癲癇是常見的神經系統疾病，由不同病因引起腦部神經元高度同步化異常放電所致，其發病率高，臨床表現復雜，具有不可預測性。晝夜節律是調節機體行為、生理、生物化學的 24 h 模式。隨著對癲癇研究的不斷深入，癲癇與晝夜節律的關系越來越受到關注。癲癇發作具有晝夜節律，同一類型的癲癇在不同時間、不同狀態發作的頻率不同。癲癇發作可能會影響晝夜節律，包括睡眠與睡眠覺醒周期、核心體溫、心血管參數、內分泌系統等。同時，晝夜節律變化可能導致癲癇發生，二者相互作用形成惡性循環，嚴重影響癲癇患者的工作、生活和學習。內源性晝夜節律系統可能是癲癇發作的獨立危險因素。各種癲癇發作類型可能具有不同的晝夜節律分布，并且這些節律分布特點可能提供癲癇診斷線索和依據。明確癲癇發作的晝夜節律，根據其發作節律進行干預及治療，既可以減少藥物不良反應，還能有效控制癲癇發作。文章就癲癇與晝夜節律的相互關系進行綜述。
引用本文： 張亞男, 孫晴晴, 林衛紅, 魏春會, 王傳蕾, 王贊. 癲癇與晝夜節律. 癲癇雜志, 2019, 5(1): 34-37. doi: 10.7507/2096-0247.20190007 復制
癲癇是常見的神經系統疾病，是由不同病因引起的腦部神經元高度同步化異常放電所致。癲癇發作易受晝夜節律調節的影響，不同類型癲癇發作可能具有不同的晝夜節律特點，癲癇的這種晝夜節律因癲癇癥狀和致癇灶位置變化而不同，并可能為癲癇診斷和治療提供依據[1]。
1 概述
癲癇發作不可預測，但其并非完全隨機發生。各種癲癇發作有其常規的發作模式，既往關于癲癇的研究顯示癲癇的晝夜節律變化[2]包括：激素、體溫、活動、睡眠和覺醒。晝夜節律調節能夠使生物體適應環境，有助于癲癇患者更好地控制癲癇發作。
2 晝夜節律系統的神經解剖學
晝夜節律是指在生物鐘的調控下，人類的睡眠覺醒、生理、心理行為和生物學以 24 h 為周期的循環，包括睡眠和覺醒、核心體溫、血壓和激素水平變化。視交叉上核（Suprachiasmatic nuclei，SCN）是晝夜節律的起搏器[3]，SCN 突觸傳遞的改變可能導致晝夜節律紊亂。SCN 神經元作為生理起搏器，不僅維持自我節律，而且驅動整個生物體的晝夜節律。SCN 通過視網膜下丘腦束接收來自視網膜神經元的光信息，通過下丘腦的投射纖維影響其節律，其傳出纖維直接或間接通過下丘腦投射到丘腦和邊緣系統。松果體是哺乳動物晝夜節律系統的另一個主要組成部分，由 SCN 通過自主神經系統的交感神經所驅動，在夜間合成褪黑素，褪黑素除了具有降溫和鎮靜作用外，還可以直接作用于反饋環路中的 SCN 神經元影響其時相轉化和輸出[4]。
3 癲癇的晝夜節律
在動物研究的各種癲癇模型中癲癇發作具有明顯晝夜模式。1885 年，Gowers 將癲癇發作分為日間、夜間和隨機[5]。Gowers 的“日間”癲癇發作多發生于覺醒和下午，而“夜間”癲癇發作多發生于入睡時和凌晨，“隨機”因年齡和癲癇持續狀態呈現不同的時間分布。
癲癇發作的晝夜節律受癲癇發作類型（部分性或全面性）和發作部位（額葉或顳葉等）的影響。研究顯示，某些年齡和發作類型癲癇（例如：強直、肌陣攣、陣攣）參與日間型癲癇，全面性癲癇發作主要發生在清晨和日間[6, 7]。在局灶性癲癇患者中，額葉癲癇主要發生在睡眠期，而顳葉癲癇主要發生在清醒期[8]。兒童和成年患者的顳葉內側癲癇均呈雙峰分布，在傍晚出現第一次癇性發作高峰，在次日清晨出現第二次癇性發作高峰。大部分枕葉癲癇發生在白天，清晨及下午為發作高峰；針對頂葉癲癇發作的晝夜節律研究較少，尚未發現頂葉癲癇發作明確的晝夜發作模式。
