現代腦電圖（EEG）技術的進步增強了對經典伯杰頻段外，包含重要信息的腦電信號的識別。在癲癇領域，近十年的相關研究主要集中在發作間期>80 Hz 的高頻振蕩（High frequency oscillations, HFOs）。HFOs 大型臨床應用始于癲癇手術術前的評估，近來也開始用于評估癲癇嚴重程度和監測抗癲癇療效。該綜述總結了 HFOs 在癲癇臨床應用的證據，重點介紹了最新的進展。近期大量文獻強調了 HFOs 與術后癲癇預后關系，一篇近期的 Meta 分析證實術后癲癇未發作患者 HFOs 切除率高于術后發作患者，利用術后 EEG 中的殘留 HFOs 比術前 HFOs 率對癲癇手術預后預測更準確。文章深入討論了區分生理性和癲癇性 HFOs 的嘗試，這可能進一步加強 HFOs 的特異度。如睡眠結構分析表明，在癇灶內外對 HFOs 的偶聯有差異。同時，越來越多的證據表明，HFOs 可用于對評估疾病活動度和利用非侵入性 EEG 和腦磁圖（MEG）等檢查中評估治療效果。鑒于兒童 EEG 中 HFOs 比例高，這一技術在患兒中有良好的前景。在嬰兒痙攣癥中經促腎上腺皮質激素治療后 HFOs 比例下降。在Rolandic區棘波時出現 HFOs 與發作頻率相關。耗時的人工評估是過去 HFOs 臨床應用的障礙，目前這一問題可由可靠的計算機算法解決。過去十年，HFOs 研究有了長足進展，利用非侵入性手段檢測 HFOs 已在大量患者中得到應用。期待未來有多中心、大樣本量研究獲取長程監測資料，為這一領域提供更多信息。
引用本文： BirgitFrauscher, FabriceBartolomei, KatsuhiroKobayashi, 陸璐 譯, 張樂 慕潔 審. 高頻腦電振蕩：臨床研究綜述. 癲癇雜志, 2018, 4(6): 545-557. doi: 10.7507/2096-0247.20180086 復制
要點
? 文章綜述了高頻振蕩（High frequency oscillations, HFOs）在癲癇領域臨床應用的證據
? HFOs 的應用范圍包括癲癇手術術前評估、評價癲癇病情及監控抗癲癇治療效果
? 一篇近期 Meta 分析證實了癲癇術后未發作患者 HFOs 切除率高于癲癇術后發作患者
? 為了增大 HFOs 的特異度，與睡眠的相互關系被用于區別生理性和病理性 HFOs
? 利用非侵入性腦電圖（EEG）和腦磁圖（MEG），HFOs 可能用于評估癲癇疾病活動度及治療反應
現代腦電圖（EEG）技術的進步增強了對經典伯杰頻段（頻率 0.3～70 Hz）之外，包含重多信息的 EEG 信號的評估。近年來，癲癇領域研究特別關注頻率>80 Hz 的發作間期高頻腦電振蕩（High frequency oscillations, HFOs）。HFOs 是頻率在 80～500 Hz 的自發腦電活動，包括至少 4 次明顯異于背景的振蕩。HFOs 又進一步細分為 80～250 Hz 的 Ripple 波，及>250 Hz 的 Fastripple（FR）波（更多對 HFOs 的定義的信息參見 Zijilmans 等發表的關于如何記錄 HFOs 的文章）。HFOs 大型臨床應用始于癲癇手術術前的評估，近來也開始用于無創評估癲癇嚴重程度和抗癲癇療效。這篇文章綜述了 HFOs 臨床應用相關的最新進展，討論了 HFO 評估在臨床癲癇診療中的應用。
1 人類高頻振蕩研究的里程碑
1922 年，研究者們發現了癲癇發作時的腦電高頻活動。1999 年，加州大學洛杉磯分校的 Bragin 和 Engel 團隊在實驗性的癲癇動物模型中發現了不同類型，高至 500 Hz 的短暫發作間期快速振蕩。同時，他們在耐藥的顳葉內側癲癇患者中進行了對 HFOs 的記錄。在人類中，Bragin 團隊應用包含 9～18 根微絲（直徑=40 μm）的微電極陣列記錄了超過臨床深部電極檢測范圍的海馬區和內嗅區皮質。他們發現了與實驗動物相似的 Ripple 波（80～250 Hz），而>250 Hz 的 FR 波僅在癲癇發作時發現。團隊還進一步利用微電極記錄了內嗅皮層區和不同睡眠期的人類 HFOs 活動。
2006 年，臨床 HFOs 研究由蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）實現了突破。Gorman 團隊發現可以利用粗電極（Macroelectrodes）記錄<500 Hz 的 HFOs，他們應用表面積 1 mm2 的 MNI 電極。多倫多的 Otsubo 團隊也報道在兒童痙攣發作 EEG 中發現了 60～150 Hz 的電波活動。粗電極記錄 HFOs 在全世界多個研究團體的項目得到應用，他們使用了商用的粗電極或<7 mm2 硬膜下電極。盡管在一定范圍內電極接觸面積并不影響 HFOs 的檢測能力，但目前不能確定使用微電極和粗電極探測分析到的 HFOs 表示的是同一現象。有趣的是，粗電極較微電極記錄的 Ripple 波更局限，目前尚無足夠的證據解釋這一現象。
下一個里程碑是應用無創技術監測 HFOs。 這一領域的先驅是岡山大學的 Kobayashi 團隊，他們報道了慢波睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during slow wave sleep, ESES）兒童 EEG 的 Ripple 波活動；MNI 的 Gotman 團隊報道了成人局灶性癲癇患者 EEG 中的高頻活動。近期，一項有前景的實驗性研究報道了利用腦磁圖（MEG）監測 HFOs。這些發展對不同情況下應用 HFOs 的評估，如在大型人群中評估疾病的活動性，提供了新的思路。
2 高頻振蕩：癲癇灶的標志
2.1 高頻振蕩與癲癇棘波的關系
HFOs 通常在癲癇棘波中出現，Urrestarazu 等報道了 3 種形式：① 64% 的 HFOs 與棘波同時發生，在未過濾棘波中可見，重疊在棘波中；② 17% 與棘波同步出現，在未過濾棘波中不可見；③ 19% 與棘波的時間、部位都不相關。
盡管同步發生更為常見，目前大量證據表明 HFOs 與棘波有不同的神經生理機制。在嚙齒類癲癇模型中有兩項主要發現：① HFOs 和棘波可以彼此獨立出現，并在癲癇發生時表現出獨立的調節機制；② 有無 HFOs 的癲癇棘波有不同的病理生理學聯系，并發生在不同的腦區（更多細節參見 Jiruska 等發表文章）。另外，HFOs 可能在癲癇發作前增加，而病理波則可能在之后顯著增加。總而言之，與棘波相比，HFOs 被認為對癲癇啟動區（Seizure-onsetzone，SOZ）的定位更明確。當特異度為 95% 時，對 SOZ 識別的靈敏度最高的波是 FR 波（52%），之后為 Ripple 波（38%）及僅棘波（33%）。有趣的是 Ripple 波與棘波伴行較 Ripple 波單獨出現，對 SOZ 的指示更為準確。
部分 HFOs 可能由過濾的棘波造成，但大多數不是。Van Klink 等發現 64% 的 Ripple 波在棘波前 10 ms 啟動，故不太可能是棘波引起的。Jacobs 等發現，肉眼能夠識別的 HFOs 活動比棘波中的高頻能量升高對 SOZ 的指示更明確。就臨床應用而言，沒有必要將真正的 HFOs 與尖棘波濾過效應造成的假震蕩相區別。Burnos 等按形態學對 Ripple 波進行分類，由波幅和頻率的特性進行了定義：1 型波幅和頻率均規則；2 型波幅不規律，可能是由尖棘波濾過造成；3 型頻率不規律；4 型波幅和頻率均不規律。他們發現所有類型在 SOZ 內都明顯高于 SOZ 外。棘波和 HFOs 可能是不同的事件，他們的共現性，可以在臨床應用中用于識別與 SOZ 關系最密切的癲癇棘波。
