顳葉癲癇（TLE）是指異常過度放電起源于一側或雙側顳葉結構的癲癇，是最常見的成人局灶性癲癇，也是最常見的藥物難治性癲癇。內側（Mesial）TLE 是 TLE 的主要類型，手術切除致癇灶是有效治療方法。然而，部分患者的癥狀則較輕，并且能夠在服用或未服用抗癲癇藥物治療的情況下達到無限期的緩解期，被認為是良性（benign）MTLE，此類患者經常有發熱發作和癲癇的家族史。目前研究者認為 MTLE 可能與海馬硬化和遺傳因素有關，文章就 bMTLE 的研究進展進行總結，以提高臨床對其認識。
引用本文： 黃小冬, 任惠. 良性內側顳葉癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(1): 38-40. doi: 10.7507/2096-0247.20190008 復制
顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）是指異常過度放電起源于一側或雙側顳葉結構的癲癇，是最常見的成人局灶性癲癇[1]，也是最常見的藥物難治性癲癇，約占藥物難治性癲癇的 60%～80%[2]。根據發作起源部位可分為內側型、外側型和混合型 3 種，起源于顳葉內側的海馬、海馬旁回、杏仁核和內嗅皮層等結構[3]的內側顳葉癲癇（Mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是 TLE 的主要類型，占全部 TLE 的 70%[4]。海馬硬化（Hippocampal sclerosis，HS）是導致 MTLE 耐藥的主要機制[5]，因此，手術切除致癇灶是有效治療方法。盡管許多 MTLE 患者表現為頑固性耐藥，另一些患者的癥狀則較輕，并且能夠在服用或未服用抗癲癇藥物（AEDs）治療的情況下達到無限期的緩解期，被認為是良性內側顳葉癲癇（benign mesial temporal lobe epilepsy，bMTLE）[6]。近年來對藥物難治性顳葉癲癇（Refractory temporal lobe epilepsy，RTLE）進行了大量研究，然而對 bMTLE 的關注卻較少。本文就 bMTLE 的研究進展作一綜述。
1 定義與流行病學
目前 bMTLE 的普遍定義為：指在服用或未服用 AEDs 下，至少 24 個月無發作的一類 TLE，經常有熱性驚厥和癲癇的家族史[7]。TLE 可發生于任何年齡，以青少年多見，bMTLE 起病則相對較晚，常青年或成人期起病[8]。良性病程只有在長時間的觀察之后才能確定，由 Spooner 等[9]進行的一項前瞻性隨訪研究發現，190 例非病灶 TLE 患者中，有 109 例（ 56%）的患者癲癇緩解期為 3 年或更久，被認為是良性顳葉癲癇（bTLE）。bTLE 患者中約有 30.3% 起源于內側顳葉，67.4% 起源于新皮質[10]，由此可見，在 bTLE 患者中，bMTLE 占了不小的比例。
2 病因與發病機制
2.1 海馬硬化
引起 MTLE 發作的原因多種多樣，目前研究較多致癇因素之一的是 HS[11]，約 70% MTLE 患者存在 HS[4]，bMTLE 患者中約有 40% 患者顯示有 HS 的證據[7]。HS 的最常見的組織學改變是海馬神經細胞丟失和神經膠質細胞增生[12]。HS 的發生與促發損傷有關[13]，如熱性驚厥、癲癇持續狀態、顱腦外傷、缺血缺氧、炎癥、感染等[14]。兒童期熱性驚厥與隨后出現的 HS 有一定聯系，研究顯示約 11% 的持續性熱性驚厥狀態患者在 72 h 內核磁共振（MRI）即可顯示海馬急性損傷，表現為海馬水腫，經隨訪 1 年后發現，這些海馬急性損傷的患者中部分發展成 MRI 上可見的 HS，甚至出現癲癇發作[15, 16]。而低齡患者外傷性癲癇的發生率高，低齡患者大腦發育及皮層發育不成熟、抑制性神經反射結構欠完整，易受外界刺激導致神經元的異常放電[17]。HS 導致 TLE 的病理生理機制尚不明確，有研究表示 HS 與癲癇發作相互影響、互為因果，即癲癇發作產生興奮性氨基酸、熱休克蛋白等促進海馬變性物質，可導致海馬神經元變性，癲癇發作反復或持續狀態導致 HS；另一方面海馬發生硬化時，神經纖維重組形成興奮環路又進一步加重癲癇發作[18]。
