灰質異位在藥物難治性癲癇中并非少見，是胚胎發育階段神經元移行障礙導致的大腦畸形之一，其主要原因有遺傳因素（最常見的是 FLNA 基因突變）、肌動蛋白缺乏及母親在妊娠期接受 X 線或其他外界因素的影響。灰質異位癲癇發作的機制尚不完全了解，據顱內電極尤其是立體定向腦電圖（SEEG）研究發現，發作多起源于異位灰質及相關皮質兩者，少數起源于異位灰質或大腦皮質。灰質異位的診斷主要依據為在大腦內有與大腦皮質信號一致的結節、團塊或與皮質平行的帶狀異常。對于合并癲癇發作者頭皮腦電圖意義不大，顱內電極尤其是 SEEG 可以發現發作的起源、異位灰質與大腦皮質的關系，以及異常網絡間的聯系，所以 SEEG 是必不可少的檢測項目。灰質異位合并的癲癇，絕大多數為藥物難治性患者，在 SEEG 指導下的外科治療可以獲得非常好的療效。
引用本文： 鄧馨, 王薇薇, 吳遜. 灰質異位與癲癇發作. 癲癇雜志, 2018, 4(6): 497-504. doi: 10.7507/2096-0247.20180080 復制
臨床學家及神經科學家關注皮質發育畸形已近一個世紀，1996 年首次應用皮質發育畸形（Malformation of cortical development, MCD）一詞，包括很多發育性疾病主要表現為神經系統發育遲滯及癲癇發作[1]。根據不同發育階段分為三大類：① 第Ⅰ類，繼發于神經元及膠質細胞增殖或凋亡的畸形；② 第Ⅱ類，神經元移行異常所致的畸形；③ 第Ⅲ類，移行后發育異常所致的畸形。在第Ⅱ類中包括一些因神經元移行阻滯的疾病，稱之為灰質異位（Heterotopia of gray matter）[1, 2]。灰質異位的主要臨床癥狀為癲癇發作[3, 4]。
1 灰質異位的定義
1857 年 Tüngal 在尸檢的病理檢查中首次發現灰質異位[5]。大腦神經元移行和細胞構筑（Cytoarchitecture）異常稱之為神經元移行疾患（Neuronal migration disorder, NMD）[6]。特點為正常神經元位于異常的部位[3]或不恰當的部位。
2 灰質異位的分型
在 MCD 的分類中第Ⅱ類為神經元移行異常的畸形，又分為：A. 光滑腦/皮質下帶狀灰質異位；B. 灰質異位：① 室管膜下（腦室周圍），② 皮質下（非帶狀灰質異位）[1]。認為皮質下帶狀灰質異位（雙皮質）與光滑腦相關[1, 7]。
在臨床上最常將灰質異位分為三型：腦室周圍結節狀灰質異位（Periventricular nodular heterotopia, PNH）、皮質下灰質異位（Subcortical heterotopia, SCH）以及帶狀或層狀灰質異位（Band or laminar heterotopia）[8, 9]。還有一些稱之為神經元異位（Neuronal heterotopia）在白質內散在神經元或小簇神經元，臨床及核磁共振（MRI）很難發現[3]。Srour 等[10]將結節型灰質異位分為三型：腦室周圍、皮質下及軟膜型。
PNH 為獨立的實體，神經元母細胞在腦室周圍生發層內過度增殖或凋亡障礙，使神經元母細胞在腦室周圍聚集[11]。在遺傳特性、性別分布及臨床表現均不同于其他類型[6, 12]。Battagila 等[13]將 PNH 再分為 5 組：雙側對稱、雙側單一結節、雙側不對稱、一側 PNH 新皮質不受累和一側 PNH 伸展至相關皮質。d’Orsi 等[14]根據是否合并其他大腦畸形分為：單純 PNH 及 PNH plus。
3 灰質異位的發生率
在一般人群及癲癇患者中灰質異位的發生率尚不了解[10, 12, 15]。在 MCD 伴有癲癇發作患者 13%～20% 為灰質異位[10]。在海馬硬化患者中 15% 合并 MCD，大多數為灰質異位[15]。
3.1 腦室周圍結節性灰質異位
在 MCD 中 15%～20% 為 PNH[12]。Mirandola 等[16]報道 5 323 例術前評估的癲癇患者中 102 例（1.9%）為 PNH。Munari 癲癇外科中心在難治性癲癇患者中 7% 有 PNH。d’Orsi 等[14]120 例 MCD 合并癲癇患者中 16 例為 PNH。一側 PNH 幾乎均在右側，雙側不對稱 PNH 亦為右側更顯著[11]。
3.2 皮質下灰質異位
在灰質異位中<20%[7]。Tassi 等[15]報道 372 例難治性部分發作患者中 10 例（2%）有 SCH。Li 等[17]報道 MCD 132 例中有 19 例（15%）為 SCH。
4 灰質異位的發生機制
4.1 正常皮質的形成
胎兒期神經元母細胞位于腦室壁胚芽基層（germinal matrix）。在胎兒 6～16 周向腦室表面移行形成大腦皮質，一直持續到生后數月[9, 11]。分為三個階段[18]：
第一階段：干細胞分化及增殖成為早期神經元或膠質細胞，位于前腦深部及沿腦室壁。
第二階段：在最后的有絲分裂后神經元從腦室周圍開始移行。有些神經元沿放射狀膠質纖維移行至軟膜，后到者在最外側。大部分 a-氨基丁酫（GABA）能中間神經元從新皮質腦室及背外側前腦的腦室下區移行。有一組中間神經元從腹側前腦的神經節隆起以切線位移位。根據復雜的信號通路指導細胞至指定位置。
第三階段：最終排列為 6 層，并形成突觸，伴有凋亡。
4.2 移行障礙的原因
主要包括遺傳因素、母親妊娠期異常及環境因素[11]三個方面。
