新發難治性癲癇持續狀態 (New-onset refractory status epilepticus, NORSE) 是一種臨床表現，而非特異性診斷，是指在無活動性癲癇或其他現存相關神經系統疾病的患者中，首次出現與急性中毒、急性代謝紊亂或急性腦結構性病變無關的難治性癲癇持續狀態。NORSE 患者腦電圖、神經影像學、常規腦脊液檢查等缺乏特異性改變。約 50% 的 NORSE 患者可找到明確病因，其中自身免疫性腦炎約占 2/3。目前，隱源性 NORSE 尚無有效治療方法，傳統抗癲癇藥物及鎮靜劑對其療效差。近年來有研究發現免疫治療對隱源性 NORSE 患者癲癇持續狀態的控制效果優于傳統抗癲癇藥物及鎮靜劑，但其免疫治療方案尚未達成共識，亟待進一步多中心臨床研究。現將 NORSE 的流行病學、發病機制、臨床特征及治療等方面作一綜述。
引用本文： 董軍, 張鵬, 陳陽美. 新發難治性癲癇持續狀態研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(1): 30-33. doi: 10.7507/2096-0247.20190006 復制
2005 年，Wilder-Smith 等[1]首次用新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus, NORSE）一詞描述了 7 例特殊的癲癇持續狀態（Status epilepticus, SE）患者。她們均為既往無癲癇或癲癇家族史的中青年女性，突發 SE，平均病程 32 d，神經系統查體除伸性跖反射外無陽性體征，腦電圖（EEG）監測提示多灶性癇樣放電，顱腦核磁共振顯像（MRI）檢查缺乏特異性改變，在部分患者發現顳葉高信號及軟腦膜強化，腦脊液檢查僅發現白細胞輕微升高。其中，有 5 例在起病前有發熱，但完善免疫學和病原學檢查均無陽性發現。對 2 例死亡患者尸檢后也未發現中樞神經系統感染或炎性病變的證據。應用多種抗癲癇藥物（AEDs）均難以控制 SE，其中有 3 例接受靜脈注射人免疫球蛋白治療 ［0.4 g/（Kg·d），連續 3 d］，但仍不能控制 SE，最終 5 例在起病后 7～56 d 內死亡，余 2 例為植物狀態在慢性期反復出現癲癇發作。隨后，在多個國家均有與 NORSE 臨床特征類似的成人和兒童病例報道。在既往的病例報道中，不同文獻的作者將其冠以不同的名稱，例如特發性惡性癲癇性腦病（Idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy）[2]、熱性感染或發熱相關性癲癇綜合征（Febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome, FIRES）[3]、伴難治性復發性局灶性癲癇發作的急性腦炎（Acute enc- ephalitis with refractory repetitive partial seizures, AERRPS）[4]、學齡期兒童致死性癲癇（Devastating epilepsy in school-age children, DESC）[5]。為了早期識別與管理 NORSE，促進多中心臨床研究，加強臨床醫師、患者及家屬對其認識，NORSE 協會召集了來自 6 個國家的 9 名學者共同商議 NORSE 定義，在廣泛征求專家意見后，于 2018 年 1 月在《Epilepsia》發表共識定義[6]。
NORSE 的共識定義指出：NORSE 是一種臨床表現，而非特異性診斷，是指在無活動性癲癇或其他現存相關神經系統疾病的患者中，出現與急性中毒、急性代謝紊亂或急性腦結構性病變無關的 NORSE。NORSE 定義納入了病毒性腦炎、新發自身免疫性腦炎、既往顱腦損傷及已臨床治愈的癲癇（停用 AEDs 至少 5 年，10 年無癲癇發作）患者。該共識推薦參照癲癇持續狀態指南完善神經影像學、腦脊液檢查、毒物篩查及其他相關血液檢測，以盡可能明確 NORSE 病因。同時，建議觀察患者至發病后 72 h，以排除藥物過量、代謝紊亂及腦結構性病變病等病因。若詳細篩查后仍未能明確 NORSE 病因，則定義為“隱源性 NORSE”或者“未知病因的 NORSE”。雖然超難治性 SE 是 NORSE 的典型表現，但其不是診斷 NORSE 的必要條件。