2.2 遺傳因素
少數對 bMTLE 的研究認為遺傳因素是其主要病因[7]。家族性顳葉癲癇（Family temporal lobe epilepsy，FTLE）是 Berkovic 等[19]在 1996 年基于大量雙胞胎癲癇患者的研究中首次描述的一種良性綜合征，2010 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出 FTLE 是一種新特征的癲癇綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性癲癇，又不完全外顯，其外顯率 60%，發作程度不同，但大多數患者對 AEDs 反應良好[20]。家族性內側顳葉癲癇（Family mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE）是其一個亞型，Crompton 等[21]研究認為 FMTLE 一種表現復雜遺傳的良性癲癇綜合征，可呈常染色體顯性或 X-性染色體連鎖遺傳。Hedera 等[22]對一個四代同族中符合家族性 MTLE 診斷標準的 21 例患者進行 DNA 分析，發現 FMTLE 的一個基因位于 4 號染色體長臂（4q13.2-q23.1）。Fanciulli 等[23]對另外一個 bFMTLE 表型家族中的 6 例患者進行外顯子組測序，發現 bFMTLE 與 3 號染色體長臂（3q26）有關，但其分子發病機制尚不清楚。
2.3 癲癇大腦網絡與良性內側顳葉癲癇
近年關于癲癇大腦網絡的研究提出結構網絡和功能網絡，前者指神經元的組成及大腦區域相互之間物理連接，后者指互相獨立的腦部區域間的動態活性的聯合[24]。Kinjo 等[25]最近一項研究指出，大腦神經網絡錯綜復雜，即使單個神經元在神經功能中也能起重要作用，MTLE 可起源于顳葉內側結構，也可由其他直接或間接通路傳導至內側顳葉引起，若大腦神經網絡中非關鍵連接出現異常，則可表現為輕微臨床癥狀，即良性癲癇發作。
3 臨床表現及特點
bMTLE 患者中 30% 有癲癇或熱性驚厥家族史，在受影響的親屬中，最常見的癲癇表現型也是 bMTLE，此類患者既往頭部損傷、腦血管病、酒精或藥物濫用病史不明顯[7]。bMTLE 具有一般 TLE 的臨床癥狀，但其臨床表現通常更輕微，以部分性發作為主，也可出現復雜部分性發作、繼發性全面強直陣攣發作和癲癇持續狀態[1, 26]，部分患者可僅表現為先兆發作，以內臟癥狀、恐懼感、陌生感和似曾相識感最為常見，部分患者可出現口咽自動癥和手足自動癥，發作后可出現頭痛、頭昏、全身肌肉酸痛、嗜睡、意識模糊及短暫性遺忘等癥狀[27]。
FMTLE 臨床表現與 bMTLE 類似，發作癥狀輕微、對 AEDs 反應良好，但其癲癇發作頻率及熱性驚厥（3%～4%）發生率更低[20]。
4 腦電圖與神經影像學
