引用本文： 魏才, 胡曉霞, 郝茹, 王易娟, 勇彤, 努爾比亞,楊俊. 長期服用丙戊酸鈉致 2 型糖尿病一例及分析. 癲癇雜志, 2018, 4(6): 558-559. doi: 10.7507/2096-0247.20180087 復制
丙戊酸（VPA）為最常用的抗癲癇藥物（AEDs）之一，是由 Beverly S. Burton（1882）首先合成的戊酸的類似物，由纈草天然產生。近年來研究發現 VPA 具有降低空腹血糖濃度，抑制組蛋白脫乙酰基酶（Histone deacetylase, HDAC）活性的作用，是改變葡萄糖和脂肪酸代謝進而治療 2-型糖尿病（Type 2 diabetes, T2DM）的新途徑。現報道一例長期服用 VPA 致 T2DM 的患者，提示 VPA 對血糖及代謝的影響機制復雜，需要進一步的研究，而不能輕易地將 VPA 降糖的結論片面接受。
病例介紹 患者 男，16 歲。2011 年 12 月因“發作性抽搐 3 年”就診。患者于 3 年前無明顯誘因出現復雜部分性發作（CPS），表現夢境感、意識模糊、答非所問，10 min 后演變為繼發性全面強直陣攣發作（sGTCS），數分鐘后緩解。反復發作，CPS 樣發作，2～3 次/月，sGTCS 樣發作，3～4 次/年，曾服用托吡酯（TPM）治療，因手麻等不良反應停用，劑量不詳。入院查體：身高 168 cm，體重 73kg，體重指數（Body mass index，BMI）=25.88。影像學檢查：頭顱核磁共振（MRI）正常；動態腦電圖（AEEG）：清醒期左側廣泛高波幅尖慢波發放。血生化：肝腎功、血糖、血常規均正常。診斷：癲癇（CPS，sGTCS）。給予 VPA 緩釋片 0.5 g，口服，每日兩次，2 年無發作，體重逐漸增加至 82kg，BMI=29.07。但患者 2 年后逐漸出現口干、多飲等癥狀，飲水 2 000～3 000 mL/d，1 月內體重較前下降 7kg，BMI=26.59。生化檢查提示：尿常規：尿糖（++++），酮體（+），空腹血糖 18.45 mmol/L，甘油三酯 11.16 mmol/L，膽固醇 6.75 mmol/L，餐后 2 h 血糖 29.00 mmol/L，糖化血紅蛋白 11.5%，C-肽釋放試驗：空腹 0.79 ng/mL（0.78～5.19 ng/mL），餐后 0.5 h 0.92 ng/mL，餐后 1 h 0.97 ng/mL，餐后 2 h 1.25 ng/mL，餐后 3 h 1.43 ng/mL。糖尿病自身抗體組合：酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2）（+），谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）（+），抗胰島素細胞抗體（ICA-40KD）（+），抗胰島素細胞抗體（ICA-64KD）（+），抗胰島素抗體（IAA）（–）。胸片、心電圖正常。腹部彩超：脂肪肝，膽囊、胰腺、脾臟、腎臟未見異常。眼底照相正常。診斷為：T2DM，糖尿病酮癥。給予二甲雙胍片 0.5 g，每日三次；甘精胰島素 14 U，皮下注射，睡前 1 次；門冬胰島素：皮下注射，10 U/晨，6 U/中，4 U/晚。血糖控制良好，空腹血糖 4.4～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 4.4～8 mmol/L。并將 AEDs 調整為 TPM 75 mg，每日兩次（逐漸加量 TPM，后 VPA 緩釋片逐漸減停）。半年內逐漸停用降糖藥物，血糖正常。后因服用 TPM 出現發汗障礙，加之新疆當地高溫，無法耐受，將 AEDs 調整為左乙拉西坦（LEV）0.5 g，每日兩次，5 年無癲癇發作，逐步停藥；目前隨訪 1 年，患者一般情況良好，血糖正常，糖化血紅蛋白 5.5%，無癲癇發作。