值得一提的是，NORSE 協會專家共識指出好發于兒童的 FIRES 為 NORSE 的一個亞型，二者之間從發病機制、臨床特征等方面有許多類似之處[6]。
為了描述 NORSE 嚴重程度，NORSE 協會納入了“持續的”（prolonged）這一詞語并界定了兩個新的術語，即持續的難治性癲癇持續狀態（Prolonged refrac- tory status epilepticus, PRSE）和持續的超級難治性癲癇持續狀態（Prolonged super-refractory status epilepticus, PSRSE）。由此，將 NORSE 嚴重程度分為四類[6]：① 難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus, RSE）：予以患者至少兩種選擇合理且足量的包括苯二氮卓類藥物在內的靜脈 AEDs 后 SE 仍然不能得到控制; ② 超級難治性癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus，SRSE）：經抗癲癇劑量的麻醉藥物治療 24 h 后仍持續癲癇發作或復發，包括在麻醉藥物減量及撤藥過程中復發；③ PRSE：達到 RSE 的標準，持續至少 7 d；④ PSRSE：SRSE 持續至少 7 d。
1 發病機制
目前，NORSE 發病機制尚不明確。由于該病多見于成年人，遺傳因素在 NORSE 發病中的作用可能不及其在 FIRES 中那么重要。Nabbout 等[7]提出“炎性介導的 SE 下的急性腦病”這一概念，認為 NORSE 的發病與中樞神經系統爆發性炎性反應相關。有研究已經在 NORSE 的亞型 IFIRES 兒童患者的腦脊液中發現過多的炎性細胞因子和趨化因子，而在正常對照中未發現相關異常[8]，這些分子的聚集可以激活 T 細胞、血管周圍細胞、神經膠質細胞并且可以持續數日，進而促使癲癇發作。Csaba Juhász 等[9]報道過一例 NORSE 患者，頭顱 MRI 提示左側顳葉病變為低度惡性腫瘤可能，利用 α-甲基-L-色氨（alpha［11C］methyl-L- tryptophan, AMT）放射性示蹤劑行正電子發射型計算機斷層顯像（PET）提示病灶皮質攝取增加并延伸至病灶之外，顱內 EEG 提示致癇皮層與病灶部位重疊，但是手術切除病灶后行病理活檢卻證實為膠質增生及炎性反應灶。此外，越來越多的的證據表明白細胞介素-1β 和其他促炎細胞因子的釋放可能是嚴重癲癇發作的原因和后果，因此中樞神經系統爆發性炎性反應在 NORSE 的發生發展中發揮了核心作用[7, 10]。
2 新發難治性癲癇持續狀態臨床特征及輔助檢查
2.1 臨床表現
目前，NORSE 的流行病學資料缺如。最早，Wilder-Smith 等[1]描述的 7 例 NORSE 患者均為女性，年齡為 20～52 歲，隨后的一些文獻也發現其好發于中青年女性，但由于納入的病例量過少，其結論有待進一步證實[11, 12]。最近，在一項納入了 130 例 NORSE 患者的多中心回顧性研究發現該病好發于女性，同時他們還指出 NORSE 發病的年齡分布 18～81 歲，其有兩個發病高峰，即 28.5 歲和 65.5 歲，48% 的患者年齡>50 歲，男女發病比例約為 1∶1.8[13]。