4.2.1 遺傳因素
PNH 為復雜的遺傳病有神經系統及非神經系統表現[12, 19]。① FLNA 基因突變：FLNA 位于染色體 Xq28，編碼 F-actin-binding，cytoplasmic cross-linking posphoprotine filamin A[10]，可導致雙側對稱 PNH。在女性家族性病例為 100%，散發病例為 26%，男性僅 9% 且多在胎兒期死亡[7, 10]。在少數男性可有錯義突變及體細胞嵌合體[12]。② 其他基因突變：與 PNH 相關的基因突變還有 ARFGEF2，位于染色體 20q13.1[10, 18]。此外還可有染色體 1p36 或 5q 缺失[3, 12]。與皮質下帶狀灰質異位（Subcortical band heterotopias, SBH）相關的 DCX 突變[18, 20-22]。合并光滑腦者有 LISI 或 XIS 突變[18, 22]。
4.2.2 早期發育階段缺乏肌動結合蛋白
此類異常使神經母細胞停止分化，過度增殖形成雙側 PNH[15]。放射性膠質纖維缺乏或粘附分子（Adhesion molecules）缺乏使神經元移行困難滯留于白質內[11]。
4.2.3 獲得性損害
胎兒在宮腔內腦灌流受到影響，側腦室三角區為血流供應的分水嶺區，對缺血非常敏感可以影響神經元母細胞的分化及增殖[6, 14]。此外母親孕期接受放射線或感染也有一定影響[12]。
4.2.4 灰質異位好發于右側的原因尚不清楚[6 ]
可能由于右側的神經元母細胞完整移行（Completemigration）少于左側[14]。
5 灰質異位的病理
5.1 結節狀灰質異位
結節內有大小不一形態各異的神經細胞聚合成團，不分層，包括不成熟的小錐體細胞及 GABA 能中間神經亞型。結節內有中度膠質增生，尤其在血管周圍[3, 13, 25]。結節外有有鞘神經纖維將其包繞，纖維深入結節[3, 23]。灰質異位相關皮質（Overlying Cortex）有發育畸形，包括多小腦[3, 15]；還可以有 SM311（非磷酸化神經絲標志物）、微管蛋白 2（MAP2）及微清蛋白（PV）細胞免疫反應下降。結節內鈣結合蛋白陽性細胞增多[15]。
5.2 腦室周圍結節狀灰質異位
結節內結構類似于白質內結節狀灰質異位，其錐體細胞有方向紊亂的頂樹突，以及發育不完全的 Cajal-Retus 細胞[12]。結節周圍有巨噬細胞聚集[15]，并有有鞘神經纖維從結節伸出并有發芽[24, 25]。PNH 為非常復雜的發育性疾病的一部分，常合并海馬形成異常（約 30%）；如海馬萎縮、形態及部位異常，以及其他大腦發育畸形，甚至心血管畸形、凝血困難、聽力喪失等[12]。
5.3 皮質下帶狀灰質異位
帶狀灰質內有小至中等大小的圓形細胞或錐體細胞，可有正常的Ⅰ-Ⅳ層，無 Ⅴ-Ⅵ層，并有 U 形聯系纖維[3, 7]。帶狀灰質異位與其外側新皮質間白質內有豐富的神經元，包括錐體細胞，排列成柱狀，并含有抑制性中間神經元[23]。
6 灰質異位產生癲癇發作的機制
6.1 灰質異位與大腦皮質的聯系
電刺激 PNH 發現 PNH 存在與大腦皮質相似的從前到后的功能排列，稱之為“微皮質”（Minicortex）[15]。PNH 參與大腦功能，包括運動、感覺、言語及復雜的視幻覺[26]。用簡單任務（體感、視、聽）及復雜任務（記憶及語言）的功能性磁共振成像（fMRI）研究異位灰質有功能，也發現 PNH 參與功能性皮質的活動[27]。用氟-18-去氧葡萄糖正電子攝影（FDG-PET）及單光子發射計算機斷層顯像（SPECT）研究異位灰質與相關皮質發現兩者的代謝活性及灌流一致，證明兩者有功能聯系[12]。
6.2 灰質異位與大腦皮質形成復雜的網絡
Kobayashi 等[28]研究灰質異位的同步腦電-功能磁共振（EEG-fMRI）。共分析 23 次結果，有兩種表現：激活［血氧合作用水平（Blood oxygen dependent level, BOLD）增加 85%］為神經元興奮；去激活（BOLD 增加 45%）表示神經元抑制。在異位灰質及鄰近大腦皮質激活，遠隔部位少數皮質激活；在遠隔部位皮質多為去激活，少數灰質異位及鄰近皮質去激活。PNH 11 次的結果均為 PNH 及相關皮質激活，其中 9 次有遠隔部位激活。表明灰質異位，尤其是 PNH，與大腦皮質間有復雜的聯系。Chiotodaulou 等[25]用彌散張力束圖及 fMRI 研究 11 例 PNH 中 45 個結節，其中 31 個結節（65%）至少有 1 個結節的纖維束的 1 個終點伸向相關皮質，38% 伸向非相關皮質，49% 伸向其他同側皮質，13% 伸至對側半球皮質，29% 伸向其他結節。靜息態 fMRI 分析 BOLD，43 個（96%）孤立灰質結節中至少 1 個結節與相關皮質的不同區域有功能聯系，31% 兩者高度相關，與同側非相關皮質為 18%，與對側不同區域皮質為 90%，與其他結節為 29%。表明灰質異位與大腦皮質間形成復雜的網絡關系。動物模型也證明異位灰質與大腦皮質間有復雜的相互關系，異位神經元與皮質下灰質、紋狀體及丘腦亦有聯系，并可達對側[29]。
6.3 灰質異位內部的功能