4 癲癇發作對晝夜節律的影響
癲癇對晝夜節律的影響包括癲癇急性發作期和慢性癲癇狀態兩個部分。有關急性癲癇發作是否引起晝夜節律調節的變化的研究結果不一致。癲癇發作的嚴重程度或持續時間可能是影響晝夜節律的重要因素。慢性癲癇狀態（定義為導致自發性臨床癲癇發作的神經元興奮性的永久性改變）可能永久地阻斷或改變晝夜節律。由于 SCN 與晝夜節律調節需通過神經元位點連接來實現，因此，這些通路的損害可能導致晝夜節律異常。
4.1 睡眠與睡眠覺醒周期
睡眠的不同階段癲癇發作不同。非快速眼動（Non-rapid eye movement，NREM）II 期睡眠促進癲癇發作[9]，而快速眼動（Rapid eye movement，REM）睡眠抑制癲癇發作。癇性發作會對睡眠和睡眠質量產生影響。近期癇性發作、癲癇的嚴重程度和抗癲癇藥物（AEDs）的作用可能導致癲癇患者夜間睡眠障礙。各種類型癲癇發作可不同程度影響睡眠。
4.2 核心體溫
針對癲癇患者的核心體溫（Core body temperature，CBT）的節律變化研究較少。有研究顯示，在電誘導的邊緣葉癲癇大鼠存在 CBT 的晝夜節律[10]，然而 CBT 的研究較為復雜，當這些癲癇動物在持續黑暗環境下，雖然晝夜節律不受干擾，體溫曲線表現復雜甚至是多節律的。最近的一項研究發現癲癇發作后 CBT 的變化[11]。體溫也可以影響癲癇發作，例如，發熱為誘發癲癇發作的觸發因素，研究顯示，癲癇大鼠在癲癇發作 10 min 內的體溫略低于無癇性發作期[12]。
4.3 心血管參數
血壓和心率變異性（Heart rate variability，HRV）有明顯的 24 h 節律。癲癇發作時心血管自主調節功能改變可能與癲癇猝死（Sudden unexpected death epilepsy，SUDEP）的發病機制有關。研究發現慢性癲癇患者的晝夜節律 HRV 降低[13]。一項研究顯示服用卡馬西平（CBZ）的癲癇患者的自主神經系統（血壓和心率）變化較大。
4.4 褪黑素
褪黑素在癲癇和癇性發作方面已經進行了深入研究，其以晝夜模式釋放。Jenwitheesuk 等[14]通過褪黑素對神經元調節的研究證實褪黑素具有抗癲癇作用；去除松果體導致癲癇發作，并可通過外源性褪黑素終止發作。此外，還發現了褪黑激素對癲癇發作頻率的影響，患者使用褪黑素可預防癲癇發作[15]，隨著褪黑素的逐漸降低，癲癇發作率增加。
4.5 皮質醇、催乳素和生長激素
皮質醇分泌存在 24 h 晝夜節律[16]，已發現癲癇患者和對照組之間皮質醇基線水平無差異。在幾乎所有全身性強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）和一些部分性癲癇發作后，檢測到皮質醇水平升高。與人類癲癇和癇性發作相關的催乳素水平也是研究的焦點，研究顯示癲癇發作后催乳素升高。假性發作對催乳素沒有影響，因此催乳素水平可用于區分癇性發作和假性發作。關于 GTCS 后人類生長激素水平是否上升的研究不一致，但大部分研究發現 GTCS 的人類生長激素水平有所升高[17]。
5 晝夜節律對癲癇發作的影響
癲癇發作的晝夜節律包括外源性和內源性因素，這些因素共同促進或抑制癲癇發作。
5.1 晝夜節律計時系統
晝夜節律計時系統的組成部分可能部分地解釋癲癇發作的晝夜節律分布。血管加壓素（VP）是 SCN 的傳出神經肽，其活性獨立于其在水平衡中的作用。含有 VP 的突觸纖維擴散到下丘腦區域。研究顯示遺傳性 VP 缺乏大鼠需要更高的溫度來誘導熱性驚厥，表明其具有促驚厥作用[18]。