約 60% 的 NORSE 患者在 SE 前可有前驅癥狀，一般出現在 NORSE 發病前 1～14 d，主要表現為思維混亂、發熱、疲勞、頭痛、胃腸道或上呼吸道感染癥狀和行為改變。既往研究發現，NORSE 患者癲癇發作形式多樣，大部分患者表現為全面強直-陣攣發作，也可表現為單純部分性發作、復雜部分性發作及非驚厥性癇性發作等[1, 11, 13, 14] 。但需注意的是，2018 年 NORSE 協會提出的專家共識指出 NORSE 不包括那些意識完全保留的 RSE 患者，例如部分性癲癇持續狀態（Epilepsia partialis continua, EPC）患者[6]。關于 NORSE 患者病程，不同研究得出的結論有所差異，其持續時間可從數天至 3 個月不等，這可能與不同文獻中的納入、排除標準及治療方法不統一有關[11, 13, 15]。
2.2 腦電圖表現
NORSE 患者 EEG 放電形式多樣，可表現為單側癇性放電、雙側獨立放電、全面性放電、多灶性放電。通過對 NORSE 患者行連續腦電監測（Continuous electroencephalogram，CEEG）發現，單側癇性放電比雙側獨立放電、全面性放電和多灶性放電更為常見，且放電更頻繁。此外，在大部分 NORSE 患者的 CEEG 中還觀察到周期性放電。隱源性 NORSE 與病因明確的患者之間 EEG 放電形式沒有差異[13, 16]。
2.3 腦脊液檢查
大部分 NORSE 患者腦脊液檢查存在輕微異常，如細胞數增多和（或）蛋白增高，但這些異常都無特異性[13]。一項回顧性研究指出[13]，NORSE 患者腦脊液白細胞數為 1～14×106 cells/mL（中位數為 5×106 cells/mL），蛋白定量為 0.26～0.91 g/L（中位數為 0.39 g/L）。隱源性 NORSE 與病因明確的患者相比，腦脊液常規檢查沒有明顯差異。雖然腦脊液常規檢查對 NORSE 病因的診斷意義不大，但是可以除外其他可以引起癇性發作的疾病如蛛網膜下腔出血、顱內感染等。
2.4 影像學表現
有研究發現，約 60% 的 NORSE 患者腦部 MRI 檢查存在異常，腦液體反轉恢復序列（Fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）可發現更多可疑病灶[13]。在患者 MRI 上可發現對稱或不對稱病灶，常見部位為屏狀核、海馬、島葉、新皮層，病灶一般出現在 SE 后 10 d 左右。對幸存患者進行隨訪后發現，大部分患者病灶可消失，但會遺留不同程度的、彌散的腦萎縮，但這些異常病灶缺乏特異性，對明確 NORSE 病因意義不大[16]。
2.5 病因
約 50% 的 NORSE 患者可找到明確病因，其中自身免疫性腦炎約占到 2/3，最多見于抗 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）腦炎，也可見于抗電壓門控鉀通道復合物（VGKCC）抗體腦病、狼瘡腦病、自身免疫性甲狀腺炎相關的類固醇反應性腦病（SREAT）、抗谷氨酸脫羧酶 65 kDa（Anti-GAD65）腦病、抗-Hu 腦病，還有少部分病因為病原體感染，如 EB 病毒 、巨細胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、肺炎支原體、梅毒、弓形蟲感染等，其余更少見病因有軟腦膜轉移瘤、克雅氏病[16]。若詳細篩查后仍未能明確 NORSE 病因，則定義為“隱源性 NORSE”，但也有學者認為隱源性 NORSE 也可能存在某一種尚未被發現的神經抗體[17]。 對于符合 NORSE 定義的患者，推薦參考“http://www.norseinstitute.org/definitions”網站中“NORSE Diagnostic Checklist”對其進行病因篩查。
3 治療
