率也與之相似。潑尼松的不良反應多數可耐受，甚至可能較 ACTH 的不良反應小，其起效時間也與 ACTH 相似，通常在治療開始的 2 周以內起效，如果 2 周內未達到無發作狀態，應該考慮使用 ACTH、氨己烯酸或其它治療手段。應用潑尼松可能出現的不良反應為庫欣綜合征、動脈性高血壓、激惹、嗜睡、感染、低血鉀、高血糖、腎臟鈣質沉著等，同時需監測 HPA 功能，因為潑尼松可引起 HPA 功能的抑制，而在有些患者中輕微的腎上腺功能不全也會導致嚴重的后果，故需引起高度的警惕。
4.1.3 氨己烯酸
VGB是 γ-氨基丁酸（GABA）轉氨酶抑制劑，可使 GABA 的含量增高，而 GABA 為腦內抑制性神經遞質，從而起到抗癲癇作用。VGB 首先于 1989 年在英國被批準用于治療 IS[43]，隨后于 2009 年被美國批準，2010 年的一項研究納入了 TSC 患者以及其他原因導致 IS 的患兒[44]，該研究結果顯示 2 周有效率是 23%，3 個月有效率是 60%，用于 TSC 患者的有效率是 52%，且大劑量 VGB 100～140 mg/（kg·d）臨床有效性高于低劑量 18～36 mg/（kg·d），對于患有 TSC 的 IS 患兒，VGB 是首選的一線藥物。VGB 常見不良反應有嗜睡、多動、乏力等，嚴重的不良反應有向心性視野缺損及頭顱核磁共振（MRI）不同程度的異常信號，視野缺損出現率在成人當中為 40～45%，在兒童為 25～35%，其視野缺損發生與劑量和療程密切相關，有研究顯示其在成人當中出現視野缺損的最低劑量和最少暴露時間分別為 1 000 mg/d 和 12 個月，但暴露時間<15 個月的兒童還沒有報道有視野缺損的發生。MRI可以在約 22～32% 的患者中觀察到異常變化，以丘腦、齒狀核、蒼白球等部位 T2W2 相高信號[45]，但在減量和停用 VGB 后可消失。2016 年德語國家的治療指南認為 VGB 的療效在高劑量 100～150 mg/（kg·d）比低劑量 18～36 mg/（kg·d）更有效，其反應時間通常為 1～2 周，6 個月的療程不會增加復發率，對于 TSC 所致 IS，VGB 仍為首選藥物，100～150 mg/（kg·d）口服 3 個月后逐漸減停，減停時間>1 個月，我國香港、臺灣地區在應用，但或許是由于對其遠期不良反應的顧慮，大陸市場目前仍未上市。
4.2 二線藥物
4.2.1 托吡酯
托吡酯是一種新型的 AEDs，有著多重的抗癲癇機制，是一種廣譜的 AEDs，用于多種癲癇的治療，包括 IS 在內的多種難治性癲癇中，有著較好的療效[46]，可以單藥治療，也可以用于添加治療。其作用機制包括[47]：① 阻滯谷氨酸介導的受體作用；② 阻斷電壓依賴的鈉通道；③ 抑制 R 型鈣通道；④ 抑制皮質擴散；⑤ 抑制碳酸酐酶。推薦從小劑量開始應用 0.5～1 mg/（kg·d），逐漸加量，每周增加 0.5～1 mg/（kg·d），直到目標劑量，根據不同的癲癇類型，其推薦目標劑量不同，如治療 IS 時目標劑量可達 20 mg/（kg·d），而治療 LGS 時推薦目標劑量為 10～15 mg/（kg·d）[48]，常見不良反應有食欲減退、泌汗障礙、嗜睡、疲乏、易怒、厭食、體重減輕等，但多為一過性[49]。
4.2.2 維生素 B6
維生素 B6 是一種水溶性維生素，別名吡哆醇，在體內的多種代謝反應均有參與，在日本應用較廣泛，已用作治療 IS 的常規藥物，對 10% ～30% 的 IS 有較好的療效，其作用機制尚不清楚，是治療吡哆醇依賴癥的首選藥物。使用劑量為 100～200 mg/d，主要的不良反應有食欲減退、情緒淡漠、惡心、腹脹、肝功能異常等，且多數減藥、停藥后不良反應可迅速消失[50]。
4.3 其他抗癲癇藥物
4.3.1 丙戊酸鈉
VPA 的作用機制為[51]：① 抑制電壓依賴性鈉通道的活性，以減少神經元的持續性高頻率的放電；② 抑制 GABA 轉氨酶，并且增加 GABA 合成酶的活性。使用劑量為 5～10 mg/（kg·d），可加量至 30 mg/（kg·d）。VPA 可用于全面性發作、局灶性發作等各種發作類型中，尤其在含有多種發作類型的癲癇、癲癇綜合征患者中為首選治療藥物，包括用于治療 IS 的研究，有一項研究顯示 VPA 對 IS 患兒的有效率可達 70%，其復發率約為 23%[52]。主要的不良反應為食欲減退、肝功能損傷、嗜睡、多囊卵巢綜合征、血小板減少等，在應該過程中應定期檢測血液相關檢查，需要注意的是 VPA 可通過胎盤，引起一系列的先天畸形，故有生育計劃的女性應慎用。