褪黑激素是一種潛在的抗驚厥藥，其在日間和夜間分泌是相對固定保守的。松果體切除使某些物種易于發生驚厥，褪黑素能防止松果體切除術后的驚厥發作。在杏仁核電刺激的癲癇動物中，褪黑素可使癲癇發作的持續時間減少但對臨床癲癇發作的影響較小[19]。研究顯示，給予人類癲癇加用輔助性褪黑素治療可能降低癲癇的發生率[20]。
5.2 睡眠-覺醒周期
在癲癇研究中，睡眠覺醒周期和晝夜節律常同義使用。實際上，睡眠-覺醒周期只是晝夜節律的一種，因為睡眠和覺醒很容易觀察，因此睡眠-覺醒周期在癲癇時間生物學研究中占主導地位。皮質興奮性和丘腦皮質同步狀態在癇樣放電發作間期和發作期起重要作用。NREM 睡眠增加和 REM 睡眠減少導致癲癇發作。既往，從睡眠中覺醒的去甲腎上腺素能機制似乎是癲癇發作的重要促進因素。因覺醒通常具有規律性，其有助于觀察每日癲癇的發作的模式。然而，癲癇發作在癲癇綜合征中作用的相關機制可能不同。特發性癲癇似乎最容易受到晝夜節律的影響，而癥狀性癲癇最不易受影響。實驗性癲癇模型在睡眠和覺醒階段中分布不同，部分性癲癇模型在清醒期癲癇發作更多。癲癇發作病灶的位置不同而促進癲癇發作的晝夜節律也不同；顳葉癲癇發作易于在清醒期發生，額葉癲癇發作易于在睡眠期發作。因此，盡管睡眠可通過皮層激發或其他機制調節致癇性，但晝夜節律對癲癇的發作模式起著重要影響。
5.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸
下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）電促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）和腎上腺皮質激素-皮質酮（CORT）三個部分組成，三者均在運動開始之前形成晝夜節律的內源性驅動。節律性 HPA-A 取決于 SCN 同步輸入和晝夜節律的正確調節。這三個組成部分與癲癇之間的晝夜節律關系比較復雜，所有這三種成分都與癲癇發作閾值及癲癇發生有關[21]。盡管 CRH 可增加癲癇發作，但 ACTH 和皮質類固醇在某些癲癇綜合征中被用作抗驚厥藥。
CRH 在癲癇發作的晝夜調節中意義重大。首先，CRH 不僅因應急壓力產生，而且還受晝夜節律調節，在應激刺激的數秒內上調下丘腦室旁核（PVN）神經元中 CRH mRNA 的表達。其次，CRH 是一種有效的促驚厥藥，尤其是在未成熟的大腦中[22]。CRH 可擴增作用于特異性受體，促進興奮從而促進癲癇發作。內源性 CRH 的晝夜節律日常變化模式也可能促進癲癇發作。第三，CRH 神經元不僅存在于 PVN，也存在于邊緣系統中[23]。這些神經元主要位于杏仁核的中央核，位于下丘腦外的表達 CRH 的神經元在下丘腦 CRH 活性調節中起重要作用，但可能對傳統的反饋抑制無反應。
研究顯示 ACTH 和皮質類固醇主要作為治療嬰兒痙攣的抗驚厥藥[24]，其作用機制尚不清楚。ACTH 的藥理作用可能隨年齡而變化的藥理作用。ACTH 在幼鼠中通過降低電誘導癲癇發作的閾值而起到促驚厥作用，在成年大鼠中，ACTH 增加癲癇發作閾值并延遲癇性發作的發生[25]。因此，與 HPA 軸的相互關聯的晝夜節律可能對癲癇發作具有復雜的影響。
5.4 下丘腦-垂體-性腺軸
雖然促性腺激素釋放激素（GnRH）、促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）是下丘腦-垂體-性腺軸的三個中心組成部分，至少一部分患者在月經周期中具有晝夜水平的變化，正常生育中重要的橈動脈節律在癲癇研究中受到較多關注。目前尚無 GnRH、LH 或 FSH 對癲癇發作直接影響的報道。雖然性腺類固醇對癲癇發作調節有影響，但其參與癲癇發作的晝夜節律調節是推測性的，尚需進一步研究。