對于明確病因的 NORSE 患者，主要針對其病因進行治療，同時可以參照中國驚厥和非驚厥性癲癇持續狀態專家共識管理 NORSE 患者的 SE[18, 19]。對于隱源性 NORSE 的治療，目前尚無特異性治療方案，同時傳統 AEDs 的治療效果不顯著[13, 20]。 既往研究發現，對 NORSE 患者持續靜脈使用麻醉劑，可以暫時阻止其 SE，但撤藥后又會立即復發，并且目前沒有證據表明這些藥物能夠改善患者長期預后。考慮到中樞神經系統異常炎性反應在隱源性 NORSE 的發病中可能扮演了核心角色，并且免疫治療對 NORSE 的亞型 FIRES 有較好的療效，于是越來越多的學者嘗試對 NORSE 患者行免疫治療，并得到了優于 SE 及麻醉劑治療的預后[1, 11, 12, 15, 21, 22]，但不同學者采用的免疫治療方案并不完全一致，所以亟待進一步研究予以明確。在 2018 年 NORSE 專家共識中，學者們統計了近年來相關文獻所報道的 225 例隱源性 FIRES 和 101 例隱源性 NORSE 患者使用的免疫治療方案及療效以供大家參考（表 1）[23]。
表1
NORSE和FIRES免疫治療方案及療效統計表
4 預后
由于既往報道的文獻中患者接受的治療方案不同，不同研究者對不良預后的定義不完全一致，且病例數量相差較大，導致不同研究所報道的 NORSE 預后有明顯差異，但其總體預后較差。
最近有一項納入 130 例 NORSE 患者的文獻中提到，雖然予以持續的 AEDs、鎮靜劑及免疫抑制劑治療，隱源性 NORSE 患者病程仍較明確病因的 NORSE 患者要長，但兩者在住院時間及重癥監護時間上沒有明顯區別。約 60% 出院時預后不佳（mRS 評分>3 分），其中約 20% 的患者死亡。在幸存的患者中，約 80% 的 NORSE 患者 mRS 評分為 0～3 分，90% 的患者反復出現癲癇發作[13]。另一項納入 31 例 NORSE 患者的文獻指出，2 例患者在住院期間死亡，1 例患者在 2 年后死亡，考慮后者死亡可能與癲癇相關猝死有關。隨訪患者發現其中 80% 發展為藥物難治性癲癇，65% 的患者存在認知功能障礙[16]。
同時，癲癇發作持續時間長、癲癇持續狀態嚴重程度評分（Status epilepticus severity score，STESS）>2 分與患者不良預后相關。鎮靜劑的使用也與不良預后相關，且與所使用的鎮靜劑數量呈正相關。這可能與鎮靜劑使用后更容易出現低血壓、嚴重酸中毒、心肝腎功能衰竭、肺炎、肺栓塞、呼吸功能衰竭、電解質紊亂等并發癥相關[13]。
5 展望
縱觀目前 NORSE 研究現狀，我們應該在新 NORSE 定義下，嚴格制定納入排除標準，開展多中心前瞻性觀察性研究，以期明確 NORSE 的患者的人口學特征、發作類型、持續時間、病因等重要臨床特征，為進一步明確 NORSE 治療規范提供臨床證據。
2005 年，Wilder-Smith 等[1]首次用新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus, NORSE）一詞描述了 7 例特殊的癲癇持續狀態（Status epilepticus, SE）患者。她們均為既往無癲癇或癲癇家族史的中青年女性，突發 SE，平均病程 32 d，神經系統查體除伸性跖反射外無陽性體征，腦電圖（EEG）監測提示多灶性癇樣放電，顱腦核磁共振顯像（MRI）檢查缺乏特異性改變，在部分患者發現顳葉高信號及軟腦膜強化，腦脊液檢查僅發現白細胞輕微升高。其中，有 5 例在起病前有發熱，但完善免疫學和病原學檢查均無陽性發現。對 2 例死亡患者尸檢后也未發現中樞神經系統感染或炎性病變的證據。應用多種抗癲癇藥物（AEDs）均難以控制 SE，其中有 3 例接受靜脈注射人免疫球蛋白治療 ［0.4 g/（Kg·d），連續 3 d］，但仍不能控制 SE，最終 5 例在起病后 7～56 d 內死亡，余 2 例為植物狀態在慢性期反復出現癲癇發作。隨后，在多個國家均有與 NORSE 臨床特征類似的成人和兒童病例報道。