4.3.2 唑尼沙胺
唑尼沙胺為磺胺類 AEDs，有著多種作用機制，可用于多種類型的癲癇，在日本部分醫療機構將其作為治療 IS 的首選藥物，劑量范圍是 4～20 mg/（kg·d），有效劑量為 5～12.5 mg/（kg·d），有效率可達 42%，主要的不良反應為眩暈、意識障礙、嗜睡、共濟失調及胃腸道反應、白細胞計數降低、腎結石等，其中以神經系統癥狀較常見，但均為一過性[53]。
4.3.3 左乙拉西坦
LEV的生物利用度高、不良反應小、蛋白結合率低，已成為常用的 AEDs。LEV 的作用機制為：作用于突觸的囊泡，不需要載體的介導。由于 LEV 抗癲癇療效好，且不良反應小，常用于治療嬰幼兒癲癇，使用劑量在 10～60 mg/（kg·d），常見的不良反應為興奮、躁狂等精神癥狀，但可耐受或停藥后消失。目前極少有數據支持使用 LEV 治療 IS，也沒有足夠的證據推薦為二線藥物[32]。
5 生酮飲食
5.1 生酮飲食的簡介
KD 是一種將飲食成分調整為高脂肪、低碳水化合物以及適量蛋白質結構的飲食方法，在保證足夠的生長發育所需的熱卡和蛋白質的同時保持慢性酮癥狀態。改良的 Atkins 飲食是在傳統的 KD 基礎上發展的一種新的療法，也是一種高脂肪、低碳水化合物的飲食，由于脂肪比例較傳統 KD 少，患者更容易接受，療效也接近傳統 KD，但不良反應較傳統 KD 少。KD 以脂肪代替碳水化合物來供能，代謝過程中產生酮體（包括丙酮、乙酰乙酸和 β-羥丁酸），可作為乙酰輔酶 A 的前體進入三羧酸循環，避開對糖酵解的需要以提供丙酮酸作為底物，在體內發揮免疫調節作用。
5.2 生酮飲食用于癲癇的治療
20 世紀 20 年代提出的 KD 是安全性和耐受性均較高的一種飲食治療方法，可用于治療神經變性病、腫瘤、偏頭痛、阿爾茲海默病、腦脊髓損傷等，但涉及到的最多的領域為在治療癲癇方面的研究，經大量多中心隨機對照研究，確定對治療癲癇有顯著療效[54]。可能的作用機制為：對哺乳動物雷帕霉素靶標（mammalian target of rapamycin, mTOR）及免疫的調節作用，mTOR 是人類中參與調節細胞大小，生長，蛋白質合成，自噬和轉錄的蛋白質，KD 可通過抑制 mTOR 活性來減輕免疫反應；另外糖是大腦的主要能量來源，KD 可通過減少葡萄糖對大腦的直接供應而減輕興奮度，以此來達到抗癲癇效果[55]，KD 作為一種經濟花費較低的飲食療法已經成為治療兒童難治性癲癇的重要手段。KD 常用于包括 IS 在內的難治性癲癇，可單用，也可聯合其他療法。在 14～65% 的患者中，可于 1～3 個月內觀察到痙攣緩解。飲食比例范圍是 3∶1～4∶1[56]。在特殊的代謝酶缺乏的患者中作為一線治療方案，如 Glut-1 缺陷綜合征，但并非所有所有的癲癇患者均適用，因為是高脂肪攝入的一種療法，在脂肪代謝障礙的患者中是禁忌。
6 手術治療
既往手術治療多用于藥物難治性癲癇當中，但隨著神經影像學、神經電生理學的進步，促進了癲癇外科學的迅速成熟。根據不同的病因、不同的發作表現、以及不同的癇樣放電位置，可采用不同的手術方式來滿足治療癲癇的需求，如今有些病因明確的癲癇，不再是以藥物治療為首選，而是手術治療。常用的手術方式有[57]：① 癲癇病灶切除術：主要用于治療局部腦發育異常的病例，如局部灰質異位；② 胼胝體切開術：也叫功能離斷術，主要用于藥物難治性癲癇，尤其是強直性發作、失張力發作、WS、Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）；③ 迷走神經刺激術：多用于 LGS 的治療中。
7 總結與展望
IS 通常是難治性的，預后不良的一類疾病，70% 的患者可明確病因，隨著遺傳學水平的發展，其更多病因被我們所認識。顱腦 MRI 和基因檢測是重要的明確病因的技術手段。明確病因可以指導治療方案，并預測預后。治療 IS 的目標是痙攣的完全緩解和 EEG 高度失律的改善，目前應用的一線治療藥物包括 ACTH、皮質類固醇激素和 VGB，并且 2 周內可以明確療效。最近有報道稱 VGB 聯合皮質類固醇激素得到了較好的療效，其他的治療方法可一定程度地提高療效和改善預后，但仍有一部分 IS 是現有治療手段難以得到滿意療效的，故目前仍需要進一步探尋和確認更多種診治方法。目前的治療方法均是針對其癥狀和病因上，但 IS 的病因多種多樣，而最終導致相同的臨床結果，這提示著 IS 的發病遵循著體內特定的免疫機制，所以，未來對于 IS 的治療可能著重于免疫方面的研究。