2.2 高頻振蕩與癲癇發作的關系
在癲癇發作起始介于 β、γ 波之間的首發高頻活動要與發作引起的一過性獨立 HFO 活動區別，接下來將對這一問題進行探討。HFOs 被認為僅在癲癇發作前、當時增加。對癲癇起始前 15-，5-，1-min 的 HFOs 波進行分析，沒有發現系統性的改變。顳葉內側癲癇的動物模型上的實驗研究發現特定的 HFOs 模式與不同的癲癇起始類型相關；Ripple 波（> 80 Hz）以低幅快波活動型癲癇為主，FR 波（> 250 Hz）以周期性放電型癲癇發作為主（更多信息參見 Jiruska 等文章對實驗中這一發現的看法）。
Sato 等發現棘波后慢波相對的能量減弱與 SOZ 內發作前棘波相關的 HFOs 增加有關：在 SOZ 內，這種聯系表現為癲癇發作前 3 min 的慢波能量的劇烈衰減。盡管在發作期和發作間期 HFOs 仍然局限在相同的可能致癇灶，棘波在發作期的傳播大于發作間期。Akiyama 等通過臨床表現和發作起始 EEG 研究了發作期 HFOs 與癥狀學演變的關系。他們發現發作期 HFOs 的傳播與 Jackson 發作的癥狀相符。Usui 等在 13 例接受了癲癇手術的耐藥性癲癇患者中研究了發作期>1 000 Hz 的超高頻 HFOs，7 例發現發作期超高頻 HFOs 的患者中 6 例有較好的預后，其余 6 例術后預后不佳患者中僅 1 例有發作期超高頻HFOs。
發作起始頻率介于 60～100 Hz 的快波增多這一現象正用于發展一項將 HFOs 的數據圖與患者核磁共振（MRI）耦合的技術，這有利于更深入的探索發作期和發作間期 HFOs 的關系，并可將 HFOs 與其它定位方法進行比較。目前針對發作期及發作間期 HFOs 用于臨床定位致癇灶的能力尚無最終定論。
2.3 切除高頻振蕩率區域與癲癇術后預后良好相關
應用深部、網格電極或術中皮質造影法的回顧性研究表明切除術前高 HFOs 率區與術后良好預后相關。重要的是，近來 Zijlmans 團隊應用術中皮質腦電圖發現術前測定的 HFOs 率不能預測疾病預后，但可應用術后 HFOs 率預測。這說明關鍵在于切斷 HFOs 產生網絡而非切除 HFOs 產生的全部區域。這可能解釋了 HFOs 在某些患者中與癲癇術后發作、預后無關，即他們的 HFOs 率是由術前長程顱內 EEG 記錄而來。圖 1 展示了 1 例術后 EEG 仍殘留 FR 波，術后仍有發作的患者。
圖1
患者病灶位于左側中央區，術后 EEG 記錄到 FR 波，術后發作癲癇（先兆）
a. 在特定雙極導聯發現病理波及高頻震蕩（c 中 1–5）；b. 術前；c. 術后 EEG：切除區域為白色點狀線區域，靠近切除區域（距邊緣 1 cm）由透明色標記。術后完成兩次 EEG 檢測。展示了納入分析的雙極電極為止，黃色標記的 FR 波（速率= 25/min.電極）位于切除區域邊緣（胚胎發育不良性神經上皮瘤），藍色標記的周圍區域仍有癲癇波發放（速率=4～41/min.電極）幾乎所有電極都檢測到 ripple 波，因此未特殊說明，基于切除邊緣的 FR 波，如過語言區未發現 FR 波，可以考慮二次手術切除。來源：:Van ‘t Klooster,
2015 年的一項 Meta 研究分析了現有證據中切除 HFOs 生成區與術后預后的關系。H?ller 等分析了手術干預后無癲癇發作的患者 HFOs 區域切除率高的可能性，他們定義 HFOs 切除率為切除區域的 HFOs 導聯數比所有檢測到的 HFOs 導聯數。Ripple 波及 FR 波的比率都有同樣的趨勢：在術后癲癇未發作患者的 HFOs 切除率高于術后發作患者，但兩類波的總效應較小（圖 2）。已有的數據還不能回答能否通過 HFOs 切除率來預測患者手術效果。
圖2
對 Ripple 波（a）及 FR 波（b）的 Meta 分析結果
結果表示在術后未發作患者中，Ripple 波及 FR 波的切除率更高，這里展示了結果（預后優、劣兩組間 HFOs 切除率差異）、置信區間（CI）、EV 真實值及權重。RE：嚙齒類癲癇來源：H?ller,
相比發作間期的大量新證據，發作期 HFOs 與術后無癲癇相關性的證據較少。一篇 Cochrane 綜述整合了兩項研究中 11 例術前評估應用發作期 HFOs 的患者，評估了這一問題，作者認為由于方法學限制和樣本含量不足，目前尚無針對 HFOs 在癲癇術前評估的效能可靠結論。
這里強調 SOZ 和致癇區（Epilepto genic zone，對自發性癲癇發生必要且充分的腦區）的區別。發作間期的標記（如棘波或 HFOs）通常只對定位 SOZ 有效，但這種對應關系是次要的，因為我們常希望能夠對癲癇區進行定位，但 SOZ 不是癲癇區的完美標志，癲癇實際起始的區域與可以導致癲癇起始的區域常常不同。如果 SOZ 的指示效果完美，那么在切除后，所有患者都應能實現術后癲癇不發作，而這與臨床觀察不符。因此，我們需要進一步尋找用于將癲癇區與 SOZ 區別的標志，而 HFOs 有可能用于改善對癲癇區的識別，從而改善癲癇患者術后預后。應用發作期及發作間期 HFOs 來識別癲癇區并預測術后預后的方法, 還需要前瞻性的隨機對照研究（參見展望部分），來證明 HFOs 相對于病理波在術前定位的優越性。這一隨機對照研究可行性上的最大問題，在于需要大樣本含量，這需要依賴國際合作，HFOs 分析的標準化（參見肉眼與自動識別 HFOs 一節），對生理性及病理性 HFOs 的識別（參見區分生理性和病理性 HFOs 一節）。
2.4 高頻振蕩評估疾病活動度
最初證明 HFOs 與疾病活動度有關的證據來自 Bragin 等的實驗，他們發現顳葉癲癇的卡英酸模型中首次檢得 HFOs 的時間與隨后自發性癲癇的發生率呈負相關。之后對人類發作間期的研究發現，與棘波相反，HFOs 不會在癲癇發作后增加，但在減藥后增加，這與與癲癇發作相似。這表明棘波和 HFOs 有不同的病理生理學機制，HFOs 可能比棘波和癲癇發作的關系更加緊密。因此 HFOs 可以用作臨床評估疾病活動度的標志。某一組織 HFOs 發生越頻繁，癲癇發作頻率越高的假說尚未證實。盡管高FR 波比例可能與之相關。研究發現，具有抗癲癇作用的異丙酚能減少癲癇性 HFOs，而短效麻醉劑依托咪酯，可能活化癲癇性 HFOs。重要的是這些激活的 HFOs 的空間分布不超過未使用依托咪酯時的 HFOs 范圍。假說認為 HFOs 與疾病活動度的關系能夠在局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia, FCD）的患者中得到證實。FCD II 型損害患者比 I 型患者 HFOs 比例更高，而 II 型患者癲癇起病更早，癲癇發作更頻繁。
根據這一假說，HFOs 可能用于監控抗癲癇藥物（AEDs）療效，研究認為 HFOs 比例與疾病嚴重程度相關，免疫調節治療 HFOs 比例下降，HFOs 比例也可能用于預測疾病的病程（參加兒童 HFOs 的重要問題一節）。
3 非創傷性方法評估癲癇產生
3.1 頭皮腦電圖
