引用本文： 薛紅, 翁檸, 王強. 抗癲癇藥物與華法林抗凝治療的影響. 癲癇雜志, 2019, 5(1): 26-29. doi: 10.7507/2096-0247.20190005 復制
癲癇是一組慢性反復發作性短暫的腦功能失調臨床綜合征。癲癇的病因分為特發性、癥狀性和隱源性三類，癥狀性癲癇常為臨床各種中樞神經系統病變影響結構或功能所致，有相應的病變基礎，腦神經元異常放電導致癲癇的發作。有相關疾病基礎的癥狀性癲癇，往往針對基礎疾病的治療服用多種藥物，聯合治療，因此在共病的基礎上服用藥物治療需要注意藥物的不良反應，在選擇用藥時需考慮到藥物之間的相互作用，避免不良事件的發生。現報道貴陽中醫學院第二臨床醫學院收治 1 例癥狀性癲癇患者在治療過程中發生藥物不良事件，提醒我們在一些特殊癲癇人群的用藥中需要注意抗癲癇藥物（AEDs）與抗凝藥物之間的相互作用。
1 臨床資料
患者 男，54 歲。因反復發作性肢體抽搐、意識喪失半月，加重 1 d 于 2017 年 4 月 1 日入院。現病史：患者半月前無明顯誘因于睡眠中突然出現四肢抽搐、意識喪失，無牙關緊閉、舌體咬傷、二便失禁，持續約 3～5 min 后自行緩解；醒后如常，但不知發作情形。此后兩天共發作 3 次，當時在外科住院治療，外科醫師予丙戊酸鈉注射液靜脈輸注 1 d 后改為口服丙戊酸鈉 0.5，每日兩次。入院前 1 d 無明顯誘因再次出現四肢抽搐、意識喪失，持續約 3 min 后意識恢復，能回答問題，但感肢體乏力，無發熱、頭暈、頭痛、胸痛、心悸等癥，為系統診治就診于我科門診，以癲癇收入我科住院治療。入院查體：生命體征平穩，胸前可見一陳舊性手術瘢痕，二尖瓣、主動脈瓣聽診區可聞及金屬瓣膜聲，未聞及病理性雜音，心律齊，肺部（?）、腹部（?）。神經系統查體：神志清楚，精神欠佳，言語稍含混，右側鼻唇溝稍淺，伸舌稍右偏，右側肢體肌力 4 級，余神經系統（?）。既往史：7+年前（2009 年 11 月 21 日）因突發胸痛，在某醫院診斷為 I 型主動脈夾層，行 Bentall+全主動脈弓置換+降主動脈遠端覆膜支架植入術，術后長期服用華法林 3.75 mg/d，凝血酶原時間（PT）維持在 20 s，國際標準化比值（INR）2～3 之間。有高血壓病史 1 年。腦梗死病史 7+個月，雙膝骨關節炎病史 6+個月，高尿酸血癥病史 1+個月。家族史：其祖母有可疑心臟主動脈夾層瘤病史。輔助檢查：心臟彩色超聲多普勒示：主動脈瓣及主動脈支架術后，主動脈瓣過瓣流速 249 cm/s，左房增大，室間隔及左室后壁增厚。肺動脈瓣輕度反流。左室舒張功能減低。頸部血管彩色超聲多普勒示：左側頸內動脈起始段多發斑塊形成。心電圖：竇性心律 HR 70 次/min，電軸左偏，ST（I AVL V5 V6）下移 0.05 mV。2016 年 8 月 1 日頭顱斷層掃描（CT）報告：左側額頂葉急性腦梗塞？建議核磁共振（MRI）進一步檢查。2016 年 8 月 3 日 頭顱 CT 報告：雙側額葉及左側頂葉多發性梗塞，同 2016 年 8 年 1 日顱腦 CT 比較病灶顯示更加清晰。2017 年 4 月 10 日頭顱 CT 報告：左側額葉軟化灶，考慮大面積腦梗塞所致，請結合臨床；雙側基底節區多發腔隙性腦梗塞。