在既往的病例報道中，不同文獻的作者將其冠以不同的名稱，例如特發性惡性癲癇性腦病（Idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy）[2]、熱性感染或發熱相關性癲癇綜合征（Febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome, FIRES）[3]、伴難治性復發性局灶性癲癇發作的急性腦炎（Acute enc- ephalitis with refractory repetitive partial seizures, AERRPS）[4]、學齡期兒童致死性癲癇（Devastating epilepsy in school-age children, DESC）[5]。為了早期識別與管理 NORSE，促進多中心臨床研究，加強臨床醫師、患者及家屬對其認識，NORSE 協會召集了來自 6 個國家的 9 名學者共同商議 NORSE 定義，在廣泛征求專家意見后，于 2018 年 1 月在《Epilepsia》發表共識定義[6]。
NORSE 的共識定義指出：NORSE 是一種臨床表現，而非特異性診斷，是指在無活動性癲癇或其他現存相關神經系統疾病的患者中，出現與急性中毒、急性代謝紊亂或急性腦結構性病變無關的 NORSE。NORSE 定義納入了病毒性腦炎、新發自身免疫性腦炎、既往顱腦損傷及已臨床治愈的癲癇（停用 AEDs 至少 5 年，10 年無癲癇發作）患者。該共識推薦參照癲癇持續狀態指南完善神經影像學、腦脊液檢查、毒物篩查及其他相關血液檢測，以盡可能明確 NORSE 病因。同時，建議觀察患者至發病后 72 h，以排除藥物過量、代謝紊亂及腦結構性病變病等病因。若詳細篩查后仍未能明確 NORSE 病因，則定義為“隱源性 NORSE”或者“未知病因的 NORSE”。雖然超難治性 SE 是 NORSE 的典型表現，但其不是診斷 NORSE 的必要條件。
值得一提的是，NORSE 協會專家共識指出好發于兒童的 FIRES 為 NORSE 的一個亞型，二者之間從發病機制、臨床特征等方面有許多類似之處[6]。
為了描述 NORSE 嚴重程度，NORSE 協會納入了“持續的”（prolonged）這一詞語并界定了兩個新的術語，即持續的難治性癲癇持續狀態（Prolonged refrac- tory status epilepticus, PRSE）和持續的超級難治性癲癇持續狀態（Prolonged super-refractory status epilepticus, PSRSE）。由此，將 NORSE 嚴重程度分為四類[6]：① 難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus, RSE）：予以患者至少兩種選擇合理且足量的包括苯二氮卓類藥物在內的靜脈 AEDs 后 SE 仍然不能得到控制; ② 超級難治性癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus，SRSE）：經抗癲癇劑量的麻醉藥物治療 24 h 后仍持續癲癇發作或復發，包括在麻醉藥物減量及撤藥過程中復發；③ PRSE：達到 RSE 的標準，持續至少 7 d；④ PSRSE：SRSE 持續至少 7 d。
1 發病機制
目前，NORSE 發病機制尚不明確。由于該病多見于成年人，遺傳因素在 NORSE 發病中的作用可能不及其在 FIRES 中那么重要。Nabbout 等[7]提出“炎性介導的 SE 下的急性腦病”這一概念，認為 NORSE 的發病與中樞神經系統爆發性炎性反應相關。有研究已經在 NORSE 的亞型 IFIRES 兒童患者的腦脊液中發現過多的炎性細胞因子和趨化因子，而在正常對照中未發現相關異常[8]，這些分子的聚集可以激活 T 細胞、血管周圍細胞、神經膠質細胞并且可以持續數日，進而促使癲癇發作。Csaba Juhász 等[9]報道過一例 NORSE 患者，頭顱 MRI 提示左側顳葉病變為低度惡性腫瘤可能，利用 α-甲基-L-色氨（alpha［11C］methyl-L- tryptophan, AMT）放射性示蹤劑行正電子發射型計算機斷層顯像（PET）提示病灶皮質攝取增加并延伸至病灶之外，顱內 EEG 提示致癇皮層與病灶部位重疊，但是手術切除病灶后行病理活檢卻證實為膠質增生及炎性反應灶。此外，越來越多的的證據表明白細胞介素-1β 和其他促炎細胞因子的釋放可能是嚴重癲癇發作的原因和后果，因此中樞神經系統爆發性炎性反應在 NORSE 的發生發展中發揮了核心作用[7, 10]。