異位神經元內神經膜糖蛋白突觸素增加，GABA 能神經元不成熟，因而興奮性增高。異位灰質與大腦灰質形成多突觸的興奮性同步化，產生長程暴發及后發放[30]。異位結節內 α-Ca MRⅡ激酶表達下降，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體的 NR2A/B 亞單位也下降，與 GABA 介導機制并存，使興奮抑制的不平衡性增加[15]。大鼠灰質異位模型中異位神經元內 NMDA 受體分子結構有變化，有肽 Y（強有力的海馬興奮性調控劑）抑制因素，以及異位結節內部的聯系均使異位神經元過度興奮[30]。
6.4 灰質異位在癲癇網絡中的作用
灰質異位產生癲癇的機制尚不完全了解，是否參與發作發放尚有爭端[12, 20, 31]。形態學及功能研究均表明異位結節與大腦皮質有廣泛的相互聯系[5, 12]。導致發作的最基本的原因為神經元間異常的聯系（異常網絡）[20]，而非異常神經元本身[24]。在異常網絡中形成多突觸的興奮性同步化，產生長程暴發及后發放[30]形成過度興奮環路[15]，對發放可起到放大、擴布及同步化作用，產生臨床發作[30]。臨床研究也發現發作起源于較為廣大的區域，如 Battaglia 等[31]報道 1 例 SEEG 的研究，有 3 種表現：① 臨床下發作起源于異位結節及相關顳葉新皮質；② 臨床發作同時起源于新皮質、顳葉內側及鄰近的異位結節；③ 發作開始即刻有結節內假周期性尖慢復合波。在 PNH 顳葉內側為高度致癇性的，是由于胚胎發育期及發育早期致病機制造成的。在 PNH 中大多數有海馬形態學異常，如萎縮或形態異常，54% 有細胞結構異常，因此顳葉內側成為癲癇源的基石[30]。
7 灰質異位與癲癇
7.1 癲癇的發生率
Hung 等[9]報道 36 例灰質異位，22 例（61.1%）有癲癇發作。PNH 80%～90% 有癲癇發作[31]，成人難治性癲癇中 2% 為 PNH[12]。Srour 等[10]報道的 31 例兒童病例 14 例（45%）有癲癇發作，17 例在新生兒期存活者中 13 例（76%）有癲癇發作。
Raymand 等[11]總結過去文獻，癲癇發作多始于 10～20 歲。PNH 女性多于男性（女∶男=30∶4）。亦有癲癇發作始于 64 歲的報告。劉文鈺等[4]報道 70 例 PNH：雙側對稱 PNH（25 例）女∶男=3∶2；雙側不對稱（9 例）為 4∶5；一側型（36 例）為 20∶16。
7.2 癥狀
7.2.1 皮質下結節狀灰質異位
基于病變大小可有對側錐體束征。50% 發育及認知遲滯，涉及優勢側者語言發育遲滯。癲癇樣發作常為局限性運動發作及繼發全面發作[7]。
7.2.2 皮質下帶狀灰質異位
Hung 等[9]在 31 例灰質異位中 10 例為帶狀灰質異位，其中 6 例有癲癇發作（3 例合并其他腦畸形者），嬰兒痙攣及部分性發作、全面性發作各 2 例。10 例均有發育遲滯及智力低下。黃誠等[32]報道 1 例雙側帶狀灰質異位，有發作性黑矇及視錯覺。王敏等[33]報道 1 例有非驚厥持續狀態。
7.2.3 多發性腦室周圍結節狀灰質異位
80% 有癲癇發作，少數患者有頭痛或精神癥狀，大多數智力正常、運動功能正常或輕度精神衰退[7]、神經心理檢查閱讀速度變慢或閱讀障礙（dyslexia）[12]。癲癇發作多為全面性發作[12]，亦可為限局性發作[14]。劉文鈺等[4]報道的 70 例部分性發作占 88.5%。顳葉內側發作及顳葉新皮質或頂枕葉發作常見[30]。異位結節可在不同的范圍及部位涉及鄰近新皮質及皮質的結構，同一患者在不同階段可有不同的發作型式[13]。
Raymond 等[11]報道 13 例 PNH（未區分雙側 PNH 或一側 PNH），其中 3 例有持續狀態史。發作頻率與異位結節廣泛與否無關。劉文鈺等[4]報道 70 例，有 5 例（7.2%）每日或每周發作，35 例（50.0%）每月或每年發作，30 例近 1 年無發作（42.8%）。
① 雙側對稱 PNH 大多數神經系統檢查無異常，可有輕度精神衰退及不明顯的閱讀能力受損如閱讀困難。多在 10～20 歲出現限局性或全面性癲癇發作[12]。劉文鈺等[4]報道 25 例中癲癇首次發作于 10～20 歲者 17 例（68%）。因其結構異常分布廣泛故可以有多種發作型式[6]。癲癇持續狀態罕見[13]。Battaglia 等[31]54 例 PNH 中 9 例為雙側對稱 PNH，7 例有癲癇發作，均為限局性發作，其中 5 例為多灶性起源；其他 2 例中 1 例曾有新生兒發作，1 例有偏頭痛。此后 Battaglia 等[13]報道 1 例發作時突然無反應，強迫性低頭及運動性自動癥繼之出現運動性失語。
② 雙側不對稱 PNH 40% 有神經系統異常及輕度認知異常。均有限局性癲癇發作[12]。劉文鈺等[4]報道有 9 例均為部分性發作，其中 2 例繼發全面發作。Battaglia 等[13]報道 2 例，1 例發作時為頭扭轉、撅唇，發作起始于右側；另 1 例為發作性命名不能，無反應繼之運動性失語，發作起始于左側。
③ 雙側限局性 PNH 常見于男性，70% 認知功能正常，有腦室擴大者精神明顯衰退[12]。Battaglia 等[31] 報道 54 例中 9 例為雙側局限性 PNH，其中 7 例有癲癇發作，2 例有嬰兒痙攣史；2 例精神衰退伴遺傳性聽力障礙或運動障礙。位于一側腦室三角區的結節發作常從視、聽癥狀開始[6]。