入院當天監測凝血功能：4 月 1 日凝血功能顯示：凝血酶原時間 （PT）62.6 s，INR 5.40，凝血酶原活動度 7.7%，活化部分凝血活酶時間（APTT）60.30 s，纖維蛋白原 3.29 g/L，凝血酶時間 17.50 s，立即停用華法林抗凝治療，結合患者病史，近期加服 AEDs 丙戊酸鈉后凝血功能較前明顯異常，立即復查凝血功能，密切觀察患者病情變化，觀察注意皮膚黏膜的有無出血情況。4 月 2 日 10:24 復查凝血功能：PT 60.2 s，INR 5.20，凝血酶原活動度 8.1%， APTT 91.40 s，纖維蛋白原 3.29 g/L，凝血酶時間 17.50 s；13:34 復查凝血功能： PT 67.1 s，INR 5.80，凝血酶原活動度 7.1%， APTT 80.80 s；20:41 復查凝血功能： PT 58.3 s，INR 5.00，凝血酶原活動度 8.5%，APTT 93.50 s。4 月 3 日 8:00 復查凝血功能： PT 36.9 s，INR 3.46，凝血酶原活動度 8.5%，APTT 64.70 s， 纖維蛋白原 4.20 g/L。加用左乙拉西坦 500 mg，每日兩次，丙戊酸鈉逐漸減量、停藥。2017 年 4 月 9 日凝血功能恢復至正常水平，開始重新啟動華法林抗凝治療，觀察 2018 年 9 月凝血功能維持在 PT 20 s，INR 2～3，臨床癲癇無發作。
2 討論
該患者 7 年前因 I 型主動脈夾層，行 Bentall+全主動脈弓置換+降主動脈遠端覆膜支架植入術，術后長期服用華法林 3.75 mg/d，PT 維持在 20 s，INR 2～3。患者于 7 個月前出現右側肢體無力，診斷為腦梗死、高血壓，半月前出現癲癇發作，服用丙戊酸鈉后凝血功能明顯異常，出現危急值，立即停用華法林，逐漸減少丙戊酸鈉用量，改為左乙拉西坦抗癲癇治療。監測凝血功能恢復到正常水平后再次啟動華法林抗凝治療。
華法林屬于豆素類抗凝劑的一種，具有競爭性對抗維生素 K 的作用，繼而可抑制維生素 K 參與的凝血因子 II、IIV、IX 、X 在肝細胞中合成，發揮防止新血栓形成和消除原有血栓的作用，臨床上可明顯降低栓塞事件的發生，但治療窗較窄。目前常見使用法華林治療的疾病：植入人工心臟機械瓣膜、心房纖顫、深靜脈血栓、肺動脈栓塞、靜脈系統、動脈系統植入人工血管、心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室內血栓形成可能等情況需要服用抗凝藥。據流行病學統計：心臟瓣膜病變發病率 2.5%～3.2%，瓣膜性病變的患者超過 400 萬，僅主動脈瓣病變需救治的患者約 20 萬，華法林仍然是人工心臟瓣膜置換術后長期抗凝的唯一選擇[1]。房顫是臨床最常見的心律失常之一，其導致的腦卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致殘的主要原因，多國的臨床研究表明房顫的總發病率約為 1%。目前我國房顫患者超過 800 萬，和非房顫患者相比，房顫患者卒中的發生風險增高 5 倍，每年有半數的房顫患者發生腦卒中。對房顫患者抗凝治療可使卒中風險減少 68%，病死率降低 33%，腦卒中、體循環栓塞及死亡事件的綜合并發癥減少 48%[2, 3]。房顫患者抗凝治療原則：若無禁忌癥，所有 CHADS2 評分≥ 2 分的房顫患者均應進行長期口服抗凝藥物治療[4]。
鑒于部分患者長期使用法華林抗凝治療，而癲癇發生后在服用法華林抗凝治療同時需抗癲癇治療將面臨選擇對凝血功能、血液系統沒有影響或影響較小的藥物，避免使用對法華林的抗凝作用有影響的 AEDs。我們對 AEDs 的使用說明書和文獻進行了研究分析，探討 AEDs 與華法林的凝血功能及血液系統的關聯性，為臨床醫師在選擇 AEDs 與華法林聯合用藥提供參考。
2.1 丙戊酸鈉