高頻活動的是在兒童痙攣或 LG 綜合征（Lennox-Gastaut 綜合征）強直性發作起始的 EEG 中首次發現的，而最早對頻率在 70～200 Hz 的 HFOs 活動的記錄，來源于慢波睡眠期間的癲癇持續狀態（ESES）及兒童期特發性部分性癲癇患兒 EEG。最早對成人局灶性癲癇發作間期 HFOs 研究發表于 2011 年。在未過濾 EEG、過濾后>80 HzEEG 圖中可以發現頭皮 HFOs，時頻圖見圖 3。
圖3
1 例 Landau-Kleffne 綜合征的患兒 EEG 中記錄的 Ripple 波振蕩
左側、中央區（箭頭所指）的代表性病理波與 Ripple 振蕩相關，這與 60 或 120 Hz 的低截率無關（在 0.5、60、120 Hz 的 EEG 濾波分為以綠、藍、紅表示）EEG 記錄于 NREM，因此不涉及眼和肌肉的運動，這里展示了代表性的數據（O1 參考雙側耳垂平均水平，表示為 O1-AAV；雙極電極 P3-O1），可以在單極和雙極信號中發現與病理波相關的 Ripple 波（均能發現 4 次以上的連續清晰的震蕩），且兩種信號中都能發現各組時間-頻率譜都顯示出一個頻率約為 130 Hz 的離散斑點。清醒狀態下 EEG 顳區容易受肌肉活動干擾（T4，F8-T4），可產生不規則的雜波及噪波。來源：Worrell
頭皮EEG 對 HFOs 的檢測能力一讓人驚奇，HFOs 發生區域僅為 100～200 μm，而要在頭皮記錄到可見的信號至少需要激活 10 cm2 以上的皮質區域。然而，近期一項刺激實驗對此提出了疑問。研究發現 HFOs 可以在低噪音水平的波段（80～200 Hz）被檢測，而他們在頭皮EEG的中位波幅比發作間期的癲癇樣波小 10 倍以上，這與皮質放電區約 1 cm2 一致。一項同時使用頭皮、顱內 EEG 記錄的研究支持這一看法，認為頭皮 HFOs 來源于皮質 HFOs。在這里我們要強調顱骨本身不會過濾高頻信號，但可能由于距離和顱骨的電阻產生衰減，而使這一微小信號進一步減弱（更多的信息參見 Zijlmans 等對 HFOs 記錄方法的論述）。
頭皮EEG 中的 HFOs 評估是一項可能使大量患者受益的發現。它不僅可以為致癇灶的定位提供更多的信息，也能評估疾病的活動度和治療反應，及鑒別診斷。但頭皮 EEG 中 HFOs 的分析是 HFOs 研究領域的新領域，頭皮 EEG 中 HFOs 用于定位診斷的價值仍缺乏數據證明。然而，所有研究都顯示 HFOs 局限于受累半球或腦葉。
HFOs 用于疾病活動度評價已被多位研究者報道（參見 HFOs 評估疾病活動度及兒童 HFOs 的重要問題）。Pizzo 等試圖利用 HFOs 評估區別局灶性癲癇繼發性雙側同步及特發性全面性癲癇中原發性雙側同步。他們發現繼發性雙側同步中，Ripple 波偏向致癇灶一側，但他們并沒有成功區別局灶性和全面性癲癇。有趣的是，Melani 等的研究顯示，頭皮EEG 的 HFOs 率很明顯受癲癇波比例影響，頭皮記錄的發作間期癲癇樣波常與 HFOs 伴行，這可能與更大范圍的皮質代謝反應相關，皮質 Ripple 波也涉及同側丘腦。這可能是高比例癲癇性 Ripple 波與活躍的病理性皮質-丘腦-皮質網絡相關。
直到最近，對于頻率>250 Hz 的 HFOs 的檢測才由一項實驗性研究報道。這項原理驗證研究認為頭皮腦電圖可能記錄到頻率>250 Hz 的波，FR 波比例低于 Ripple 波。表 1 對涉及頭皮 EEG 中 HFOs 評估的文章進行了總結。
表1
頭皮腦電圖評估發作間期高頻振蕩
3.2 腦磁圖
早期研究分析了在 MEG 放電和局灶性癲癇顱內 HFOs 活動時的高頻活動。Xiang 等率先在局灶性癲癇患兒中研究并定位了獨立于棘波的高頻活動。他們在 86% 的患兒中發現了 100～1 000 Hz 的高頻信號。在 70% 受試者中，高頻活動的發生區域與 MRI 信號異常區一致；顱內 EEG 在 82% 的受試者中識別出 SOZ。第一項根據 HFOs 的定義，評估獨立的、頻率>80 Hz 的 HFOs 事件的研究來自 van Klink 等。他們在 12 例患者中發現 3 例存在 Ripple 波，使用基于棘波信息的波束形成科技構建的虛擬導聯可以提高對 HFOs 的敏感度，但只能用于產生棘波的腦區。Von Ellenrieder 等發現 HFOs 活動（40～160 Hz）可以利用 MEG 得到的棘波信息來正確識別，文章進一步闡述在高空間精度要求下定位這些震蕩事件來源也是可能的。
除對 MEG 發作間期 HFOs 的研究外，另外兩組科研團隊探討了對兒童失神癲癇發作期高頻信號能量的分析。額葉頂葉共同參與與皮質丘腦鏈接的交互，引起了造成了棘慢復合波發效。有趣的是 Tang 等認為兒童失神癲癇每天發作次數與頻率在 200～1 000 Hz 范圍的發作期 HFOs 強度相關。這些新技術為在癲癇患者中應用 MEG 非侵入性研究 HFOs 提供了潛在的應用可能。
4 兒童高頻振蕩的重要問題
與成人研究相同，一些使用顱內 EEG 的回顧性研究支持切除術前高 HFOs 率區域后，癲癇患兒術后預后更好這一理論。目前發現成人和兒童顱內記錄的 HFOs 比例接近，但頭皮 HFOs 率在癲癇患兒比成人高 100 倍。幼兒 EEG 的高 HFOs 率更可能是由于他們顱骨的傳導性高于成人。兒童 EEG 中記錄到 HFOs 的數量同樣遠高于成人。目前涉及的兒童癲癇綜合癥包括嬰兒痙攣癥、兒童失神癲癇，LG 綜合征，特發性位置相關癲癇如運動型癲癇、Panayiotopoulos 綜合征、ESES 及早期嬰兒癲癇性腦病。
一項針對Rolandic區棘波的兒童 EEG 研究顯示，不伴 Ripple 波可能提示良性臨床進程；而 Ripple 波的出現顯示患兒可能較傳統的運動型癲癇表現更多的發作，并需要藥物干預。另一針對兒童失神癲癇的頭皮 HFOs 研究也報道，發作期全面性癲癇波放電比發作間期全面性棘慢復合波放電或散在棘慢復合波放電表現出更高 HFOs 率。針對嬰兒痙攣癥的研究顯示 HFOs 率在促腎上腺皮質激素治療時顯著降低。頭皮 HFOs 對治療的反應是否也會出現在其他抗癲癇治療方案中還有待確認。
5 不同病灶類型中的高頻振蕩
目前這一問題下有三項研究發表。Jacobs 等選擇了 3 種病灶類型，共 12 例局灶性癲癇患者［5 例單側顳葉內側萎縮、4 例局灶性皮質發育不良（FCD）、3 例結節型灰質異位］，但未能發現不同病灶類型中的特定的 HFOs 模式。一項包含 37 例患者（13 例 FCD、12 例顳葉內側硬化、5 例皮質萎縮、3 例多小腦回、3 例結節性異位、1 例結節性硬化）的近期研究發現在難治性癲癇患者中 HFOs 率在不同病理類型中明顯不同，這可能顯示了不同類型的神經紊亂機制。具體而言，顳葉內側硬化、FCD、結節型灰質異位比多小腦回、結節性硬化癥、萎縮的 HFOs 率更高。作者強調 HFOs 可能用于輔助定位 FCD 患者腦內致癇的發育不良組織邊界。Kerber 等比較了 FCD I 型和 II 型患者中的 HFOs 比例，與前述文獻一致，II 型患者明顯有更多的癲癇發作，而 HFOs 率也更高，這提示 HFOs 與疾病活動度相關。
6 睡眠對高頻振蕩的影響
HFOs 受睡眠影響。根據癲癇棘波分布，HFOs 率在非快速動眼睡眠期（Non rapid eye movement sleep, NREM）最高，在快速動眼期（Rapid eye movement sleep, REM）和清醒時最低，這一結論在各類電極中一致。重要的是 HFOs 率在睡眠期相對獨立，在 SOZ 內高于外。