④ 一側 PNH 無皮質受累少數有精神衰退。常有限局性難治性癲癇，全面性發作罕見[12]。在 Battaglia 等[31]報道的 54 例中 14 例為一側性 PNH，11 例有限局性發作；除 3 例外神經系統及智力均正常。此 3 例中 1 例聽力障礙、1 例輕度智力低下、1 例有孤獨癥樣行為。劉文鈺等[4]報道 36 例均為部分性發作。
一側 PNH 有皮質受累 皮質受累的程度決定神經系統及精神衰退的嚴重性。癲癇發作多為發作頻繁的難治性限局性發作[12]。Battaglia 等[31]報道的 54 例中占 13 例，其中 11 例為難治性限局性發作；5 例有運動障礙及精神衰退，1 例有同名性偏盲。
7.2.4 灰質異位合并其他畸形
① 合并顱內畸形 據報道灰質異位尤其是 PNH 可以合并其他顱內畸形如：限局性皮質發育障礙、小腦發育障礙、胼胝體異常甚至缺如、海馬結構異常、小頭畸形、Duane 綜合征（眼球后縮綜合征）、聽力喪失、痙攣性截癱或四肢癱[3]、腦裂或多小腦回畸形、腦室擴大以及皮質分層異常等[4, 9, 34]。
② 合并其他內臟畸形 最常見于心血管系統尤其是有細絲蛋白 A（FLNA）基因突變者，包括心房間隔缺損、Williams 綜合征（主動脈上段狹窄）、三尖瓣回流、動脈導管未閉等[9, 12, 18]，以及凝血障礙、海綿狀血管瘤、Ehlers-Danlos 綜合征（關節松弛-皮膚毛細血管破裂-皮膚松弛綜合征）、拇指（趾）骨短、面容畸形、Borjeson-Forseman-Lehmann 綜合征（面容畸形、陰莖小、雙睪丸未降、指骨發育障礙、精神衰退及癲癇）等[9, 11, 12, 14]。
7.2.5 嬰幼兒期起病的灰質異位
Srour 等[10]報道 31 例經影像或病理證實的于嬰幼兒期出現癥狀的灰質異位，女性 24 例，男性 7 例（女∶男=3.4∶1），隨訪年齡嬰幼兒期～25 歲：14 例死于新生兒期，8 例死于兒童期，僅 9 例存活。31 例中 14 例（45%）有癲癇發作；17 例在嬰幼兒期存活者 13 例（76%）有癲癇發作；9 例兒童期至青少年期存活者均有癲癇發作，發作始于 1d～13 歲。發作起源不一定與灰質異位的側別或部位一致。在嬰幼兒期存活者均有嚴重發育遲滯。23 例（74%）有全身其他內臟畸形、80% 有大腦畸形、12 例（12/31, 39%）有多發畸形。23 例死亡者中 11 例（48%）死亡由于神經系統病變、心臟疾患 5 例（22%）、代謝異常 2 例（9%）、意外溺亡 1 例（4%）、猝死 1 例（4%）。
嬰幼兒期起病者不同于青少年或成人起病者：① 灰質異位為全身畸形的一部分，已報道 17 種 PNH 合并腦及其他內臟畸形的綜合征；② 發育遲滯及難治性癲癇；③ 圍產期及兒童期死亡率高。
7.3 電生理
異位結節是否產生腦電癲癇樣發放尚有爭端。結構研究已發現異位結節與皮質間有雙相聯系，相關新皮質是起源于異位結節的癲癇樣活動的放大器或為獨立的癲癇起源區[13]。異位結節和海馬間有雙相功能耦合[35]。顱內電極可記錄到癲癇樣發放起源于結節、相關新皮質及內側顳葉、或同時起源于內側顳葉和異位結節[13]。結節內也可記錄到高頻震蕩（High frequency oscillations, HFOS）[36]。
7.3.1 皮質下結節狀灰質異位
Scherer 等[37]報道 1 例皮質下獨立異位結節，發作性癲癇樣發放起源于異位結節，而后涉及新皮質及海馬。電刺激異位結節可產生發作，刺激新皮質則否。僅切除異位結節后發作消失。
7.3.2 皮質下帶狀灰質異位
Mai 等[23]報道 1 例雙側皮質下帶狀灰質異位。立體定向腦電圖（SEEG）顯示左側帶狀異位有 α 活動及尖波、棘波，右側帶狀灰質異位有與左側不同步的棘波；顳葉新皮質及其下的異位灰質有持續性同步性慢波；外側枕葉皮質及異位灰質有同步性慢波及高幅棘波。發作時：12 次自發性發作 8 次起源于右側異位灰質及相關皮質，并擴布至顳下回后部及顳枕交界處。Francioue 等[2]報道 1 例右顳區皮質帶狀灰質異位。SEEG 于發作間期記錄到灰質異位有 14～16 Hz、60～70 μV 梭狀活動其間有尖波，并與顳葉（杏仁核、海馬中后部、顳上回、顳蓋）同步；臨床下發作時顳葉前內側低電壓快活動；發作時杏仁核、海馬、顳葉外側及異位灰質低電壓快活動迅速擴布至顳頂交界。切除顳葉及顳頂交界發作消失。
7.3.3 腦室周圍結節性灰質異位
① 頭皮腦電圖 大部分背景正常，發作間發放較少見[12, 14]。Battaglia 等[13]總結文獻及病例，200 例以上的 EEG，清醒背景均正常。雙側對稱 PNH 及不對稱 PNH 兩側顳區不同步的異常發放，常為尖慢復合波，一側著；一側 PNH 及一側 PNH 伸延至皮質，于 PNH 側有多灶性異常。雙側或一側 PNH 大部分發作間異常為多灶性，同一患者不同時間的 EEG 異常的部位有變化，或非常靠頭前部或在頭后部。作者觀察到 1 例雙側對稱 PNH 右枕持續周期性尖波，過去未見類似報道。
在雙側 PNH 閃光刺激光驅動現象表明，一側 PNH 僅見于病變側[12]。特點為低頻閃光刺激最易誘發雙側諧振現象。[6]Battaglia 等[31]將發作時波型分為三型：A 型，結節側高波幅尖波爆發，繼之為棘波發放；B 型，開始為持續性棘波，迅速擴布至一側半球（多為 PNH 側）；C 型，募集性θ節律逐漸涉及一側半球（多為 PNH 側）。所有發作時 EEG 均涉及很多部位或迅速變為彌散性，均與 PNH 部位相關。Battaglia 等[13]報道發作開始時為低電壓快活動（位于一側半球）。