5.5 核心體溫
CBT 的晝夜節律在與癲癇的關系的研究尚少。研究顯示 Lennox-Gastaut 綜合征患者和部分癲癇模型患者體溫調節與癲癇有關[26]。發熱引發易感個體的抽搐，然而每天的體溫升高似乎不是一個癲癇發作的誘發因素。較高的體溫與癲癇發作率增加無關。雖然病理性升高的溫度可能引起癲癇發作，但溫度的晝夜變化似乎不是癲癇發作的重要危險因素。
5.6 外源性晝夜節律
盡管許多研究集中于研究癲癇發作的潛在內源性晝夜節律，但外源性因素仍然很重要，明暗周期是一種強有力的節律。研究表明，高強度的光刺激會誘發癲癇發作，特別是在特發性全身性癲癇（如青少年肌陣攣性癲癇），其可能是由于光照導致睡眠中斷引起，而不是光照的直接作用。另一方面，當在恒定的黑暗環境中監測癲癇動物時，癲癇發作完整保持單相和非隨機分布。盡管強光的快速變化可以誘發癇性發作，但是太陽光的變化對邊緣葉癲癇發作沒有明顯影響。
抗驚厥藥物水平的低谷期可能發生癲癇發作。每日藥物吸收、藥物相互作用或藥物代謝的變化可能使癲癇發作的醫療管理復雜化。例如：卡馬西平在自身誘導其新陳代謝方面每天都有變化。胃腸功能的每日變化影響片劑的崩解，因此丙戊酸鈉的夜間吸收比其日間吸收更差。鎮靜藥有效性的每日差異已在電休克大鼠模型中得到證實，低劑量地西泮在 18:00～22:00 之間的效果低于其他時間。隨著劑量的增加，這種時間效應消失[27]，然而，在實踐中，與抗驚厥藥物的每日變化相關的大多數問題源于劑量相關的毒性，其可通過改變抗驚厥藥的給藥方式或劑量來調節。
6 結語
癲癇發作的晝夜節律可以在癲癇患者首發時和對可疑的癲癇發作、癲癇發作的定位診斷提供輔助信息，也為特殊癥狀發作類型和臨床發作特征提供診斷依據，輔助時間療法、睡眠保健、認知行為療法，根據生物鐘改變來配藥可以提高療效和降低藥物副作用[28]。研究晝夜節律和癲癇之間的關系，能更好地理解癲癇發作的機制，對癲癇的預防和治療有重要的意義。不同發作類型癲癇的晝夜節律可以通過長程視頻腦電監測協助確定發作起源和進行術前評估，為 MRI 未發現病變的藥物難治性癲癇患者提供進一步的幫助。
癲癇是常見的神經系統疾病，是由不同病因引起的腦部神經元高度同步化異常放電所致。癲癇發作易受晝夜節律調節的影響，不同類型癲癇發作可能具有不同的晝夜節律特點，癲癇的這種晝夜節律因癲癇癥狀和致癇灶位置變化而不同，并可能為癲癇診斷和治療提供依據[1]。
1 概述
癲癇發作不可預測，但其并非完全隨機發生。各種癲癇發作有其常規的發作模式，既往關于癲癇的研究顯示癲癇的晝夜節律變化[2]包括：激素、體溫、活動、睡眠和覺醒。晝夜節律調節能夠使生物體適應環境，有助于癲癇患者更好地控制癲癇發作。
2 晝夜節律系統的神經解剖學
晝夜節律是指在生物鐘的調控下，人類的睡眠覺醒、生理、心理行為和生物學以 24 h 為周期的循環，包括睡眠和覺醒、核心體溫、血壓和激素水平變化。視交叉上核（Suprachiasmatic nuclei，SCN）是晝夜節律的起搏器[3]，SCN 突觸傳遞的改變可能導致晝夜節律紊亂。SCN 神經元作為生理起搏器，不僅維持自我節律，而且驅動整個生物體的晝夜節律。SCN 通過視網膜下丘腦束接收來自視網膜神經元的光信息，通過下丘腦的投射纖維影響其節律，其傳出纖維直接或間接通過下丘腦投射到丘腦和邊緣系統。松果體是哺乳動物晝夜節律系統的另一個主要組成部分，由 SCN 通過自主神經系統的交感神經所驅動，在夜間合成褪黑素，褪黑素除了具有降溫和鎮靜作用外，還可以直接作用于反饋環路中的 SCN 神經元影響其時相轉化和輸出[4]。