Staba 等強調在 REM 中 Ripple 波的降低比 FR 波更明顯，REM 失同步最明顯，這表明 FR 波可能是病理性神經元生度同步化的產物。Bagshaw 等發現 HFOs 發生率與棘波在同一睡眠期達到峰值，而 HFOs 的間隔在睡眠-覺醒周期中相對穩定。Dümpelmann 等對區域性睡眠期特異性變化進行了實驗，因為此前的大多數證據僅報道了顳葉癲癇，他們發現 HFOs 在除額葉外的所有腦區（顳葉、Rolandic 區、頂葉、枕葉）都存在睡眠調節。Clemens 等發現 Ripple 波活動在紡錘波尖峰前增加，之后明顯減弱。
近期研究關注 HFOs 對睡眠微結構的影響。Frauscher 等研究了睡眠相關的 HFOs 激活在 NREM 均勻分布，或隨睡眠中低速震蕩（<1 Hz）遞進。這些低速震蕩表現了大腦激活（上調，錐體皮質神經元去極化）與失活（下調，椎體皮質神經元超極化）之間的節律性改變，并影響生理性腦節律。Frauscher 等發現 65% 的 Ripple 波發生于在廣發高幅慢波（< 1 Hz）期，而在同等時長的對照組僅為 35%。
有趣的是，Ripple 波發生于上調轉入下調狀態的過渡期，這可能說明了睡眠中 HFOs 的產生過程中，同步而非過度興奮具有重要意義。存在癲癇活動的通道或 SOZ 內的 HFOs 發生于過渡期，而在生理性活動的通道中的 HFOs 發生在下一上調期的初始階段。圖 4 展示了這種不同偶聯的例子。同一研究團隊進一步報道了 HFOs 在 REM 受到的抑制在緊張期（Tonic）更甚于時相期（Phasic）；失同步在時相期更甚于緊張期。
圖4
癲癇棘波和高頻振蕩（HFOs）在慢波周期中耦合的范例
這些例子顯示慢波和棘波（左），慢波和癲癇激活通道中 HFO （中），和正常 EEG 通道的 HFO （右）。第1行為頭皮通道慢波，第 2 行為正常 EEG 顱內通道，第 3 行為癲癇患者 EEG 的顱內通道。第 4 行為紋波帶信號，其時間和幅度尺度不同，對應于顱內通道的陰影周期。所有通道均位于左額區；每個例子對應一個不同的患者。右側頭皮慢波比左側和中部頭皮慢波持續時間短。*在此例患者中，圖中記錄的是一個正常的沒有癲癇發作的睡眠慢波，而該患者其他時間有棘波發生。注意，癲癇激活顱內通道（中）的 HFO 在頭皮負半波峰之前出現，而正常 EEG 通道（右）的 HFO 在頭皮負半波峰之后出現。圖片來源: Frauscher 等，遵循開放獲取期刊 Creative Commons?Attribution CC-BY 協議出版
Sakuraba 等發現在 REM, SOZ 內的 HFOs 的抑制弱于外。這種 SOZ 內的弱抑制效應可能作為癲癇發生的標志。所有睡眠-覺醒周期 HFOs 的研究均支持在不同覺醒狀態下 HFOs 比例在 SOZ 內高于 SOZ 外這一觀點。由于意識活動較低，睡眠期 HFOs 評估具有很大可行性。進一步對睡眠期特征如與慢波的偶聯、REM 特別是時相期的抑制效應，都可能更好定位致癇灶，值得在大型多中心實驗中進一步研究。
7 區分生理性和病理性高頻振蕩
一項最近才被系統研究的問題是怎樣將生理性 Ripple 波這一興奮性突觸后膜電位累加的產物與神經元同步放電累加形成的病理性 Ripple 波（參見 Jiruska 等的綜述）區分開。回答這一問題的難點在于 Ripple 波比例在不同腦區有很大變異，von Ellenrieder 等對 45 例受試者的研究證實了這一觀點。在人類，生理性 HFOs 最常見于中央區，海馬和枕葉皮層。研究者們嘗試利用與癲癇棘波的偶聯、背景腦電活動、任務誘導的 HFOs、植入電極的解剖學位置，經典的波幅、時程、頻率和比例以及與慢波相互作用的方式等手段來區分生理、病理性 HFOs。表 2 對不同的方法進行了總結。
表2
區分生理性、病理性高頻振蕩
Wang 等發現新皮層來源的與棘波伴行 Ripple 和 FR 波是 SOZ 的明確指示，但不與棘波同時出現的 Ripple 波無指示意義。作者認為 SOZ 外不與棘波伴行 Ripple 波可能是人類新皮層自發的生理性活動。Melani 等描述了一種獨立于癲癇發生，局限于海馬和枕葉皮層的連續性高頻活動，這可能是特定腦區的內源性特征，與特定類型的生理性神經元活動有關。與之類似，Kerber 等發現與背景振蕩混合的 Ripple 波可能來自生理性的活動，但在正常的背景下出現提示癲癇性活動。
其他研究者評估了利用視覺任務，視覺運動任務，視覺記憶任務等評估了任務誘導的 HFOs 這一可能的生理性活動；或研究了在癲癇區和非癲癇區內 HFOs 的形態學特點。盡管采用了多種方法，由于可能的生理性、病理性 HFOs 在發生頻率、時稱和波幅都有共同點，目前很難對它們進行準確區分。近期, Alvarado-Rojas 等對人類癲癇性海馬下托的實驗性研究得出了相似的結論：盡管發作期前和發作間期中抑制和興奮的動態變化存在較大差別，不同類型的 Ripple 波在波譜頻率上有很大的重疊（參見 Jiruska 等對 HFOs 基本機制的綜述）。
Frauscher 等發現在發作間期存在癲癇樣活動或 SOZ 內部分區域的 HFOs 常發生于慢波周期由上調準入下調的過渡狀態，而生理性 HFOs（多發生在正常腦組織中）常在下一次上調周期起始時出現。這種與慢波的偶聯可能能夠幫助區分生理、病理性 HFOs。這一假說由 von Ellenriede 等利用自動檢測 HFOs 的大型試驗驗證, 作者發現慢波與 HFOs 的聯系在正常和癇性腦組織中不同，這證明兩種 HFOs 的起源機制不同，而利用這一特性來自動區分 HFOs 來源于正常還是癇性腦區較其他 HFOs 特征更準確。Nonoda 等研究了 HFOs 與 0.5～1.0 Hz 及 3～4 Hz 的慢波間的偶聯機制，發現生理性 Ripple 波多與 0.5～1.0 Hz 慢波伴行，而 SOZ 內生成的癲癇性 Ripple 波常與 3～4 Hz 慢波偶聯。另外，生理性 HFOs 比病理活動產生的 HFOs 與 REM 活動的偶聯形式不同。而與 SOZ 或特定激發區的 Ripple 波相比，生理性 Ripple 波在 REM 的時相期更豐富，這可能提示在區分病理和生理性 HFOs 時，對其發生時的 EEG 分析可能比形態分析更重要。
8 肉眼與自動識別高頻振蕩
人工肉眼識別 HFOs 是目前 HFOs 評估的金標準，然而這影響了 HFOs 評估的臨床應用的可行性；人工標記 HFOs 不僅耗時，需要大量專業知識儲備，且在沒有多人一致評判時可能過于主觀。為了解決這些問題，大量研究者進行了探索和驗證（參見 Zijlmans 等文獻）。自動和人工檢測 HFOs 都能較好識別 SOZ，一項 Meta 分析顯示切除術前使用人工或自動檢測到 HFOs 區域都能同等程度預示好的預后。然而，由于大多數算法涉及的很多參數在實際操作中需要校準，這仍然依賴主觀的肉眼識別，目前無法利用文獻直接比較 HFOs 自動檢測的靈敏度和特異度。利用相同實際數據進行比較的研究發現不同檢測者仍存在差別。然而對不同通道 HFOs 比率高低的排序具有一致性。而手術切除高 HFOs 率區域比切除全部 HFOs 生成區域顯示更好的預后，這說明算法的靈敏度不是最重要的指標。另一個重要的問題是對偽跡的濾除，目前部分監測者使用半自動人工校準，另一部分使用全自動技術處理偽跡，以便對臨床工作中的大量數據進行處理，但目前尚無統一的標準校準方式。最后，為了讓這些技術用于臨床診療，需要在與臨床需求相符的軟件中實行。