② 顱內電極 對于 PNH 患者 SEEG 是必不可少的檢測方法，不但可以顯示癲癇源區以及異位灰質和皮質的關系，而且可以發現特殊異常網絡的分布。但文獻報道的結果不盡相同[16]。異位灰質可以有正常電活動，也可以有棘波及發作發放同步于或獨立于皮質，僅 3/10 有獨立的異位灰質內的棘波[12, 30]。Kothare 等[38]于 1998 年報道 3 例 PNH，用顱內深部電極監測，發現 2 例發作起源于 PNH 的 30～35 Hz 低電壓快活動，15～30 s 后擴布至同側顳葉內側，5 s 后擴布至兩側半球（例 2），例 1 于 15～35 s 擴布至雙側；例 3 有 10 次發作，2 次起源于左側 PNH 及顳葉內側結構的 5～10Hz 活動，2～3 s 后擴布成為雙側彌散性快活動。Aghakhani 等[30]首次應用 SEEG 研究 8 例灰質異位，2 例發作起源于異位灰質及同側顳葉，2 例僅起源于杏仁核與海馬，4 例起源于顳葉內側及顳葉新皮質。Tassi 等[15]報道 8 例 SEEG 的研究結果，8 例結節本身于清醒時為低波幅低頻活動，并有頻繁高波幅棘波，繼之為正相波，有 1 個結節為假周期性發作間活動，結節間不同步，但可與相關皮質或顳葉內側結構同步。閃光刺激 8 例在顳枕區光募集反應，8 例 77 次發作起源均排異位結節，有 5 例于發作時結節與相關皮質同步激活，2 例發作發放同時起源于異位結節及海馬。高低頻電刺激異位結節不引起發作，僅同時刺激結節以及相關皮質才可引起發作。Mirandola 等[16]報道 20 例 PNH 患者 SEEG，結節內均有發作間癲癇樣活動，表現為低波幅棘慢復合波，繼之低波幅快活動；清醒時與相關皮質不同步，入睡后則呈同步化。監測 64 次發作：46 次（72%）始于右半球，18 次（28%）始于左側；47 次（73.4%）同時起源于異位結節及與之相關的皮質，13 次（20%）起源于異位結節內，4 次（6.3%）僅起源于相關皮質，在發作晚期異位結節及相關皮質均受累及。Pizzo 等[20]報道 19 例灰質異位（8 例為一側 PNH、5 例雙側對稱 PNH、3 例雙側不對稱、3 例為皮質下異位結節），SEEG 分析 66 次發作，共 1 246 個觸點（259 個在異位皮質、873 個在相關新皮質、114 在遠處新皮質）。發作間記錄：19 例異位灰質均有低波幅活動，并有棘波或棘慢復合波，14 例可見快活動疊加于慢波之上，位于棘波之后，7 例在異位灰質有≥1 024Hz 的 Ripple。癲癇指數（Epilepsy index, EI）分析正常皮質有較高的癲癇源性，明顯高于異位灰質（P≤0.001），僅 6% 癲癇源僅見于異位灰質。
Valton 等[5]報道 1 例雙側 PNH，頻繁復雜精神運動發作。用非線性相關系數（nonlinear correlation coefficient）分析 SEEG 觸點間的相關性。有 3 種發作型式: ① 發作開始于異位灰質非常限局的一部分，發作中期涉及異位灰質及外側額葉、后顳；② 發作開始于異位灰質及后顳，發作中期涉及顳葉內外側；③ 發作開始及中期涉及眶額區、前內側額葉、外側顳葉及頂區。電刺激右側異位灰質后在外側頂葉、Heschl 回、顳葉上部及海馬產生 CCEP 反應。
雖然文獻的結果不完全相同，但有以下兩點是一致的：① 發作多起源于異位灰質及其相關皮質，因腦發育過程中細胞或分子機制使兩者興奮性增高；② 一些電臨床的現象支持異位灰質在發作中的作用，癲癇性發放起源于包括異位灰質的異常環路[13]。腦磁圖（MEG） 對灰質異位的定位作用有限[39]。
7.4 功能磁共振
fMRI 研究發現 PNH 及相關皮質可同時激活[40]。EEG-fMRI 發現在發作間期棘波發放時異位灰質中的 BOLD 有變化，發作時異位灰質及其周圍相關新皮質增高。表明存在一個包括異位灰質在內的異常網絡[12]。Cunningham 等[41]報道 2 例 PNH 的硬膜下電極 iEEG-fMRI（顱內電極 EEG-fMRI）。例 1 在左顳中回后部 105 次發作間期發放，棘波出現時于左顳上區、左額中央及右頂 BOLD 增高，右額及頂葉 BOLD 下降；例 2 雙顳內側獨立發放（左 194 次、右 284 次），發作間期發放時雙側顳葉內側 BOLD 增高，雙側獨立，發作側更高, 丘腦及后扣帶回 BOLD 下降。表明發作間期發放廣泛涉及皮質及皮質下，于癲癇限局性發放時有些部位有去激活現象。
7.5 灰質異位的影像學
7.5.1 核磁共振
MRI 比電子計算機斷層掃描（CT）更為精確，可勾畫出異位灰質的形態范圍。在所有序列異位灰質均與正常皮質密度相等[11]。高分辨率 MRI 更可能發現不明顯的異位灰質及其他皮質發育畸形[14, 15]。
① 皮質下帶狀灰質異位 位于大腦皮質及腦室間白質內。呈連續性雙側大多為對稱的灰質信號，厚度因患者而異。少數可位于一側半球內，Hung 等[9]報道 10 例，其中 7 例為雙側，3 例為單側。其外側的大腦皮質正常或可有輕度變薄或腦回平滑而且變厚[3]。