腦電圖（EEG）是確診癲癇必不可少的檢查手段，大多數 bMTLE 患者（61%）常規 EEG 可無異常，長程視頻腦電圖（VEEG）檢出率可能更高[26]。一項旨在對預后因素的研究結果顯示，約 32%（9/28）的 bMTLE 患者在 MRI 上有 HS 的證據[28]。散發性 bMTLE 患者海馬 MRI 異常可表現為海馬體積縮小、T2 序列海馬信號增高[29]；Coan 等[30]對 152 例（其中 46 例無癥狀） FMTLE 患者及一級家屬研究發現，FMTLE 患者或無癥狀一級家屬均可出現 T1 序列或 T2 序列海馬信號改變，說明導致 FMTLE 海馬信號的細微異常不一定與癲癇發作有關，可能由遺傳因素決定，海馬信號異常不一定出現癲癇發作。診斷 HS 主要依靠海馬體積縮小及 T2 序列海馬信號增高兩個指標，其他指標如指標的存在海馬體積的測量、冠狀位 T2 水抑制像信號改變、顳葉體積縮小及側腦室顳角擴大等也有助于診斷[31]。當然，對于 MRI 結果的判斷，還取決于 MRI 的圖像質量以及閱片者專業知識水平。
5 診斷、治療及預后
bMTLE 主要根據臨床癥狀、EEG 檢查、影像學檢查進行診斷，然而此類患者臨床癥狀輕、抽搐少見以及對此病缺乏全面認識，常導致誤診或漏診，誤診率高達 50%，平均所需確診時間長達 10.5 年之久[8]。根據定義，bMTLE 很容易治療，在大多數患者（> 90%）的癲癇發作很容易被單一的 AEDs 控制，最常見的是低劑量的卡馬西平或奧卡西平[7]。Labate 等[32]近期一項對 101 例 bMTLE 患者的前瞻性研究發現，其中 85 例通過平均 12.2 年的隨訪，有 75.3%（64 例）患者仍控制發作，24.7%（21 例）的 bMTLE 患者轉變為 RTLE，平均每 100 例患者每年有 2 例 bMTLE 轉變為 RTLE，而在不伴 HS 亞組中轉變為 RTLE 的概率更低，伴 HS 患者轉變為 RTLE 的概率是不伴 HS 患者的 3 倍，此項研究還指出 bMTLE 患者預后與癲癇發作年齡、是否有皮質發育不全史，以及是否伴 HS 有關。
6 結語
多項研究顯示 bMTLE 患者所占比例不容忽視，但由于人們對其認識不足，實際 bMTLE 患者數量可能更多；此類患者較 RTLE 起病晚，臨床癥狀輕，可能與 HS 和遺傳因素有關； EEG 及影像學檢查陽性率低，易誤診，但其對單一 AED 敏感性好，小劑量即可控制發作。目前 HS 與 bMTLE、bMTLE 與顳葉以外大腦網絡的關系需進一步明確，海馬改變的程度與癥狀嚴重程度的關系、bFMTLE 的基因位點亦值得進一步深入研究，早期明確良性病程標記，以指導臨床治療、評估患者預后。
顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）是指異常過度放電起源于一側或雙側顳葉結構的癲癇，是最常見的成人局灶性癲癇[1]，也是最常見的藥物難治性癲癇，約占藥物難治性癲癇的 60%～80%[2]。根據發作起源部位可分為內側型、外側型和混合型 3 種，起源于顳葉內側的海馬、海馬旁回、杏仁核和內嗅皮層等結構[3]的內側顳葉癲癇（Mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是 TLE 的主要類型，占全部 TLE 的 70%[4]。海馬硬化（Hippocampal sclerosis，HS）是導致 MTLE 耐藥的主要機制[5]，因此，手術切除致癇灶是有效治療方法。盡管許多 MTLE 患者表現為頑固性耐藥，另一些患者的癥狀則較輕，并且能夠在服用或未服用抗癲癇藥物（AEDs）治療的情況下達到無限期的緩解期，被認為是良性內側顳葉癲癇（benign mesial temporal lobe epilepsy，bMTLE）[6]。近年來對藥物難治性顳葉癲癇（Refractory temporal lobe epilepsy，RTLE）進行了大量研究，然而對 bMTLE 的關注卻較少。本文就 bMTLE 的研究進展作一綜述。
1 定義與流行病學