3 癲癇的晝夜節律
在動物研究的各種癲癇模型中癲癇發作具有明顯晝夜模式。1885 年，Gowers 將癲癇發作分為日間、夜間和隨機[5]。Gowers 的“日間”癲癇發作多發生于覺醒和下午，而“夜間”癲癇發作多發生于入睡時和凌晨，“隨機”因年齡和癲癇持續狀態呈現不同的時間分布。
癲癇發作的晝夜節律受癲癇發作類型（部分性或全面性）和發作部位（額葉或顳葉等）的影響。研究顯示，某些年齡和發作類型癲癇（例如：強直、肌陣攣、陣攣）參與日間型癲癇，全面性癲癇發作主要發生在清晨和日間[6, 7]。在局灶性癲癇患者中，額葉癲癇主要發生在睡眠期，而顳葉癲癇主要發生在清醒期[8]。兒童和成年患者的顳葉內側癲癇均呈雙峰分布，在傍晚出現第一次癇性發作高峰，在次日清晨出現第二次癇性發作高峰。大部分枕葉癲癇發生在白天，清晨及下午為發作高峰；針對頂葉癲癇發作的晝夜節律研究較少，尚未發現頂葉癲癇發作明確的晝夜發作模式。
4 癲癇發作對晝夜節律的影響
癲癇對晝夜節律的影響包括癲癇急性發作期和慢性癲癇狀態兩個部分。有關急性癲癇發作是否引起晝夜節律調節的變化的研究結果不一致。癲癇發作的嚴重程度或持續時間可能是影響晝夜節律的重要因素。慢性癲癇狀態（定義為導致自發性臨床癲癇發作的神經元興奮性的永久性改變）可能永久地阻斷或改變晝夜節律。由于 SCN 與晝夜節律調節需通過神經元位點連接來實現，因此，這些通路的損害可能導致晝夜節律異常。
4.1 睡眠與睡眠覺醒周期
睡眠的不同階段癲癇發作不同。非快速眼動（Non-rapid eye movement，NREM）II 期睡眠促進癲癇發作[9]，而快速眼動（Rapid eye movement，REM）睡眠抑制癲癇發作。癇性發作會對睡眠和睡眠質量產生影響。近期癇性發作、癲癇的嚴重程度和抗癲癇藥物（AEDs）的作用可能導致癲癇患者夜間睡眠障礙。各種類型癲癇發作可不同程度影響睡眠。
4.2 核心體溫
針對癲癇患者的核心體溫（Core body temperature，CBT）的節律變化研究較少。有研究顯示，在電誘導的邊緣葉癲癇大鼠存在 CBT 的晝夜節律[10]，然而 CBT 的研究較為復雜，當這些癲癇動物在持續黑暗環境下，雖然晝夜節律不受干擾，體溫曲線表現復雜甚至是多節律的。最近的一項研究發現癲癇發作后 CBT 的變化[11]。體溫也可以影響癲癇發作，例如，發熱為誘發癲癇發作的觸發因素，研究顯示，癲癇大鼠在癲癇發作 10 min 內的體溫略低于無癇性發作期[12]。
4.3 心血管參數
血壓和心率變異性（Heart rate variability，HRV）有明顯的 24 h 節律。癲癇發作時心血管自主調節功能改變可能與癲癇猝死（Sudden unexpected death epilepsy，SUDEP）的發病機制有關。研究發現慢性癲癇患者的晝夜節律 HRV 降低[13]。一項研究顯示服用卡馬西平（CBZ）的癲癇患者的自主神經系統（血壓和心率）變化較大。
4.4 褪黑素
褪黑素在癲癇和癇性發作方面已經進行了深入研究，其以晝夜模式釋放。Jenwitheesuk 等[14]通過褪黑素對神經元調節的研究證實褪黑素具有抗癲癇作用；去除松果體導致癲癇發作，并可通過外源性褪黑素終止發作。此外，還發現了褪黑激素對癲癇發作頻率的影響，患者使用褪黑素可預防癲癇發作[15]，隨著褪黑素的逐漸降低，癲癇發作率增加。