② 結節狀灰質異位 為一簇灰質結節邊緣不規則[7]，與大腦皮質密度一致，少數在 T2 加權相 FLAIR 呈中至高密度。灰質結節可呈放射狀伸向大腦皮質[12]。均無白質信號異常[15]。
③ 腦室周圍結節狀灰質異位 結節多為光滑卵圓形或圓形與大腦皮質信號一致[7, 12, 14]，直徑<5 mm 者為小結節，> 5 mm 者為大結節，多個結節可融合在一起[11]。結節連續排列于側腦室周圍，并可凸入腦室腔，導致腦室壁不規則，因此又稱室管膜下結節[7, 15]。異位結節不涉及第三、第四腦室[7]。結節可位于雙側腦室壁或僅在一側，可為連續或不連續，也可單個存在，多在側腦室三角區及枕角，很少位于額角[11, 12]。
④ 灰質異位合并其他大腦畸形 灰質異位中 30% 有一種以上異位的形式，20% 有其他大腦畸形[7]。在嬰幼兒期出現癥狀者高達 80%（腦室擴大 29%，皮質異常多為小腦回 26%，小腦及后顱凹異常 23%，胼胝異常 19%，其他可有 ChiariⅡ型及脊膜膨出及腦積水）[10]。劉齋等[42]報道 40 例 PNH，總結結節位置與大腦其他畸形的關系發現 PNH 分為三型：前部型（12 例）、后部型（13 例）、彌散型（15 例）。18 例（45%）合并大腦畸形，三型分別為 1 例、5 例及 12 例（P<0.001）。合并胼胝異常 9 例（22.5%），三型分別為 1 例、3 例、5 例（P<0.05）；合并腦白質減少 17 例，三型分別為 2 例、7 例、8 例。彌散型更易合并大腦其他畸形。Parder 等[43]研究 48 例 PNH 及 663 例健康對照組的胼胝體形態，發現 PNH 組胼胝體體積減少 14%，主要在膝部減少 70%；異位灰質體積大則胼胝體積更小。
綜合文獻報道，合并的畸形依次為：胼胝及小腦發育障礙為 25%[7]、多小腦回[12, 14, 34]、延髓池擴大[14, 15, 31]、腦室擴大[9, 31]、海馬發育障礙[6, 31]、FCD[6, 9, 14, 15]以及前聯合缺失[31]、皮質折疊[14]、顳葉未完全旋轉（incompletly rotated）[15]、半球囊腫[9]、腦裂畸形[14]、平滑腦[9]。
7.5.2 彌散張量成像
Fanguharsan 等[44]對 14 例 PNH 及對照組研究全腦以強制消除半球腦回（Constrained spherical deconvolution, CSD）為基礎的纖維束圖，發現 PNH 患者有從結節發出的異常纖維。Filippi 等[24]研究 6 例 PNH 患兒及 6 例對照組的彌散張量成像（DTI），在異位結節周圍 5、10、15 及 20 mm 處做微定量研究。發現至少在 20 mm 內各異向性（FA）明顯下降，平均彌散性（MD）及輻射彌散性（RD）增高，軸向彌散性（AD）無變化，表明 PNH 在其周圍有廣泛微結構的白質異常。柴學等[45]報道 10 例灰質異位測定異位灰質周圍腦白質 DTI 及擴散張量纖維束示蹤成像（DTT） 并與正常皮質的灰質做比較，發現異位灰質的白質走行異常，呈受壓推移或聚攏樣改變，無消融，兩區間 FA 值無差異。朱湘文等[46]研究 8 例 PNH 白質纖維束的空間分布，發現異位灰質均可發出白質纖維，其中 4 例僅與半球的長聯絡纖維相連、3 例除與聯絡纖維相連外還參與對側胼胝體連接、6 例連接至弓狀纖維。此外位于側腦室前角旁的異位灰質發出的聯絡纖維分布于大腦前方，位于側腦室后方者分布于大腦后方；靠近胼胝體的異位灰質較易連接到對側，靠近皮質的異位灰質與大腦皮質相連。
7.5.3 磁源性影像
孫吉林等[47]報道 8 例灰質異位伴有癲癇發作者，磁源性影像（Magnetic source imaging, MSI）做癲癇灶定位發現：4 例 MSI 定位的癲癇灶與異位灰質完全重疊，1 例在其后方；1 例兩者部分重疊，但 MSI 范圍大于異位灰質；1 例有兩個癲癇灶，分別在異位灰質及其前 2 cm；1 例在異位灰質外 2 cm。 MSI 結果與術中皮層腦電圖范圍完全一致。手術后 6 例 Engel Ⅰ級，2 例 Engel Ⅳ級。
7.5.4 胎兒灰質異位的產前診斷
張葵等[48]報道 1 例胎兒（26 周）于產前超聲檢查發現側腦室后角及前角壁呈鋸齒樣結節狀高回聲凸入腦室，產后超聲及 MRI 證實為灰質異位。復習文獻，產前超聲檢出率為 43.8%，而產前 MRI 檢查率為 93.8%。
8 灰質異位的治療
8.1 藥物治療
幾乎均為藥物難治性癲癇[3, 12, 31]，僅雙側單一異位結節，可能有效[5]。劉文鈺等[4]報道的 70 例中 25 例雙側對稱 PNH 藥物治療后 72.0%（18/25）發作消失；雙側不對稱 9 例中 8 例 1 年以上無發作；一側型 36 例僅 7 例（19.4%）發作消失，認為多數患者（19/36, 53%）為藥物難治性癲癇。
8.2 外科治療
治療前應分析清楚癲癇源區的部位以及與癥狀區的關系，因此 SEEG 是必不可少的[2, 12, 31]。精確定位應包括異位灰質及相關皮質[39]。
8.2.1 切除異位結節及相關皮質