目前 bMTLE 的普遍定義為：指在服用或未服用 AEDs 下，至少 24 個月無發作的一類 TLE，經常有熱性驚厥和癲癇的家族史[7]。TLE 可發生于任何年齡，以青少年多見，bMTLE 起病則相對較晚，常青年或成人期起病[8]。良性病程只有在長時間的觀察之后才能確定，由 Spooner 等[9]進行的一項前瞻性隨訪研究發現，190 例非病灶 TLE 患者中，有 109 例（ 56%）的患者癲癇緩解期為 3 年或更久，被認為是良性顳葉癲癇（bTLE）。bTLE 患者中約有 30.3% 起源于內側顳葉，67.4% 起源于新皮質[10]，由此可見，在 bTLE 患者中，bMTLE 占了不小的比例。
2 病因與發病機制
2.1 海馬硬化
引起 MTLE 發作的原因多種多樣，目前研究較多致癇因素之一的是 HS[11]，約 70% MTLE 患者存在 HS[4]，bMTLE 患者中約有 40% 患者顯示有 HS 的證據[7]。HS 的最常見的組織學改變是海馬神經細胞丟失和神經膠質細胞增生[12]。HS 的發生與促發損傷有關[13]，如熱性驚厥、癲癇持續狀態、顱腦外傷、缺血缺氧、炎癥、感染等[14]。兒童期熱性驚厥與隨后出現的 HS 有一定聯系，研究顯示約 11% 的持續性熱性驚厥狀態患者在 72 h 內核磁共振（MRI）即可顯示海馬急性損傷，表現為海馬水腫，經隨訪 1 年后發現，這些海馬急性損傷的患者中部分發展成 MRI 上可見的 HS，甚至出現癲癇發作[15, 16]。而低齡患者外傷性癲癇的發生率高，低齡患者大腦發育及皮層發育不成熟、抑制性神經反射結構欠完整，易受外界刺激導致神經元的異常放電[17]。HS 導致 TLE 的病理生理機制尚不明確，有研究表示 HS 與癲癇發作相互影響、互為因果，即癲癇發作產生興奮性氨基酸、熱休克蛋白等促進海馬變性物質，可導致海馬神經元變性，癲癇發作反復或持續狀態導致 HS；另一方面海馬發生硬化時，神經纖維重組形成興奮環路又進一步加重癲癇發作[18]。
2.2 遺傳因素
少數對 bMTLE 的研究認為遺傳因素是其主要病因[7]。家族性顳葉癲癇（Family temporal lobe epilepsy，FTLE）是 Berkovic 等[19]在 1996 年基于大量雙胞胎癲癇患者的研究中首次描述的一種良性綜合征，2010 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出 FTLE 是一種新特征的癲癇綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性癲癇，又不完全外顯，其外顯率 60%，發作程度不同，但大多數患者對 AEDs 反應良好[20]。家族性內側顳葉癲癇（Family mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE）是其一個亞型，Crompton 等[21]研究認為 FMTLE 一種表現復雜遺傳的良性癲癇綜合征，可呈常染色體顯性或 X-性染色體連鎖遺傳。Hedera 等[22]對一個四代同族中符合家族性 MTLE 診斷標準的 21 例患者進行 DNA 分析，發現 FMTLE 的一個基因位于 4 號染色體長臂（4q13.2-q23.1）。Fanciulli 等[23]對另外一個 bFMTLE 表型家族中的 6 例患者進行外顯子組測序，發現 bFMTLE 與 3 號染色體長臂（3q26）有關，但其分子發病機制尚不清楚。
2.3 癲癇大腦網絡與良性內側顳葉癲癇
近年關于癲癇大腦網絡的研究提出結構網絡和功能網絡，前者指神經元的組成及大腦區域相互之間物理連接，后者指互相獨立的腦部區域間的動態活性的聯合[24]。Kinjo 等[25]最近一項研究指出，大腦神經網絡錯綜復雜，即使單個神經元在神經功能中也能起重要作用，MTLE 可起源于顳葉內側結構，也可由其他直接或間接通路傳導至內側顳葉引起，若大腦神經網絡中非關鍵連接出現異常，則可表現為輕微臨床癥狀，即良性癲癇發作。