4.5 皮質醇、催乳素和生長激素
皮質醇分泌存在 24 h 晝夜節律[16]，已發現癲癇患者和對照組之間皮質醇基線水平無差異。在幾乎所有全身性強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）和一些部分性癲癇發作后，檢測到皮質醇水平升高。與人類癲癇和癇性發作相關的催乳素水平也是研究的焦點，研究顯示癲癇發作后催乳素升高。假性發作對催乳素沒有影響，因此催乳素水平可用于區分癇性發作和假性發作。關于 GTCS 后人類生長激素水平是否上升的研究不一致，但大部分研究發現 GTCS 的人類生長激素水平有所升高[17]。
5 晝夜節律對癲癇發作的影響
癲癇發作的晝夜節律包括外源性和內源性因素，這些因素共同促進或抑制癲癇發作。
5.1 晝夜節律計時系統
晝夜節律計時系統的組成部分可能部分地解釋癲癇發作的晝夜節律分布。血管加壓素（VP）是 SCN 的傳出神經肽，其活性獨立于其在水平衡中的作用。含有 VP 的突觸纖維擴散到下丘腦區域。研究顯示遺傳性 VP 缺乏大鼠需要更高的溫度來誘導熱性驚厥，表明其具有促驚厥作用[18]。
褪黑激素是一種潛在的抗驚厥藥，其在日間和夜間分泌是相對固定保守的。松果體切除使某些物種易于發生驚厥，褪黑素能防止松果體切除術后的驚厥發作。在杏仁核電刺激的癲癇動物中，褪黑素可使癲癇發作的持續時間減少但對臨床癲癇發作的影響較小[19]。研究顯示，給予人類癲癇加用輔助性褪黑素治療可能降低癲癇的發生率[20]。
5.2 睡眠-覺醒周期
在癲癇研究中，睡眠覺醒周期和晝夜節律常同義使用。實際上，睡眠-覺醒周期只是晝夜節律的一種，因為睡眠和覺醒很容易觀察，因此睡眠-覺醒周期在癲癇時間生物學研究中占主導地位。皮質興奮性和丘腦皮質同步狀態在癇樣放電發作間期和發作期起重要作用。NREM 睡眠增加和 REM 睡眠減少導致癲癇發作。既往，從睡眠中覺醒的去甲腎上腺素能機制似乎是癲癇發作的重要促進因素。因覺醒通常具有規律性，其有助于觀察每日癲癇的發作的模式。然而，癲癇發作在癲癇綜合征中作用的相關機制可能不同。特發性癲癇似乎最容易受到晝夜節律的影響，而癥狀性癲癇最不易受影響。實驗性癲癇模型在睡眠和覺醒階段中分布不同，部分性癲癇模型在清醒期癲癇發作更多。癲癇發作病灶的位置不同而促進癲癇發作的晝夜節律也不同；顳葉癲癇發作易于在清醒期發生，額葉癲癇發作易于在睡眠期發作。因此，盡管睡眠可通過皮層激發或其他機制調節致癇性，但晝夜節律對癲癇的發作模式起著重要影響。
5.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸
下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）電促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）和腎上腺皮質激素-皮質酮（CORT）三個部分組成，三者均在運動開始之前形成晝夜節律的內源性驅動。節律性 HPA-A 取決于 SCN 同步輸入和晝夜節律的正確調節。這三個組成部分與癲癇之間的晝夜節律關系比較復雜，所有這三種成分都與癲癇發作閾值及癲癇發生有關[21]。盡管 CRH 可增加癲癇發作，但 ACTH 和皮質類固醇在某些癲癇綜合征中被用作抗驚厥藥。