Esquenazi 等[49]首次利用激光切除 1 例 PNH 及另 1 例 PNH 及顳葉皮質發作均消失。Thompson 等[50]報道 2 例，1 例切除右前顳及異位結節，第二次切除右側半球內結節后發作消失；另 1 例用激光剪裁式切除一側顳葉（有多小腦回）及前結節，發作消失。Tassi[15]報道 10 例結節性灰質異位，8 例行皮質（頂枕葉 1 例、顳葉及部分海馬 7 例）以及部分結節切除，6 例有效（EngelⅠa 5, Ⅱa 1），2 例為 Engel Ⅲa。
8.2.2 僅切除大腦皮質
Mai 等[23]報道 1 例發作性黑矇及錯視，切除右顳下回后 1/3 及部分梭狀回，發作減少 90%。Tassi 等[15]報道 10 例結節狀灰質異位，其中 2 例雙側對稱性 PNH，僅切除額葉皮質，發作消失；合并有海馬硬化者僅切除海馬預后不好。
8.2.3 射頻熱凝（Radiofrequency thermocoagulation, RF-TC）治療
Mirandola 等[16]報道 20 例 PNH，17 例（85%）在 SEEG 指導下做射頻熱凝治療，靶點在異位結節及涉及發作的皮質區。13 例（76%）隨訪 50 個月無發作；4 例（15%）僅有<2 個月無發作。Cossu 等[51]報道 12 例 RF-TC 治療，8 例（66.7%）發作消失，4 例（33.3%）一過性有效。
8.2.4 定位放射治療
Cunnigham 等 [41]報告 3 例一側性 PNH，用顱內定位放射治療（Stereotic radiosurgery，SRS），放射量 37.5～65 Gy，隨訪 14 個月無發作（2 例首先用 21～30 Gy 無效，再次治療用 61～65 Gy 均有效）；2 例出現腦水腫壞死，其中 1 例同時出現單眼盲。
9 結語
灰質異位是常見的大腦發育障礙，在藥物難治性癲癇中并非罕見，既可為全面性發作，又可為部分性發作。灰質異位可以合并其他大腦或全身其他器官畸形。灰質異位合并癲癇發作的機制很復雜，涉及灰質異位本身的功能及電發放性質，灰質異位與大腦皮質形成的異常網絡，以及在胚胎發育過程中大腦皮質同時受累的范圍。用現代技術研究灰質異位有助于深入理解癲癇異常網絡。灰質異位發生癲癇發作多為藥物難治性者，在精確確定異常網絡中癲癇源區與癥狀區的關系后，外科治療可以獲得很好的療效，因此 SEEG 是必不可少的監測技術。
臨床學家及神經科學家關注皮質發育畸形已近一個世紀，1996 年首次應用皮質發育畸形（Malformation of cortical development, MCD）一詞，包括很多發育性疾病主要表現為神經系統發育遲滯及癲癇發作[1]。根據不同發育階段分為三大類：① 第Ⅰ類，繼發于神經元及膠質細胞增殖或凋亡的畸形；② 第Ⅱ類，神經元移行異常所致的畸形；③ 第Ⅲ類，移行后發育異常所致的畸形。在第Ⅱ類中包括一些因神經元移行阻滯的疾病，稱之為灰質異位（Heterotopia of gray matter）[1, 2]。灰質異位的主要臨床癥狀為癲癇發作[3, 4]。
1 灰質異位的定義
1857 年 Tüngal 在尸檢的病理檢查中首次發現灰質異位[5]。大腦神經元移行和細胞構筑（Cytoarchitecture）異常稱之為神經元移行疾患（Neuronal migration disorder, NMD）[6]。特點為正常神經元位于異常的部位[3]或不恰當的部位。
2 灰質異位的分型
在 MCD 的分類中第Ⅱ類為神經元移行異常的畸形，又分為：A. 光滑腦/皮質下帶狀灰質異位；B. 灰質異位：① 室管膜下（腦室周圍），② 皮質下（非帶狀灰質異位）[1]。認為皮質下帶狀灰質異位（雙皮質）與光滑腦相關[1, 7]。
在臨床上最常將灰質異位分為三型：腦室周圍結節狀灰質異位（Periventricular nodular heterotopia, PNH）、皮質下灰質異位（Subcortical heterotopia, SCH）以及帶狀或層狀灰質異位（Band or laminar heterotopia）[8, 9]。還有一些稱之為神經元異位（Neuronal heterotopia）在白質內散在神經元或小簇神經元，臨床及核磁共振（MRI）很難發現[3]。Srour 等[10]將結節型灰質異位分為三型：腦室周圍、皮質下及軟膜型。
PNH 為獨立的實體，神經元母細胞在腦室周圍生發層內過度增殖或凋亡障礙，使神經元母細胞在腦室周圍聚集[11]。在遺傳特性、性別分布及臨床表現均不同于其他類型[6, 12]。Battagila 等[13]將 PNH 再分為 5 組：雙側對稱、雙側單一結節、雙側不對稱、一側 PNH 新皮質不受累和一側 PNH 伸展至相關皮質。d’Orsi 等[14]根據是否合并其他大腦畸形分為：單純 PNH 及 PNH plus。
3 灰質異位的發生率
在一般人群及癲癇患者中灰質異位的發生率尚不了解[10, 12, 15]。在 MCD 伴有癲癇發作患者 13%～20% 為灰質異位[10]。在海馬硬化患者中 15% 合并 MCD，大多數為灰質異位[15]。
3.1 腦室周圍結節性灰質異位
在 MCD 中 15%～20% 為 PNH[12]。Mirandola 等[16]報道 5 323 例術前評估的癲癇患者中 102 例（1.9%）為 PNH。Munari 癲癇外科中心在難治性癲癇患者中 7% 有 PNH。d’Orsi 等[14]120 例 MCD 合并癲癇患者中 16 例為 PNH。一側 PNH 幾乎均在右側，雙側不對稱 PNH 亦為右側更顯著[11]。