9 展望
過去十年，越來越多的證據表明 HFOs 可能有希望成為定位致癇灶的標記，而切除高 HFOs 率的區域與術后更好的預后相關。現有數據多來源于相對小型的回顧性研究，目前尚無具有足夠效能的研究證實是否切除 HFOs 比例高的腦組織比不切除 HFOs 產生區域更可能實現患者術后的癲癇不發作這一重大臨床問題。現在迫切需要設計合理、有足夠效能的隨機多中心試驗證明發作間期的 HFOs 確實是癲癇灶的標志。荷蘭的一項術中 EEG 研究中，手術范圍由術中 EEG 的 HFOs 和發作間期棘波確定。這項試驗采用非劣化實驗設計在保證術后預后一致的情況下測定了可行性。當這項研究呈陽性結果，未來仍必須在多中心大樣本的優勢實驗設計中，利用客觀簡單的 HFOs 分析進行標準化 HFOs 評估后，才能確認 HFOs 作為定位標志可以提高癲癇手術的成功率，卻減少切除的范圍，可能減少術后神經功能缺陷，提高生活質量。
要點
? 文章綜述了高頻振蕩（High frequency oscillations, HFOs）在癲癇領域臨床應用的證據
? HFOs 的應用范圍包括癲癇手術術前評估、評價癲癇病情及監控抗癲癇治療效果
? 一篇近期 Meta 分析證實了癲癇術后未發作患者 HFOs 切除率高于癲癇術后發作患者
? 為了增大 HFOs 的特異度，與睡眠的相互關系被用于區別生理性和病理性 HFOs
? 利用非侵入性腦電圖（EEG）和腦磁圖（MEG），HFOs 可能用于評估癲癇疾病活動度及治療反應
現代腦電圖（EEG）技術的進步增強了對經典伯杰頻段（頻率 0.3～70 Hz）之外，包含重多信息的 EEG 信號的評估。近年來，癲癇領域研究特別關注頻率>80 Hz 的發作間期高頻腦電振蕩（High frequency oscillations, HFOs）。HFOs 是頻率在 80～500 Hz 的自發腦電活動，包括至少 4 次明顯異于背景的振蕩。HFOs 又進一步細分為 80～250 Hz 的 Ripple 波，及>250 Hz 的 Fastripple（FR）波（更多對 HFOs 的定義的信息參見 Zijilmans 等發表的關于如何記錄 HFOs 的文章）。HFOs 大型臨床應用始于癲癇手術術前的評估，近來也開始用于無創評估癲癇嚴重程度和抗癲癇療效。這篇文章綜述了 HFOs 臨床應用相關的最新進展，討論了 HFO 評估在臨床癲癇診療中的應用。
1 人類高頻振蕩研究的里程碑
1922 年，研究者們發現了癲癇發作時的腦電高頻活動。1999 年，加州大學洛杉磯分校的 Bragin 和 Engel 團隊在實驗性的癲癇動物模型中發現了不同類型，高至 500 Hz 的短暫發作間期快速振蕩。同時，他們在耐藥的顳葉內側癲癇患者中進行了對 HFOs 的記錄。在人類中，Bragin 團隊應用包含 9～18 根微絲（直徑=40 μm）的微電極陣列記錄了超過臨床深部電極檢測范圍的海馬區和內嗅區皮質。他們發現了與實驗動物相似的 Ripple 波（80～250 Hz），而>250 Hz 的 FR 波僅在癲癇發作時發現。團隊還進一步利用微電極記錄了內嗅皮層區和不同睡眠期的人類 HFOs 活動。
2006 年，臨床 HFOs 研究由蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）實現了突破。Gorman 團隊發現可以利用粗電極（Macroelectrodes）記錄<500 Hz 的 HFOs，他們應用表面積 1 mm2 的 MNI 電極。多倫多的 Otsubo 團隊也報道在兒童痙攣發作 EEG 中發現了 60～150 Hz 的電波活動。粗電極記錄 HFOs 在全世界多個研究團體的項目得到應用，他們使用了商用的粗電極或<7 mm2 硬膜下電極。盡管在一定范圍內電極接觸面積并不影響 HFOs 的檢測能力，但目前不能確定使用微電極和粗電極探測分析到的 HFOs 表示的是同一現象。有趣的是，粗電極較微電極記錄的 Ripple 波更局限，目前尚無足夠的證據解釋這一現象。
下一個里程碑是應用無創技術監測 HFOs。 這一領域的先驅是岡山大學的 Kobayashi 團隊，他們報道了慢波睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during slow wave sleep, ESES）兒童 EEG 的 Ripple 波活動；MNI 的 Gotman 團隊報道了成人局灶性癲癇患者 EEG 中的高頻活動。近期，一項有前景的實驗性研究報道了利用腦磁圖（MEG）監測 HFOs。這些發展對不同情況下應用 HFOs 的評估，如在大型人群中評估疾病的活動性，提供了新的思路。
2 高頻振蕩：癲癇灶的標志
2.1 高頻振蕩與癲癇棘波的關系
HFOs 通常在癲癇棘波中出現，Urrestarazu 等報道了 3 種形式：① 64% 的 HFOs 與棘波同時發生，在未過濾棘波中可見，重疊在棘波中；② 17% 與棘波同步出現，在未過濾棘波中不可見；③ 19% 與棘波的時間、部位都不相關。
盡管同步發生更為常見，目前大量證據表明 HFOs 與棘波有不同的神經生理機制。在嚙齒類癲癇模型中有兩項主要發現：① HFOs 和棘波可以彼此獨立出現，并在癲癇發生時表現出獨立的調節機制；② 有無 HFOs 的癲癇棘波有不同的病理生理學聯系，并發生在不同的腦區（更多細節參見 Jiruska 等發表文章）。另外，HFOs 可能在癲癇發作前增加，而病理波則可能在之后顯著增加。總而言之，與棘波相比，HFOs 被認為對癲癇啟動區（Seizure-onsetzone，SOZ）的定位更明確。當特異度為 95% 時，對 SOZ 識別的靈敏度最高的波是 FR 波（52%），之后為 Ripple 波（38%）及僅棘波（33%）。有趣的是 Ripple 波與棘波伴行較 Ripple 波單獨出現，對 SOZ 的指示更為準確。
部分 HFOs 可能由過濾的棘波造成，但大多數不是。Van Klink 等發現 64% 的 Ripple 波在棘波前 10 ms 啟動，故不太可能是棘波引起的。Jacobs 等發現，肉眼能夠識別的 HFOs 活動比棘波中的高頻能量升高對 SOZ 的指示更明確。就臨床應用而言，沒有必要將真正的 HFOs 與尖棘波濾過效應造成的假震蕩相區別。Burnos 等按形態學對 Ripple 波進行分類，由波幅和頻率的特性進行了定義：1 型波幅和頻率均規則；2 型波幅不規律，可能是由尖棘波濾過造成；3 型頻率不規律；4 型波幅和頻率均不規律。他們發現所有類型在 SOZ 內都明顯高于 SOZ 外。棘波和 HFOs 可能是不同的事件，他們的共現性，可以在臨床應用中用于識別與 SOZ 關系最密切的癲癇棘波。
2.2 高頻振蕩與癲癇發作的關系
在癲癇發作起始介于 β、γ 波之間的首發高頻活動要與發作引起的一過性獨立 HFO 活動區別，接下來將對這一問題進行探討。HFOs 被認為僅在癲癇發作前、當時增加。對癲癇起始前 15-，5-，1-min 的 HFOs 波進行分析，沒有發現系統性的改變。顳葉內側癲癇的動物模型上的實驗研究發現特定的 HFOs 模式與不同的癲癇起始類型相關；Ripple 波（> 80 Hz）以低幅快波活動型癲癇為主，FR 波（> 250 Hz）以周期性放電型癲癇發作為主（更多信息參見 Jiruska 等文章對實驗中這一發現的看法）。