2 新發難治性癲癇持續狀態臨床特征及輔助檢查
2.1 臨床表現
目前，NORSE 的流行病學資料缺如。最早，Wilder-Smith 等[1]描述的 7 例 NORSE 患者均為女性，年齡為 20～52 歲，隨后的一些文獻也發現其好發于中青年女性，但由于納入的病例量過少，其結論有待進一步證實[11, 12]。最近，在一項納入了 130 例 NORSE 患者的多中心回顧性研究發現該病好發于女性，同時他們還指出 NORSE 發病的年齡分布 18～81 歲，其有兩個發病高峰，即 28.5 歲和 65.5 歲，48% 的患者年齡>50 歲，男女發病比例約為 1∶1.8[13]。
約 60% 的 NORSE 患者在 SE 前可有前驅癥狀，一般出現在 NORSE 發病前 1～14 d，主要表現為思維混亂、發熱、疲勞、頭痛、胃腸道或上呼吸道感染癥狀和行為改變。既往研究發現，NORSE 患者癲癇發作形式多樣，大部分患者表現為全面強直-陣攣發作，也可表現為單純部分性發作、復雜部分性發作及非驚厥性癇性發作等[1, 11, 13, 14] 。但需注意的是，2018 年 NORSE 協會提出的專家共識指出 NORSE 不包括那些意識完全保留的 RSE 患者，例如部分性癲癇持續狀態（Epilepsia partialis continua, EPC）患者[6]。關于 NORSE 患者病程，不同研究得出的結論有所差異，其持續時間可從數天至 3 個月不等，這可能與不同文獻中的納入、排除標準及治療方法不統一有關[11, 13, 15]。
2.2 腦電圖表現
NORSE 患者 EEG 放電形式多樣，可表現為單側癇性放電、雙側獨立放電、全面性放電、多灶性放電。通過對 NORSE 患者行連續腦電監測（Continuous electroencephalogram，CEEG）發現，單側癇性放電比雙側獨立放電、全面性放電和多灶性放電更為常見，且放電更頻繁。此外，在大部分 NORSE 患者的 CEEG 中還觀察到周期性放電。隱源性 NORSE 與病因明確的患者之間 EEG 放電形式沒有差異[13, 16]。
2.3 腦脊液檢查
大部分 NORSE 患者腦脊液檢查存在輕微異常，如細胞數增多和（或）蛋白增高，但這些異常都無特異性[13]。一項回顧性研究指出[13]，NORSE 患者腦脊液白細胞數為 1～14×106 cells/mL（中位數為 5×106 cells/mL），蛋白定量為 0.26～0.91 g/L（中位數為 0.39 g/L）。隱源性 NORSE 與病因明確的患者相比，腦脊液常規檢查沒有明顯差異。雖然腦脊液常規檢查對 NORSE 病因的診斷意義不大，但是可以除外其他可以引起癇性發作的疾病如蛛網膜下腔出血、顱內感染等。
2.4 影像學表現
有研究發現，約 60% 的 NORSE 患者腦部 MRI 檢查存在異常，腦液體反轉恢復序列（Fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）可發現更多可疑病灶[13]。在患者 MRI 上可發現對稱或不對稱病灶，常見部位為屏狀核、海馬、島葉、新皮層，病灶一般出現在 SE 后 10 d 左右。對幸存患者進行隨訪后發現，大部分患者病灶可消失，但會遺留不同程度的、彌散的腦萎縮，但這些異常病灶缺乏特異性，對明確 NORSE 病因意義不大[16]。
2.5 病因