丙戊酸鈉為廣譜的 AEDs，丙戊酸鹽會造成血小板減少、抑制血小板聚集的第二相反應以及導致血凝參數異常，如果出現出血、瘀斑或止血、凝血功能障礙，應減量或停用丙戊酸鹽[5]。Yoon 報道 1 例多形性膠質細胞瘤的患者在重癥監護室（ICU）治療中，為控制癲癇發作在靜脈使用丙戊酸鈉和華法林后出現 INR 的明顯增高，出現顱內腫瘤的出血，其原因可能為，隨著酸性藥物的存在，負荷劑量的丙戊酸可能會取代華法林的蛋白質結合位點，從而重新分配華法林在自由活動的形式，并導致快速增加 INR[6]。
2.2 卡馬西平
卡馬西平為三環類化合物，卡馬西平是治療局灶性發作的首選藥物，可減弱抗凝血藥華法林的抗凝作用。血液系統毒性：罕見不良反應再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、血小板缺乏癥。卡馬西平增加了法華林的代謝，導致法華林需服用的劑量增加。瑞典一全國性隊列研究中對 166 例服用卡馬西平和華法林的患者進行分析，研究表明法華林的服用劑量平均增加了 49%[7]。卡馬西平與法華林有明顯的相互作用，建議頻繁的增加監測 INR 和法華林的劑量[8]。
2.3 奧卡西平
奧卡西平是卡馬西平 10-酮基衍化物，奧卡西平雖然與卡馬西平結構相似，但代謝途徑不同，肝酶誘導作用小，主要代謝途徑是減少單羥基衍生物，產生抗驚厥作用，不會誘導細胞色素 450 的氧合酶，不會對法華林的抗凝作用產生影響[9]。
2.4 苯巴比妥片
苯巴比妥為長效巴比妥類、較廣譜的 AEDs，是細胞色素的強力誘導物 P450 系統，對法華林的代謝有影響，增加其代謝，因此減少藥物劑量會導致抗凝效果減弱，突然的撤退這些藥物可能會降低華法林的代謝，會增加出血的風險[10]。
2.5 苯妥英
苯妥英為乙丙酰脲類，傳統的一線 AEDs，可影響血液系統，引起粒細胞和血小板的減少，罕見再生障礙性貧血。最初可增強抗凝劑的抗凝效應，隨后持續應用則效應降低。苯妥英增加華法林的代謝，Hassan 報道 1 例患者服用苯妥英和華法林后引起持續的凝血 INR 的波動導致繼發性出血[11]。
2.6 托吡酯
托吡酯為天然單糖基右旋果糖硫代物，主要用于難治性局灶性癲癇[12]，對華法林的抗凝作用沒有影響[13]。
2.7 拉莫三嗪
拉莫三嗪屬于苯基三嗪類藥物，是有效的廣譜的 AEDs，有血液系統異常的報道：中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、貧血、血小板減少、全血細胞減少等[12]。但對華法林的抗凝作用沒有太多影響[13]。
2.8 加巴噴丁
加巴噴丁從腎臟排泄，不與法華林的代謝產生影響，對華法林的抗凝治療影響不大[14]。
2.9 左乙拉西坦
左乙拉西坦為高效、廣譜、新型的 AEDs，作用于突觸末梢的突觸囊泡蛋白 SV2A，是新一代的 AEDs，生物利用度高，與血漿蛋白沒有明顯的結合，治療起效快，對肝臟酶沒有抑制和誘導作用，華法林、地高辛、口服避孕藥等藥物不受左乙拉西坦影響[12, 15]。
通過該病例，提醒臨床在針對共患癲癇這一特殊情況下，治療藥物的選擇時需注意藥物的相互作用。尤其是華法林這種抗凝藥物，抗凝療效容易受食物、藥物的影響，引起凝血功能的波動，凝血功能延長易引起出血，危及患者生命安全，但凝血功能降低、血栓形成，達不到治療效果，凝血功能達標的范圍相對較窄。
在 AEDs 治療的同時需要注意共病治療藥物之間的不良反應，抗凝藥物華法林與丙戊酸鈉合用會加重凝血功能異常，卡馬西平、苯巴比妥等肝酶抑制藥物可減弱華法林的抗凝作用，左乙拉西坦對華法林的抗凝作用沒有影響、起效迅速，可以考慮為華法林聯合 AEDs 首選藥物。