Sato 等發現棘波后慢波相對的能量減弱與 SOZ 內發作前棘波相關的 HFOs 增加有關：在 SOZ 內，這種聯系表現為癲癇發作前 3 min 的慢波能量的劇烈衰減。盡管在發作期和發作間期 HFOs 仍然局限在相同的可能致癇灶，棘波在發作期的傳播大于發作間期。Akiyama 等通過臨床表現和發作起始 EEG 研究了發作期 HFOs 與癥狀學演變的關系。他們發現發作期 HFOs 的傳播與 Jackson 發作的癥狀相符。Usui 等在 13 例接受了癲癇手術的耐藥性癲癇患者中研究了發作期>1 000 Hz 的超高頻 HFOs，7 例發現發作期超高頻 HFOs 的患者中 6 例有較好的預后，其余 6 例術后預后不佳患者中僅 1 例有發作期超高頻HFOs。
發作起始頻率介于 60～100 Hz 的快波增多這一現象正用于發展一項將 HFOs 的數據圖與患者核磁共振（MRI）耦合的技術，這有利于更深入的探索發作期和發作間期 HFOs 的關系，并可將 HFOs 與其它定位方法進行比較。目前針對發作期及發作間期 HFOs 用于臨床定位致癇灶的能力尚無最終定論。
2.3 切除高頻振蕩率區域與癲癇術后預后良好相關
應用深部、網格電極或術中皮質造影法的回顧性研究表明切除術前高 HFOs 率區與術后良好預后相關。重要的是，近來 Zijlmans 團隊應用術中皮質腦電圖發現術前測定的 HFOs 率不能預測疾病預后，但可應用術后 HFOs 率預測。這說明關鍵在于切斷 HFOs 產生網絡而非切除 HFOs 產生的全部區域。這可能解釋了 HFOs 在某些患者中與癲癇術后發作、預后無關，即他們的 HFOs 率是由術前長程顱內 EEG 記錄而來。圖 1 展示了 1 例術后 EEG 仍殘留 FR 波，術后仍有發作的患者。
圖1
患者病灶位于左側中央區，術后 EEG 記錄到 FR 波，術后發作癲癇（先兆）
a. 在特定雙極導聯發現病理波及高頻震蕩（c 中 1–5）；b. 術前；c. 術后 EEG：切除區域為白色點狀線區域，靠近切除區域（距邊緣 1 cm）由透明色標記。術后完成兩次 EEG 檢測。展示了納入分析的雙極電極為止，黃色標記的 FR 波（速率= 25/min.電極）位于切除區域邊緣（胚胎發育不良性神經上皮瘤），藍色標記的周圍區域仍有癲癇波發放（速率=4～41/min.電極）幾乎所有電極都檢測到 ripple 波，因此未特殊說明，基于切除邊緣的 FR 波，如過語言區未發現 FR 波，可以考慮二次手術切除。來源：:Van ‘t Klooster,
2015 年的一項 Meta 研究分析了現有證據中切除 HFOs 生成區與術后預后的關系。H?ller 等分析了手術干預后無癲癇發作的患者 HFOs 區域切除率高的可能性，他們定義 HFOs 切除率為切除區域的 HFOs 導聯數比所有檢測到的 HFOs 導聯數。Ripple 波及 FR 波的比率都有同樣的趨勢：在術后癲癇未發作患者的 HFOs 切除率高于術后發作患者，但兩類波的總效應較小（圖 2）。已有的數據還不能回答能否通過 HFOs 切除率來預測患者手術效果。
圖2
對 Ripple 波（a）及 FR 波（b）的 Meta 分析結果
結果表示在術后未發作患者中，Ripple 波及 FR 波的切除率更高，這里展示了結果（預后優、劣兩組間 HFOs 切除率差異）、置信區間（CI）、EV 真實值及權重。RE：嚙齒類癲癇來源：H?ller,
相比發作間期的大量新證據，發作期 HFOs 與術后無癲癇相關性的證據較少。一篇 Cochrane 綜述整合了兩項研究中 11 例術前評估應用發作期 HFOs 的患者，評估了這一問題，作者認為由于方法學限制和樣本含量不足，目前尚無針對 HFOs 在癲癇術前評估的效能可靠結論。
這里強調 SOZ 和致癇區（Epilepto genic zone，對自發性癲癇發生必要且充分的腦區）的區別。發作間期的標記（如棘波或 HFOs）通常只對定位 SOZ 有效，但這種對應關系是次要的，因為我們常希望能夠對癲癇區進行定位，但 SOZ 不是癲癇區的完美標志，癲癇實際起始的區域與可以導致癲癇起始的區域常常不同。如果 SOZ 的指示效果完美，那么在切除后，所有患者都應能實現術后癲癇不發作，而這與臨床觀察不符。因此，我們需要進一步尋找用于將癲癇區與 SOZ 區別的標志，而 HFOs 有可能用于改善對癲癇區的識別，從而改善癲癇患者術后預后。應用發作期及發作間期 HFOs 來識別癲癇區并預測術后預后的方法, 還需要前瞻性的隨機對照研究（參見展望部分），來證明 HFOs 相對于病理波在術前定位的優越性。這一隨機對照研究可行性上的最大問題，在于需要大樣本含量，這需要依賴國際合作，HFOs 分析的標準化（參見肉眼與自動識別 HFOs 一節），對生理性及病理性 HFOs 的識別（參見區分生理性和病理性 HFOs 一節）。
2.4 高頻振蕩評估疾病活動度
最初證明 HFOs 與疾病活動度有關的證據來自 Bragin 等的實驗，他們發現顳葉癲癇的卡英酸模型中首次檢得 HFOs 的時間與隨后自發性癲癇的發生率呈負相關。之后對人類發作間期的研究發現，與棘波相反，HFOs 不會在癲癇發作后增加，但在減藥后增加，這與與癲癇發作相似。這表明棘波和 HFOs 有不同的病理生理學機制，HFOs 可能比棘波和癲癇發作的關系更加緊密。因此 HFOs 可以用作臨床評估疾病活動度的標志。某一組織 HFOs 發生越頻繁，癲癇發作頻率越高的假說尚未證實。盡管高FR 波比例可能與之相關。研究發現，具有抗癲癇作用的異丙酚能減少癲癇性 HFOs，而短效麻醉劑依托咪酯，可能活化癲癇性 HFOs。重要的是這些激活的 HFOs 的空間分布不超過未使用依托咪酯時的 HFOs 范圍。假說認為 HFOs 與疾病活動度的關系能夠在局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia, FCD）的患者中得到證實。FCD II 型損害患者比 I 型患者 HFOs 比例更高，而 II 型患者癲癇起病更早，癲癇發作更頻繁。
根據這一假說，HFOs 可能用于監控抗癲癇藥物（AEDs）療效，研究認為 HFOs 比例與疾病嚴重程度相關，免疫調節治療 HFOs 比例下降，HFOs 比例也可能用于預測疾病的病程（參加兒童 HFOs 的重要問題一節）。
3 非創傷性方法評估癲癇產生
3.1 頭皮腦電圖
高頻活動的是在兒童痙攣或 LG 綜合征（Lennox-Gastaut 綜合征）強直性發作起始的 EEG 中首次發現的，而最早對頻率在 70～200 Hz 的 HFOs 活動的記錄，來源于慢波睡眠期間的癲癇持續狀態（ESES）及兒童期特發性部分性癲癇患兒 EEG。最早對成人局灶性癲癇發作間期 HFOs 研究發表于 2011 年。在未過濾 EEG、過濾后>80 HzEEG 圖中可以發現頭皮 HFOs，時頻圖見圖 3。
圖3
1 例 Landau-Kleffne 綜合征的患兒 EEG 中記錄的 Ripple 波振蕩
左側、中央區（箭頭所指）的代表性病理波與 Ripple 振蕩相關，這與 60 或 120 Hz 的低截率無關（在 0.5、60、120 Hz 的 EEG 濾波分為以綠、藍、紅表示）EEG 記錄于 NREM，因此不涉及眼和肌肉的運動，這里展示了代表性的數據（O1 參考雙側耳垂平均水平，表示為 O1-AAV；雙極電極 P3-O1），可以在單極和雙極信號中發現與病理波相關的 Ripple 波（均能發現 4 次以上的連續清晰的震蕩），且兩種信號中都能發現各組時間-頻率譜都顯示出一個頻率約為 130 Hz 的離散斑點。清醒狀態下 EEG 顳區容易受肌肉活動干擾（T4，F8-T4），可產生不規則的雜波及噪波。來源：Worrell