約 50% 的 NORSE 患者可找到明確病因，其中自身免疫性腦炎約占到 2/3，最多見于抗 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）腦炎，也可見于抗電壓門控鉀通道復合物（VGKCC）抗體腦病、狼瘡腦病、自身免疫性甲狀腺炎相關的類固醇反應性腦病（SREAT）、抗谷氨酸脫羧酶 65 kDa（Anti-GAD65）腦病、抗-Hu 腦病，還有少部分病因為病原體感染，如 EB 病毒 、巨細胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、肺炎支原體、梅毒、弓形蟲感染等，其余更少見病因有軟腦膜轉移瘤、克雅氏病[16]。若詳細篩查后仍未能明確 NORSE 病因，則定義為“隱源性 NORSE”，但也有學者認為隱源性 NORSE 也可能存在某一種尚未被發現的神經抗體[17]。 對于符合 NORSE 定義的患者，推薦參考“http://www.norseinstitute.org/definitions”網站中“NORSE Diagnostic Checklist”對其進行病因篩查。
3 治療
對于明確病因的 NORSE 患者，主要針對其病因進行治療，同時可以參照中國驚厥和非驚厥性癲癇持續狀態專家共識管理 NORSE 患者的 SE[18, 19]。對于隱源性 NORSE 的治療，目前尚無特異性治療方案，同時傳統 AEDs 的治療效果不顯著[13, 20]。 既往研究發現，對 NORSE 患者持續靜脈使用麻醉劑，可以暫時阻止其 SE，但撤藥后又會立即復發，并且目前沒有證據表明這些藥物能夠改善患者長期預后。考慮到中樞神經系統異常炎性反應在隱源性 NORSE 的發病中可能扮演了核心角色，并且免疫治療對 NORSE 的亞型 FIRES 有較好的療效，于是越來越多的學者嘗試對 NORSE 患者行免疫治療，并得到了優于 SE 及麻醉劑治療的預后[1, 11, 12, 15, 21, 22]，但不同學者采用的免疫治療方案并不完全一致，所以亟待進一步研究予以明確。在 2018 年 NORSE 專家共識中，學者們統計了近年來相關文獻所報道的 225 例隱源性 FIRES 和 101 例隱源性 NORSE 患者使用的免疫治療方案及療效以供大家參考（表 1）[23]。
表1
NORSE和FIRES免疫治療方案及療效統計表
4 預后
由于既往報道的文獻中患者接受的治療方案不同，不同研究者對不良預后的定義不完全一致，且病例數量相差較大，導致不同研究所報道的 NORSE 預后有明顯差異，但其總體預后較差。
最近有一項納入 130 例 NORSE 患者的文獻中提到，雖然予以持續的 AEDs、鎮靜劑及免疫抑制劑治療，隱源性 NORSE 患者病程仍較明確病因的 NORSE 患者要長，但兩者在住院時間及重癥監護時間上沒有明顯區別。約 60% 出院時預后不佳（mRS 評分>3 分），其中約 20% 的患者死亡。在幸存的患者中，約 80% 的 NORSE 患者 mRS 評分為 0～3 分，90% 的患者反復出現癲癇發作[13]。另一項納入 31 例 NORSE 患者的文獻指出，2 例患者在住院期間死亡，1 例患者在 2 年后死亡，考慮后者死亡可能與癲癇相關猝死有關。隨訪患者發現其中 80% 發展為藥物難治性癲癇，65% 的患者存在認知功能障礙[16]。
同時，癲癇發作持續時間長、癲癇持續狀態嚴重程度評分（Status epilepticus severity score，STESS）>2 分與患者不良預后相關。鎮靜劑的使用也與不良預后相關，且與所使用的鎮靜劑數量呈正相關。這可能與鎮靜劑使用后更容易出現低血壓、嚴重酸中毒、心肝腎功能衰竭、肺炎、肺栓塞、呼吸功能衰竭、電解質紊亂等并發癥相關[13]。
5 展望
縱觀目前 NORSE 研究現狀，我們應該在新 NORSE 定義下，嚴格制定納入排除標準，開展多中心前瞻性觀察性研究，以期明確 NORSE 的患者的人口學特征、發作類型、持續時間、病因等重要臨床特征，為進一步明確 NORSE 治療規范提供臨床證據。