癲癇是一組慢性反復發作性短暫的腦功能失調臨床綜合征。癲癇的病因分為特發性、癥狀性和隱源性三類，癥狀性癲癇常為臨床各種中樞神經系統病變影響結構或功能所致，有相應的病變基礎，腦神經元異常放電導致癲癇的發作。有相關疾病基礎的癥狀性癲癇，往往針對基礎疾病的治療服用多種藥物，聯合治療，因此在共病的基礎上服用藥物治療需要注意藥物的不良反應，在選擇用藥時需考慮到藥物之間的相互作用，避免不良事件的發生。現報道貴陽中醫學院第二臨床醫學院收治 1 例癥狀性癲癇患者在治療過程中發生藥物不良事件，提醒我們在一些特殊癲癇人群的用藥中需要注意抗癲癇藥物（AEDs）與抗凝藥物之間的相互作用。
1 臨床資料
患者 男，54 歲。因反復發作性肢體抽搐、意識喪失半月，加重 1 d 于 2017 年 4 月 1 日入院。現病史：患者半月前無明顯誘因于睡眠中突然出現四肢抽搐、意識喪失，無牙關緊閉、舌體咬傷、二便失禁，持續約 3～5 min 后自行緩解；醒后如常，但不知發作情形。此后兩天共發作 3 次，當時在外科住院治療，外科醫師予丙戊酸鈉注射液靜脈輸注 1 d 后改為口服丙戊酸鈉 0.5，每日兩次。入院前 1 d 無明顯誘因再次出現四肢抽搐、意識喪失，持續約 3 min 后意識恢復，能回答問題，但感肢體乏力，無發熱、頭暈、頭痛、胸痛、心悸等癥，為系統診治就診于我科門診，以癲癇收入我科住院治療。入院查體：生命體征平穩，胸前可見一陳舊性手術瘢痕，二尖瓣、主動脈瓣聽診區可聞及金屬瓣膜聲，未聞及病理性雜音，心律齊，肺部（?）、腹部（?）。神經系統查體：神志清楚，精神欠佳，言語稍含混，右側鼻唇溝稍淺，伸舌稍右偏，右側肢體肌力 4 級，余神經系統（?）。既往史：7+年前（2009 年 11 月 21 日）因突發胸痛，在某醫院診斷為 I 型主動脈夾層，行 Bentall+全主動脈弓置換+降主動脈遠端覆膜支架植入術，術后長期服用華法林 3.75 mg/d，凝血酶原時間（PT）維持在 20 s，國際標準化比值（INR）2～3 之間。有高血壓病史 1 年。腦梗死病史 7+個月，雙膝骨關節炎病史 6+個月，高尿酸血癥病史 1+個月。家族史：其祖母有可疑心臟主動脈夾層瘤病史。輔助檢查：心臟彩色超聲多普勒示：主動脈瓣及主動脈支架術后，主動脈瓣過瓣流速 249 cm/s，左房增大，室間隔及左室后壁增厚。肺動脈瓣輕度反流。左室舒張功能減低。頸部血管彩色超聲多普勒示：左側頸內動脈起始段多發斑塊形成。心電圖：竇性心律 HR 70 次/min，電軸左偏，ST（I AVL V5 V6）下移 0.05 mV。2016 年 8 月 1 日頭顱斷層掃描（CT）報告：左側額頂葉急性腦梗塞？建議核磁共振（MRI）進一步檢查。2016 年 8 月 3 日 頭顱 CT 報告：雙側額葉及左側頂葉多發性梗塞，同 2016 年 8 年 1 日顱腦 CT 比較病灶顯示更加清晰。2017 年 4 月 10 日頭顱 CT 報告：左側額葉軟化灶，考慮大面積腦梗塞所致，請結合臨床；雙側基底節區多發腔隙性腦梗塞。