頭皮EEG 對 HFOs 的檢測能力一讓人驚奇，HFOs 發生區域僅為 100～200 μm，而要在頭皮記錄到可見的信號至少需要激活 10 cm2 以上的皮質區域。然而，近期一項刺激實驗對此提出了疑問。研究發現 HFOs 可以在低噪音水平的波段（80～200 Hz）被檢測，而他們在頭皮EEG的中位波幅比發作間期的癲癇樣波小 10 倍以上，這與皮質放電區約 1 cm2 一致。一項同時使用頭皮、顱內 EEG 記錄的研究支持這一看法，認為頭皮 HFOs 來源于皮質 HFOs。在這里我們要強調顱骨本身不會過濾高頻信號，但可能由于距離和顱骨的電阻產生衰減，而使這一微小信號進一步減弱（更多的信息參見 Zijlmans 等對 HFOs 記錄方法的論述）。
頭皮EEG 中的 HFOs 評估是一項可能使大量患者受益的發現。它不僅可以為致癇灶的定位提供更多的信息，也能評估疾病的活動度和治療反應，及鑒別診斷。但頭皮 EEG 中 HFOs 的分析是 HFOs 研究領域的新領域，頭皮 EEG 中 HFOs 用于定位診斷的價值仍缺乏數據證明。然而，所有研究都顯示 HFOs 局限于受累半球或腦葉。
HFOs 用于疾病活動度評價已被多位研究者報道（參見 HFOs 評估疾病活動度及兒童 HFOs 的重要問題）。Pizzo 等試圖利用 HFOs 評估區別局灶性癲癇繼發性雙側同步及特發性全面性癲癇中原發性雙側同步。他們發現繼發性雙側同步中，Ripple 波偏向致癇灶一側，但他們并沒有成功區別局灶性和全面性癲癇。有趣的是，Melani 等的研究顯示，頭皮EEG 的 HFOs 率很明顯受癲癇波比例影響，頭皮記錄的發作間期癲癇樣波常與 HFOs 伴行，這可能與更大范圍的皮質代謝反應相關，皮質 Ripple 波也涉及同側丘腦。這可能是高比例癲癇性 Ripple 波與活躍的病理性皮質-丘腦-皮質網絡相關。
直到最近，對于頻率>250 Hz 的 HFOs 的檢測才由一項實驗性研究報道。這項原理驗證研究認為頭皮腦電圖可能記錄到頻率>250 Hz 的波，FR 波比例低于 Ripple 波。表 1 對涉及頭皮 EEG 中 HFOs 評估的文章進行了總結。
表1
頭皮腦電圖評估發作間期高頻振蕩
3.2 腦磁圖
早期研究分析了在 MEG 放電和局灶性癲癇顱內 HFOs 活動時的高頻活動。Xiang 等率先在局灶性癲癇患兒中研究并定位了獨立于棘波的高頻活動。他們在 86% 的患兒中發現了 100～1 000 Hz 的高頻信號。在 70% 受試者中，高頻活動的發生區域與 MRI 信號異常區一致；顱內 EEG 在 82% 的受試者中識別出 SOZ。第一項根據 HFOs 的定義，評估獨立的、頻率>80 Hz 的 HFOs 事件的研究來自 van Klink 等。他們在 12 例患者中發現 3 例存在 Ripple 波，使用基于棘波信息的波束形成科技構建的虛擬導聯可以提高對 HFOs 的敏感度，但只能用于產生棘波的腦區。Von Ellenrieder 等發現 HFOs 活動（40～160 Hz）可以利用 MEG 得到的棘波信息來正確識別，文章進一步闡述在高空間精度要求下定位這些震蕩事件來源也是可能的。
除對 MEG 發作間期 HFOs 的研究外，另外兩組科研團隊探討了對兒童失神癲癇發作期高頻信號能量的分析。額葉頂葉共同參與與皮質丘腦鏈接的交互，引起了造成了棘慢復合波發效。有趣的是 Tang 等認為兒童失神癲癇每天發作次數與頻率在 200～1 000 Hz 范圍的發作期 HFOs 強度相關。這些新技術為在癲癇患者中應用 MEG 非侵入性研究 HFOs 提供了潛在的應用可能。
4 兒童高頻振蕩的重要問題
與成人研究相同，一些使用顱內 EEG 的回顧性研究支持切除術前高 HFOs 率區域后，癲癇患兒術后預后更好這一理論。目前發現成人和兒童顱內記錄的 HFOs 比例接近，但頭皮 HFOs 率在癲癇患兒比成人高 100 倍。幼兒 EEG 的高 HFOs 率更可能是由于他們顱骨的傳導性高于成人。兒童 EEG 中記錄到 HFOs 的數量同樣遠高于成人。目前涉及的兒童癲癇綜合癥包括嬰兒痙攣癥、兒童失神癲癇，LG 綜合征，特發性位置相關癲癇如運動型癲癇、Panayiotopoulos 綜合征、ESES 及早期嬰兒癲癇性腦病。
一項針對Rolandic區棘波的兒童 EEG 研究顯示，不伴 Ripple 波可能提示良性臨床進程；而 Ripple 波的出現顯示患兒可能較傳統的運動型癲癇表現更多的發作，并需要藥物干預。另一針對兒童失神癲癇的頭皮 HFOs 研究也報道，發作期全面性癲癇波放電比發作間期全面性棘慢復合波放電或散在棘慢復合波放電表現出更高 HFOs 率。針對嬰兒痙攣癥的研究顯示 HFOs 率在促腎上腺皮質激素治療時顯著降低。頭皮 HFOs 對治療的反應是否也會出現在其他抗癲癇治療方案中還有待確認。
5 不同病灶類型中的高頻振蕩
目前這一問題下有三項研究發表。Jacobs 等選擇了 3 種病灶類型，共 12 例局灶性癲癇患者［5 例單側顳葉內側萎縮、4 例局灶性皮質發育不良（FCD）、3 例結節型灰質異位］，但未能發現不同病灶類型中的特定的 HFOs 模式。一項包含 37 例患者（13 例 FCD、12 例顳葉內側硬化、5 例皮質萎縮、3 例多小腦回、3 例結節性異位、1 例結節性硬化）的近期研究發現在難治性癲癇患者中 HFOs 率在不同病理類型中明顯不同，這可能顯示了不同類型的神經紊亂機制。具體而言，顳葉內側硬化、FCD、結節型灰質異位比多小腦回、結節性硬化癥、萎縮的 HFOs 率更高。作者強調 HFOs 可能用于輔助定位 FCD 患者腦內致癇的發育不良組織邊界。Kerber 等比較了 FCD I 型和 II 型患者中的 HFOs 比例，與前述文獻一致，II 型患者明顯有更多的癲癇發作，而 HFOs 率也更高，這提示 HFOs 與疾病活動度相關。
6 睡眠對高頻振蕩的影響
HFOs 受睡眠影響。根據癲癇棘波分布，HFOs 率在非快速動眼睡眠期（Non rapid eye movement sleep, NREM）最高，在快速動眼期（Rapid eye movement sleep, REM）和清醒時最低，這一結論在各類電極中一致。重要的是 HFOs 率在睡眠期相對獨立，在 SOZ 內高于外。
Staba 等強調在 REM 中 Ripple 波的降低比 FR 波更明顯，REM 失同步最明顯，這表明 FR 波可能是病理性神經元生度同步化的產物。Bagshaw 等發現 HFOs 發生率與棘波在同一睡眠期達到峰值，而 HFOs 的間隔在睡眠-覺醒周期中相對穩定。Dümpelmann 等對區域性睡眠期特異性變化進行了實驗，因為此前的大多數證據僅報道了顳葉癲癇，他們發現 HFOs 在除額葉外的所有腦區（顳葉、Rolandic 區、頂葉、枕葉）都存在睡眠調節。Clemens 等發現 Ripple 波活動在紡錘波尖峰前增加，之后明顯減弱。
近期研究關注 HFOs 對睡眠微結構的影響。Frauscher 等研究了睡眠相關的 HFOs 激活在 NREM 均勻分布，或隨睡眠中低速震蕩（<1 Hz）遞進。這些低速震蕩表現了大腦激活（上調，錐體皮質神經元去極化）與失活（下調，椎體皮質神經元超極化）之間的節律性改變，并影響生理性腦節律。Frauscher 等發現 65% 的 Ripple 波發生于在廣發高幅慢波（< 1 Hz）期，而在同等時長的對照組僅為 35%。