討論 VPA 是一種支鏈脂肪酸，具有 8 個碳原子，在所有抗驚厥藥物中具有最簡單的分子式。由于其與 γ-氨基丁酸（GABA）的顯著相似性，VPA 具有很強的 GABA 能效應。
以往研究表明，與肥胖但健康的患者比較，接受 VPA 治療的特發性全身性癲癇的肥胖患者存在胰島素抵抗和脂聯素水平降低[1]；而這些患者的胰島素抵抗與 VPA 的總劑量有關。早在 2004 年我國學者丁美萍教授等[2]報道 VPA 治療與顯著的體重增加及高胰島素血癥相關，并可能導致胰島素抵抗。但近期的研究表明 VPA 治療導致胰島抵抗及相關的并發癥依據不足[3]。Rakitin 等[4, 5]發現 VPA 具有降低空腹血糖濃度的作用，駁斥了降低胰島素敏感性的可能，并提出 VPA 是否具有治療糖尿病的潛力。一些臨床研究也顯示，與對照組相比，VPA 治療的患血糖水平較低，雖然高胰島素血癥可能是降低血糖濃度的一個原因，但在一些患者中，較低的血糖水平與胰島素濃度無關，提示不依賴于胰島素的機制可能發揮作用[6]。VPA 是 HDAC 酶的有效抑制劑。HDAC 抑制促進組蛋白乙酰化，導致染色質的松弛和促進轉錄激活。最近的研究結果強調組蛋白乙酰化在 T2DM 發病機制中的重要作用。HDAC 活性的調節是改變葡萄糖和脂肪酸代謝進而治療 T2DM 的新途徑，HDAC 抑制可促進發育、增殖、分化和胰腺 β 細胞的功能，改善疾病后期微血管并發癥[7]。
本例患者的臨床治療經過表明，長期服用 VPA 存在 T2DM 的風險，尤其對肥胖體質的患者更應慎重選擇藥物。該患者治療初期為偏胖患兒，選擇 VPA 癲癇得到控制，但很快出現肥胖、體重增加等代謝綜合征的表現，并最終發展為 T2DM、酮癥，經調整 AEDs 后糖尿病治愈，表明長期服用 VPA 具有導致胰島素抵抗，T2DM 的潛在風險，與 Rakitin 等的研究結果大相徑庭。VPA 對血糖及代謝的影響機制復雜，需要進一步的研究，而不能輕易將 VPA 的降糖作用片面接受。
丙戊酸（VPA）為最常用的抗癲癇藥物（AEDs）之一，是由 Beverly S. Burton（1882）首先合成的戊酸的類似物，由纈草天然產生。近年來研究發現 VPA 具有降低空腹血糖濃度，抑制組蛋白脫乙酰基酶（Histone deacetylase, HDAC）活性的作用，是改變葡萄糖和脂肪酸代謝進而治療 2-型糖尿病（Type 2 diabetes, T2DM）的新途徑。現報道一例長期服用 VPA 致 T2DM 的患者，提示 VPA 對血糖及代謝的影響機制復雜，需要進一步的研究，而不能輕易地將 VPA 降糖的結論片面接受。
病例介紹 患者 男，16 歲。2011 年 12 月因“發作性抽搐 3 年”就診。患者于 3 年前無明顯誘因出現復雜部分性發作（CPS），表現夢境感、意識模糊、答非所問，10 min 后演變為繼發性全面強直陣攣發作（sGTCS），數分鐘后緩解。反復發作，CPS 樣發作，2～3 次/月，sGTCS 樣發作，3～4 次/年，曾服用托吡酯（TPM）治療，因手麻等不良反應停用，劑量不詳。入院查體：身高 168 cm，體重 73kg，體重指數（Body mass index，BMI）=25.88。影像學檢查：頭顱核磁共振（MRI）正常；動態腦電圖（AEEG）：清醒期左側廣泛高波幅尖慢波發放。血生化：肝腎功、血糖、血常規均正常。診斷：癲癇（CPS，sGTCS）。給予 VPA 緩釋片 0.5 g，口服，每日兩次，2 年無發作，體重逐漸增加至 82kg，BMI=29.07。但患者 2 年后逐漸出現口干、多飲等癥狀，飲水 2 000～3 000 mL/d，1 月內體重較前下降 7kg，BMI=26.59。