CRH 在癲癇發作的晝夜調節中意義重大。首先，CRH 不僅因應急壓力產生，而且還受晝夜節律調節，在應激刺激的數秒內上調下丘腦室旁核（PVN）神經元中 CRH mRNA 的表達。其次，CRH 是一種有效的促驚厥藥，尤其是在未成熟的大腦中[22]。CRH 可擴增作用于特異性受體，促進興奮從而促進癲癇發作。內源性 CRH 的晝夜節律日常變化模式也可能促進癲癇發作。第三，CRH 神經元不僅存在于 PVN，也存在于邊緣系統中[23]。這些神經元主要位于杏仁核的中央核，位于下丘腦外的表達 CRH 的神經元在下丘腦 CRH 活性調節中起重要作用，但可能對傳統的反饋抑制無反應。
研究顯示 ACTH 和皮質類固醇主要作為治療嬰兒痙攣的抗驚厥藥[24]，其作用機制尚不清楚。ACTH 的藥理作用可能隨年齡而變化的藥理作用。ACTH 在幼鼠中通過降低電誘導癲癇發作的閾值而起到促驚厥作用，在成年大鼠中，ACTH 增加癲癇發作閾值并延遲癇性發作的發生[25]。因此，與 HPA 軸的相互關聯的晝夜節律可能對癲癇發作具有復雜的影響。
5.4 下丘腦-垂體-性腺軸
雖然促性腺激素釋放激素（GnRH）、促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）是下丘腦-垂體-性腺軸的三個中心組成部分，至少一部分患者在月經周期中具有晝夜水平的變化，正常生育中重要的橈動脈節律在癲癇研究中受到較多關注。目前尚無 GnRH、LH 或 FSH 對癲癇發作直接影響的報道。雖然性腺類固醇對癲癇發作調節有影響，但其參與癲癇發作的晝夜節律調節是推測性的，尚需進一步研究。
5.5 核心體溫
CBT 的晝夜節律在與癲癇的關系的研究尚少。研究顯示 Lennox-Gastaut 綜合征患者和部分癲癇模型患者體溫調節與癲癇有關[26]。發熱引發易感個體的抽搐，然而每天的體溫升高似乎不是一個癲癇發作的誘發因素。較高的體溫與癲癇發作率增加無關。雖然病理性升高的溫度可能引起癲癇發作，但溫度的晝夜變化似乎不是癲癇發作的重要危險因素。
5.6 外源性晝夜節律
盡管許多研究集中于研究癲癇發作的潛在內源性晝夜節律，但外源性因素仍然很重要，明暗周期是一種強有力的節律。研究表明，高強度的光刺激會誘發癲癇發作，特別是在特發性全身性癲癇（如青少年肌陣攣性癲癇），其可能是由于光照導致睡眠中斷引起，而不是光照的直接作用。另一方面，當在恒定的黑暗環境中監測癲癇動物時，癲癇發作完整保持單相和非隨機分布。盡管強光的快速變化可以誘發癇性發作，但是太陽光的變化對邊緣葉癲癇發作沒有明顯影響。
抗驚厥藥物水平的低谷期可能發生癲癇發作。每日藥物吸收、藥物相互作用或藥物代謝的變化可能使癲癇發作的醫療管理復雜化。例如：卡馬西平在自身誘導其新陳代謝方面每天都有變化。胃腸功能的每日變化影響片劑的崩解，因此丙戊酸鈉的夜間吸收比其日間吸收更差。鎮靜藥有效性的每日差異已在電休克大鼠模型中得到證實，低劑量地西泮在 18:00～22:00 之間的效果低于其他時間。隨著劑量的增加，這種時間效應消失[27]，然而，在實踐中，與抗驚厥藥物的每日變化相關的大多數問題源于劑量相關的毒性，其可通過改變抗驚厥藥的給藥方式或劑量來調節。
6 結語
癲癇發作的晝夜節律可以在癲癇患者首發時和對可疑的癲癇發作、癲癇發作的定位診斷提供輔助信息，也為特殊癥狀發作類型和臨床發作特征提供診斷依據，輔助時間療法、睡眠保健、認知行為療法，根據生物鐘改變來配藥可以提高療效和降低藥物副作用[28]。研究晝夜節律和癲癇之間的關系，能更好地理解癲癇發作的機制，對癲癇的預防和治療有重要的意義。不同發作類型癲癇的晝夜節律可以通過長程視頻腦電監測協助確定發作起源和進行術前評估，為 MRI 未發現病變的藥物難治性癲癇患者提供進一步的幫助。