入院當天監測凝血功能：4 月 1 日凝血功能顯示：凝血酶原時間 （PT）62.6 s，INR 5.40，凝血酶原活動度 7.7%，活化部分凝血活酶時間（APTT）60.30 s，纖維蛋白原 3.29 g/L，凝血酶時間 17.50 s，立即停用華法林抗凝治療，結合患者病史，近期加服 AEDs 丙戊酸鈉后凝血功能較前明顯異常，立即復查凝血功能，密切觀察患者病情變化，觀察注意皮膚黏膜的有無出血情況。4 月 2 日 10:24 復查凝血功能：PT 60.2 s，INR 5.20，凝血酶原活動度 8.1%， APTT 91.40 s，纖維蛋白原 3.29 g/L，凝血酶時間 17.50 s；13:34 復查凝血功能： PT 67.1 s，INR 5.80，凝血酶原活動度 7.1%， APTT 80.80 s；20:41 復查凝血功能： PT 58.3 s，INR 5.00，凝血酶原活動度 8.5%，APTT 93.50 s。4 月 3 日 8:00 復查凝血功能： PT 36.9 s，INR 3.46，凝血酶原活動度 8.5%，APTT 64.70 s， 纖維蛋白原 4.20 g/L。加用左乙拉西坦 500 mg，每日兩次，丙戊酸鈉逐漸減量、停藥。2017 年 4 月 9 日凝血功能恢復至正常水平，開始重新啟動華法林抗凝治療，觀察 2018 年 9 月凝血功能維持在 PT 20 s，INR 2～3，臨床癲癇無發作。
2 討論
該患者 7 年前因 I 型主動脈夾層，行 Bentall+全主動脈弓置換+降主動脈遠端覆膜支架植入術，術后長期服用華法林 3.75 mg/d，PT 維持在 20 s，INR 2～3。患者于 7 個月前出現右側肢體無力，診斷為腦梗死、高血壓，半月前出現癲癇發作，服用丙戊酸鈉后凝血功能明顯異常，出現危急值，立即停用華法林，逐漸減少丙戊酸鈉用量，改為左乙拉西坦抗癲癇治療。監測凝血功能恢復到正常水平后再次啟動華法林抗凝治療。
華法林屬于豆素類抗凝劑的一種，具有競爭性對抗維生素 K 的作用，繼而可抑制維生素 K 參與的凝血因子 II、IIV、IX 、X 在肝細胞中合成，發揮防止新血栓形成和消除原有血栓的作用，臨床上可明顯降低栓塞事件的發生，但治療窗較窄。目前常見使用法華林治療的疾病：植入人工心臟機械瓣膜、心房纖顫、深靜脈血栓、肺動脈栓塞、靜脈系統、動脈系統植入人工血管、心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室內血栓形成可能等情況需要服用抗凝藥。據流行病學統計：心臟瓣膜病變發病率 2.5%～3.2%，瓣膜性病變的患者超過 400 萬，僅主動脈瓣病變需救治的患者約 20 萬，華法林仍然是人工心臟瓣膜置換術后長期抗凝的唯一選擇[1]。房顫是臨床最常見的心律失常之一，其導致的腦卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致殘的主要原因，多國的臨床研究表明房顫的總發病率約為 1%。目前我國房顫患者超過 800 萬，和非房顫患者相比，房顫患者卒中的發生風險增高 5 倍，每年有半數的房顫患者發生腦卒中。對房顫患者抗凝治療可使卒中風險減少 68%，病死率降低 33%，腦卒中、體循環栓塞及死亡事件的綜合并發癥減少 48%[2, 3]。房顫患者抗凝治療原則：若無禁忌癥，所有 CHADS2 評分≥ 2 分的房顫患者均應進行長期口服抗凝藥物治療[4]。
鑒于部分患者長期使用法華林抗凝治療，而癲癇發生后在服用法華林抗凝治療同時需抗癲癇治療將面臨選擇對凝血功能、血液系統沒有影響或影響較小的藥物，避免使用對法華林的抗凝作用有影響的 AEDs。我們對 AEDs 的使用說明書和文獻進行了研究分析，探討 AEDs 與華法林的凝血功能及血液系統的關聯性，為臨床醫師在選擇 AEDs 與華法林聯合用藥提供參考。
2.1 丙戊酸鈉