生化檢查提示：尿常規：尿糖（++++），酮體（+），空腹血糖 18.45 mmol/L，甘油三酯 11.16 mmol/L，膽固醇 6.75 mmol/L，餐后 2 h 血糖 29.00 mmol/L，糖化血紅蛋白 11.5%，C-肽釋放試驗：空腹 0.79 ng/mL（0.78～5.19 ng/mL），餐后 0.5 h 0.92 ng/mL，餐后 1 h 0.97 ng/mL，餐后 2 h 1.25 ng/mL，餐后 3 h 1.43 ng/mL。糖尿病自身抗體組合：酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2）（+），谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）（+），抗胰島素細胞抗體（ICA-40KD）（+），抗胰島素細胞抗體（ICA-64KD）（+），抗胰島素抗體（IAA）（–）。胸片、心電圖正常。腹部彩超：脂肪肝，膽囊、胰腺、脾臟、腎臟未見異常。眼底照相正常。診斷為：T2DM，糖尿病酮癥。給予二甲雙胍片 0.5 g，每日三次；甘精胰島素 14 U，皮下注射，睡前 1 次；門冬胰島素：皮下注射，10 U/晨，6 U/中，4 U/晚。血糖控制良好，空腹血糖 4.4～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 4.4～8 mmol/L。并將 AEDs 調整為 TPM 75 mg，每日兩次（逐漸加量 TPM，后 VPA 緩釋片逐漸減停）。半年內逐漸停用降糖藥物，血糖正常。后因服用 TPM 出現發汗障礙，加之新疆當地高溫，無法耐受，將 AEDs 調整為左乙拉西坦（LEV）0.5 g，每日兩次，5 年無癲癇發作，逐步停藥；目前隨訪 1 年，患者一般情況良好，血糖正常，糖化血紅蛋白 5.5%，無癲癇發作。
討論 VPA 是一種支鏈脂肪酸，具有 8 個碳原子，在所有抗驚厥藥物中具有最簡單的分子式。由于其與 γ-氨基丁酸（GABA）的顯著相似性，VPA 具有很強的 GABA 能效應。
以往研究表明，與肥胖但健康的患者比較，接受 VPA 治療的特發性全身性癲癇的肥胖患者存在胰島素抵抗和脂聯素水平降低[1]；而這些患者的胰島素抵抗與 VPA 的總劑量有關。早在 2004 年我國學者丁美萍教授等[2]報道 VPA 治療與顯著的體重增加及高胰島素血癥相關，并可能導致胰島素抵抗。但近期的研究表明 VPA 治療導致胰島抵抗及相關的并發癥依據不足[3]。Rakitin 等[4, 5]發現 VPA 具有降低空腹血糖濃度的作用，駁斥了降低胰島素敏感性的可能，并提出 VPA 是否具有治療糖尿病的潛力。一些臨床研究也顯示，與對照組相比，VPA 治療的患血糖水平較低，雖然高胰島素血癥可能是降低血糖濃度的一個原因，但在一些患者中，較低的血糖水平與胰島素濃度無關，提示不依賴于胰島素的機制可能發揮作用[6]。VPA 是 HDAC 酶的有效抑制劑。HDAC 抑制促進組蛋白乙酰化，導致染色質的松弛和促進轉錄激活。最近的研究結果強調組蛋白乙酰化在 T2DM 發病機制中的重要作用。HDAC 活性的調節是改變葡萄糖和脂肪酸代謝進而治療 T2DM 的新途徑，HDAC 抑制可促進發育、增殖、分化和胰腺 β 細胞的功能，改善疾病后期微血管并發癥[7]。
本例患者的臨床治療經過表明，長期服用 VPA 存在 T2DM 的風險，尤其對肥胖體質的患者更應慎重選擇藥物。該患者治療初期為偏胖患兒，選擇 VPA 癲癇得到控制，但很快出現肥胖、體重增加等代謝綜合征的表現，并最終發展為 T2DM、酮癥，經調整 AEDs 后糖尿病治愈，表明長期服用 VPA 具有導致胰島素抵抗，T2DM 的潛在風險，與 Rakitin 等的研究結果大相徑庭。VPA 對血糖及代謝的影響機制復雜，需要進一步的研究，而不能輕易將 VPA 的降糖作用片面接受。