有趣的是，Ripple 波發生于上調轉入下調狀態的過渡期，這可能說明了睡眠中 HFOs 的產生過程中，同步而非過度興奮具有重要意義。存在癲癇活動的通道或 SOZ 內的 HFOs 發生于過渡期，而在生理性活動的通道中的 HFOs 發生在下一上調期的初始階段。圖 4 展示了這種不同偶聯的例子。同一研究團隊進一步報道了 HFOs 在 REM 受到的抑制在緊張期（Tonic）更甚于時相期（Phasic）；失同步在時相期更甚于緊張期。
圖4
癲癇棘波和高頻振蕩（HFOs）在慢波周期中耦合的范例
這些例子顯示慢波和棘波（左），慢波和癲癇激活通道中 HFO （中），和正常 EEG 通道的 HFO （右）。第1行為頭皮通道慢波，第 2 行為正常 EEG 顱內通道，第 3 行為癲癇患者 EEG 的顱內通道。第 4 行為紋波帶信號，其時間和幅度尺度不同，對應于顱內通道的陰影周期。所有通道均位于左額區；每個例子對應一個不同的患者。右側頭皮慢波比左側和中部頭皮慢波持續時間短。*在此例患者中，圖中記錄的是一個正常的沒有癲癇發作的睡眠慢波，而該患者其他時間有棘波發生。注意，癲癇激活顱內通道（中）的 HFO 在頭皮負半波峰之前出現，而正常 EEG 通道（右）的 HFO 在頭皮負半波峰之后出現。圖片來源: Frauscher 等，遵循開放獲取期刊 Creative Commons?Attribution CC-BY 協議出版
Sakuraba 等發現在 REM, SOZ 內的 HFOs 的抑制弱于外。這種 SOZ 內的弱抑制效應可能作為癲癇發生的標志。所有睡眠-覺醒周期 HFOs 的研究均支持在不同覺醒狀態下 HFOs 比例在 SOZ 內高于 SOZ 外這一觀點。由于意識活動較低，睡眠期 HFOs 評估具有很大可行性。進一步對睡眠期特征如與慢波的偶聯、REM 特別是時相期的抑制效應，都可能更好定位致癇灶，值得在大型多中心實驗中進一步研究。
7 區分生理性和病理性高頻振蕩
一項最近才被系統研究的問題是怎樣將生理性 Ripple 波這一興奮性突觸后膜電位累加的產物與神經元同步放電累加形成的病理性 Ripple 波（參見 Jiruska 等的綜述）區分開。回答這一問題的難點在于 Ripple 波比例在不同腦區有很大變異，von Ellenrieder 等對 45 例受試者的研究證實了這一觀點。在人類，生理性 HFOs 最常見于中央區，海馬和枕葉皮層。研究者們嘗試利用與癲癇棘波的偶聯、背景腦電活動、任務誘導的 HFOs、植入電極的解剖學位置，經典的波幅、時程、頻率和比例以及與慢波相互作用的方式等手段來區分生理、病理性 HFOs。表 2 對不同的方法進行了總結。
表2
區分生理性、病理性高頻振蕩
Wang 等發現新皮層來源的與棘波伴行 Ripple 和 FR 波是 SOZ 的明確指示，但不與棘波同時出現的 Ripple 波無指示意義。作者認為 SOZ 外不與棘波伴行 Ripple 波可能是人類新皮層自發的生理性活動。Melani 等描述了一種獨立于癲癇發生，局限于海馬和枕葉皮層的連續性高頻活動，這可能是特定腦區的內源性特征，與特定類型的生理性神經元活動有關。與之類似，Kerber 等發現與背景振蕩混合的 Ripple 波可能來自生理性的活動，但在正常的背景下出現提示癲癇性活動。
其他研究者評估了利用視覺任務，視覺運動任務，視覺記憶任務等評估了任務誘導的 HFOs 這一可能的生理性活動；或研究了在癲癇區和非癲癇區內 HFOs 的形態學特點。盡管采用了多種方法，由于可能的生理性、病理性 HFOs 在發生頻率、時稱和波幅都有共同點，目前很難對它們進行準確區分。近期, Alvarado-Rojas 等對人類癲癇性海馬下托的實驗性研究得出了相似的結論：盡管發作期前和發作間期中抑制和興奮的動態變化存在較大差別，不同類型的 Ripple 波在波譜頻率上有很大的重疊（參見 Jiruska 等對 HFOs 基本機制的綜述）。
Frauscher 等發現在發作間期存在癲癇樣活動或 SOZ 內部分區域的 HFOs 常發生于慢波周期由上調準入下調的過渡狀態，而生理性 HFOs（多發生在正常腦組織中）常在下一次上調周期起始時出現。這種與慢波的偶聯可能能夠幫助區分生理、病理性 HFOs。這一假說由 von Ellenriede 等利用自動檢測 HFOs 的大型試驗驗證, 作者發現慢波與 HFOs 的聯系在正常和癇性腦組織中不同，這證明兩種 HFOs 的起源機制不同，而利用這一特性來自動區分 HFOs 來源于正常還是癇性腦區較其他 HFOs 特征更準確。Nonoda 等研究了 HFOs 與 0.5～1.0 Hz 及 3～4 Hz 的慢波間的偶聯機制，發現生理性 Ripple 波多與 0.5～1.0 Hz 慢波伴行，而 SOZ 內生成的癲癇性 Ripple 波常與 3～4 Hz 慢波偶聯。另外，生理性 HFOs 比病理活動產生的 HFOs 與 REM 活動的偶聯形式不同。而與 SOZ 或特定激發區的 Ripple 波相比，生理性 Ripple 波在 REM 的時相期更豐富，這可能提示在區分病理和生理性 HFOs 時，對其發生時的 EEG 分析可能比形態分析更重要。
8 肉眼與自動識別高頻振蕩
人工肉眼識別 HFOs 是目前 HFOs 評估的金標準，然而這影響了 HFOs 評估的臨床應用的可行性；人工標記 HFOs 不僅耗時，需要大量專業知識儲備，且在沒有多人一致評判時可能過于主觀。為了解決這些問題，大量研究者進行了探索和驗證（參見 Zijlmans 等文獻）。自動和人工檢測 HFOs 都能較好識別 SOZ，一項 Meta 分析顯示切除術前使用人工或自動檢測到 HFOs 區域都能同等程度預示好的預后。然而，由于大多數算法涉及的很多參數在實際操作中需要校準，這仍然依賴主觀的肉眼識別，目前無法利用文獻直接比較 HFOs 自動檢測的靈敏度和特異度。利用相同實際數據進行比較的研究發現不同檢測者仍存在差別。然而對不同通道 HFOs 比率高低的排序具有一致性。而手術切除高 HFOs 率區域比切除全部 HFOs 生成區域顯示更好的預后，這說明算法的靈敏度不是最重要的指標。另一個重要的問題是對偽跡的濾除，目前部分監測者使用半自動人工校準，另一部分使用全自動技術處理偽跡，以便對臨床工作中的大量數據進行處理，但目前尚無統一的標準校準方式。最后，為了讓這些技術用于臨床診療，需要在與臨床需求相符的軟件中實行。
9 展望
過去十年，越來越多的證據表明 HFOs 可能有希望成為定位致癇灶的標記，而切除高 HFOs 率的區域與術后更好的預后相關。現有數據多來源于相對小型的回顧性研究，目前尚無具有足夠效能的研究證實是否切除 HFOs 比例高的腦組織比不切除 HFOs 產生區域更可能實現患者術后的癲癇不發作這一重大臨床問題。現在迫切需要設計合理、有足夠效能的隨機多中心試驗證明發作間期的 HFOs 確實是癲癇灶的標志。荷蘭的一項術中 EEG 研究中，手術范圍由術中 EEG 的 HFOs 和發作間期棘波確定。這項試驗采用非劣化實驗設計在保證術后預后一致的情況下測定了可行性。當這項研究呈陽性結果，未來仍必須在多中心大樣本的優勢實驗設計中，利用客觀簡單的 HFOs 分析進行標準化 HFOs 評估后，才能確認 HFOs 作為定位標志可以提高癲癇手術的成功率，卻減少切除的范圍，可能減少術后神經功能缺陷，提高生活質量。