丙戊酸鈉為廣譜的 AEDs，丙戊酸鹽會造成血小板減少、抑制血小板聚集的第二相反應以及導致血凝參數異常，如果出現出血、瘀斑或止血、凝血功能障礙，應減量或停用丙戊酸鹽[5]。Yoon 報道 1 例多形性膠質細胞瘤的患者在重癥監護室（ICU）治療中，為控制癲癇發作在靜脈使用丙戊酸鈉和華法林后出現 INR 的明顯增高，出現顱內腫瘤的出血，其原因可能為，隨著酸性藥物的存在，負荷劑量的丙戊酸可能會取代華法林的蛋白質結合位點，從而重新分配華法林在自由活動的形式，并導致快速增加 INR[6]。
2.2 卡馬西平
卡馬西平為三環類化合物，卡馬西平是治療局灶性發作的首選藥物，可減弱抗凝血藥華法林的抗凝作用。血液系統毒性：罕見不良反應再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、血小板缺乏癥。卡馬西平增加了法華林的代謝，導致法華林需服用的劑量增加。瑞典一全國性隊列研究中對 166 例服用卡馬西平和華法林的患者進行分析，研究表明法華林的服用劑量平均增加了 49%[7]。卡馬西平與法華林有明顯的相互作用，建議頻繁的增加監測 INR 和法華林的劑量[8]。
2.3 奧卡西平
奧卡西平是卡馬西平 10-酮基衍化物，奧卡西平雖然與卡馬西平結構相似，但代謝途徑不同，肝酶誘導作用小，主要代謝途徑是減少單羥基衍生物，產生抗驚厥作用，不會誘導細胞色素 450 的氧合酶，不會對法華林的抗凝作用產生影響[9]。
2.4 苯巴比妥片
苯巴比妥為長效巴比妥類、較廣譜的 AEDs，是細胞色素的強力誘導物 P450 系統，對法華林的代謝有影響，增加其代謝，因此減少藥物劑量會導致抗凝效果減弱，突然的撤退這些藥物可能會降低華法林的代謝，會增加出血的風險[10]。
2.5 苯妥英
苯妥英為乙丙酰脲類，傳統的一線 AEDs，可影響血液系統，引起粒細胞和血小板的減少，罕見再生障礙性貧血。最初可增強抗凝劑的抗凝效應，隨后持續應用則效應降低。苯妥英增加華法林的代謝，Hassan 報道 1 例患者服用苯妥英和華法林后引起持續的凝血 INR 的波動導致繼發性出血[11]。
2.6 托吡酯
托吡酯為天然單糖基右旋果糖硫代物，主要用于難治性局灶性癲癇[12]，對華法林的抗凝作用沒有影響[13]。
2.7 拉莫三嗪
拉莫三嗪屬于苯基三嗪類藥物，是有效的廣譜的 AEDs，有血液系統異常的報道：中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、貧血、血小板減少、全血細胞減少等[12]。但對華法林的抗凝作用沒有太多影響[13]。
2.8 加巴噴丁
加巴噴丁從腎臟排泄，不與法華林的代謝產生影響，對華法林的抗凝治療影響不大[14]。
2.9 左乙拉西坦
左乙拉西坦為高效、廣譜、新型的 AEDs，作用于突觸末梢的突觸囊泡蛋白 SV2A，是新一代的 AEDs，生物利用度高，與血漿蛋白沒有明顯的結合，治療起效快，對肝臟酶沒有抑制和誘導作用，華法林、地高辛、口服避孕藥等藥物不受左乙拉西坦影響[12, 15]。
通過該病例，提醒臨床在針對共患癲癇這一特殊情況下，治療藥物的選擇時需注意藥物的相互作用。尤其是華法林這種抗凝藥物，抗凝療效容易受食物、藥物的影響，引起凝血功能的波動，凝血功能延長易引起出血，危及患者生命安全，但凝血功能降低、血栓形成，達不到治療效果，凝血功能達標的范圍相對較窄。
在 AEDs 治療的同時需要注意共病治療藥物之間的不良反應，抗凝藥物華法林與丙戊酸鈉合用會加重凝血功能異常，卡馬西平、苯巴比妥等肝酶抑制藥物可減弱華法林的抗凝作用，左乙拉西坦對華法林的抗凝作用沒有影響、起效迅速，可以考慮為華法林聯合 AEDs 首選藥物。