3 臨床表現及特點
bMTLE 患者中 30% 有癲癇或熱性驚厥家族史，在受影響的親屬中，最常見的癲癇表現型也是 bMTLE，此類患者既往頭部損傷、腦血管病、酒精或藥物濫用病史不明顯[7]。bMTLE 具有一般 TLE 的臨床癥狀，但其臨床表現通常更輕微，以部分性發作為主，也可出現復雜部分性發作、繼發性全面強直陣攣發作和癲癇持續狀態[1, 26]，部分患者可僅表現為先兆發作，以內臟癥狀、恐懼感、陌生感和似曾相識感最為常見，部分患者可出現口咽自動癥和手足自動癥，發作后可出現頭痛、頭昏、全身肌肉酸痛、嗜睡、意識模糊及短暫性遺忘等癥狀[27]。
FMTLE 臨床表現與 bMTLE 類似，發作癥狀輕微、對 AEDs 反應良好，但其癲癇發作頻率及熱性驚厥（3%～4%）發生率更低[20]。
4 腦電圖與神經影像學
腦電圖（EEG）是確診癲癇必不可少的檢查手段，大多數 bMTLE 患者（61%）常規 EEG 可無異常，長程視頻腦電圖（VEEG）檢出率可能更高[26]。一項旨在對預后因素的研究結果顯示，約 32%（9/28）的 bMTLE 患者在 MRI 上有 HS 的證據[28]。散發性 bMTLE 患者海馬 MRI 異常可表現為海馬體積縮小、T2 序列海馬信號增高[29]；Coan 等[30]對 152 例（其中 46 例無癥狀） FMTLE 患者及一級家屬研究發現，FMTLE 患者或無癥狀一級家屬均可出現 T1 序列或 T2 序列海馬信號改變，說明導致 FMTLE 海馬信號的細微異常不一定與癲癇發作有關，可能由遺傳因素決定，海馬信號異常不一定出現癲癇發作。診斷 HS 主要依靠海馬體積縮小及 T2 序列海馬信號增高兩個指標，其他指標如指標的存在海馬體積的測量、冠狀位 T2 水抑制像信號改變、顳葉體積縮小及側腦室顳角擴大等也有助于診斷[31]。當然，對于 MRI 結果的判斷，還取決于 MRI 的圖像質量以及閱片者專業知識水平。
5 診斷、治療及預后
bMTLE 主要根據臨床癥狀、EEG 檢查、影像學檢查進行診斷，然而此類患者臨床癥狀輕、抽搐少見以及對此病缺乏全面認識，常導致誤診或漏診，誤診率高達 50%，平均所需確診時間長達 10.5 年之久[8]。根據定義，bMTLE 很容易治療，在大多數患者（> 90%）的癲癇發作很容易被單一的 AEDs 控制，最常見的是低劑量的卡馬西平或奧卡西平[7]。Labate 等[32]近期一項對 101 例 bMTLE 患者的前瞻性研究發現，其中 85 例通過平均 12.2 年的隨訪，有 75.3%（64 例）患者仍控制發作，24.7%（21 例）的 bMTLE 患者轉變為 RTLE，平均每 100 例患者每年有 2 例 bMTLE 轉變為 RTLE，而在不伴 HS 亞組中轉變為 RTLE 的概率更低，伴 HS 患者轉變為 RTLE 的概率是不伴 HS 患者的 3 倍，此項研究還指出 bMTLE 患者預后與癲癇發作年齡、是否有皮質發育不全史，以及是否伴 HS 有關。
6 結語
多項研究顯示 bMTLE 患者所占比例不容忽視，但由于人們對其認識不足，實際 bMTLE 患者數量可能更多；此類患者較 RTLE 起病晚，臨床癥狀輕，可能與 HS 和遺傳因素有關； EEG 及影像學檢查陽性率低，易誤診，但其對單一 AED 敏感性好，小劑量即可控制發作。目前 HS 與 bMTLE、bMTLE 與顳葉以外大腦網絡的關系需進一步明確，海馬改變的程度與癥狀嚴重程度的關系、bFMTLE 的基因位點亦值得進一步深入研究，早期明確良性病程標記，以指導臨床治療、評估患者預后。