3.2 皮質下灰質異位
在灰質異位中<20%[7]。Tassi 等[15]報道 372 例難治性部分發作患者中 10 例（2%）有 SCH。Li 等[17]報道 MCD 132 例中有 19 例（15%）為 SCH。
4 灰質異位的發生機制
4.1 正常皮質的形成
胎兒期神經元母細胞位于腦室壁胚芽基層（germinal matrix）。在胎兒 6～16 周向腦室表面移行形成大腦皮質，一直持續到生后數月[9, 11]。分為三個階段[18]：
第一階段：干細胞分化及增殖成為早期神經元或膠質細胞，位于前腦深部及沿腦室壁。
第二階段：在最后的有絲分裂后神經元從腦室周圍開始移行。有些神經元沿放射狀膠質纖維移行至軟膜，后到者在最外側。大部分 a-氨基丁酫（GABA）能中間神經元從新皮質腦室及背外側前腦的腦室下區移行。有一組中間神經元從腹側前腦的神經節隆起以切線位移位。根據復雜的信號通路指導細胞至指定位置。
第三階段：最終排列為 6 層，并形成突觸，伴有凋亡。
4.2 移行障礙的原因
主要包括遺傳因素、母親妊娠期異常及環境因素[11]三個方面。
4.2.1 遺傳因素
PNH 為復雜的遺傳病有神經系統及非神經系統表現[12, 19]。① FLNA 基因突變：FLNA 位于染色體 Xq28，編碼 F-actin-binding，cytoplasmic cross-linking posphoprotine filamin A[10]，可導致雙側對稱 PNH。在女性家族性病例為 100%，散發病例為 26%，男性僅 9% 且多在胎兒期死亡[7, 10]。在少數男性可有錯義突變及體細胞嵌合體[12]。② 其他基因突變：與 PNH 相關的基因突變還有 ARFGEF2，位于染色體 20q13.1[10, 18]。此外還可有染色體 1p36 或 5q 缺失[3, 12]。與皮質下帶狀灰質異位（Subcortical band heterotopias, SBH）相關的 DCX 突變[18, 20-22]。合并光滑腦者有 LISI 或 XIS 突變[18, 22]。
4.2.2 早期發育階段缺乏肌動結合蛋白
此類異常使神經母細胞停止分化，過度增殖形成雙側 PNH[15]。放射性膠質纖維缺乏或粘附分子（Adhesion molecules）缺乏使神經元移行困難滯留于白質內[11]。
4.2.3 獲得性損害
胎兒在宮腔內腦灌流受到影響，側腦室三角區為血流供應的分水嶺區，對缺血非常敏感可以影響神經元母細胞的分化及增殖[6, 14]。此外母親孕期接受放射線或感染也有一定影響[12]。
4.2.4 灰質異位好發于右側的原因尚不清楚[6 ]
可能由于右側的神經元母細胞完整移行（Completemigration）少于左側[14]。
5 灰質異位的病理
5.1 結節狀灰質異位
結節內有大小不一形態各異的神經細胞聚合成團，不分層，包括不成熟的小錐體細胞及 GABA 能中間神經亞型。結節內有中度膠質增生，尤其在血管周圍[3, 13, 25]。結節外有有鞘神經纖維將其包繞，纖維深入結節[3, 23]。灰質異位相關皮質（Overlying Cortex）有發育畸形，包括多小腦[3, 15]；還可以有 SM311（非磷酸化神經絲標志物）、微管蛋白 2（MAP2）及微清蛋白（PV）細胞免疫反應下降。結節內鈣結合蛋白陽性細胞增多[15]。
5.2 腦室周圍結節狀灰質異位
結節內結構類似于白質內結節狀灰質異位，其錐體細胞有方向紊亂的頂樹突，以及發育不完全的 Cajal-Retus 細胞[12]。結節周圍有巨噬細胞聚集[15]，并有有鞘神經纖維從結節伸出并有發芽[24, 25]。PNH 為非常復雜的發育性疾病的一部分，常合并海馬形成異常（約 30%）；如海馬萎縮、形態及部位異常，以及其他大腦發育畸形，甚至心血管畸形、凝血困難、聽力喪失等[12]。
5.3 皮質下帶狀灰質異位
帶狀灰質內有小至中等大小的圓形細胞或錐體細胞，可有正常的Ⅰ-Ⅳ層，無 Ⅴ-Ⅵ層，并有 U 形聯系纖維[3, 7]。帶狀灰質異位與其外側新皮質間白質內有豐富的神經元，包括錐體細胞，排列成柱狀，并含有抑制性中間神經元[23]。
6 灰質異位產生癲癇發作的機制
6.1 灰質異位與大腦皮質的聯系
電刺激 PNH 發現 PNH 存在與大腦皮質相似的從前到后的功能排列，稱之為“微皮質”（Minicortex）[15]。PNH 參與大腦功能，包括運動、感覺、言語及復雜的視幻覺[26]。用簡單任務（體感、視、聽）及復雜任務（記憶及語言）的功能性磁共振成像（fMRI）研究異位灰質有功能，也發現 PNH 參與功能性皮質的活動[27]。用氟-18-去氧葡萄糖正電子攝影（FDG-PET）及單光子發射計算機斷層顯像（SPECT）研究異位灰質與相關皮質發現兩者的代謝活性及灌流一致，證明兩者有功能聯系[12]。
6.2 灰質異位與大腦皮質形成復雜的網絡
Kobayashi 等[28]研究灰質異位的同步腦電-功能磁共振（EEG-fMRI）。共分析 23 次結果，有兩種表現：激活［血氧合作用水平（Blood oxygen dependent level, BOLD）增加 85%］為神經元興奮；去激活（BOLD 增加 45%）表示神經元抑制。在異位灰質及鄰近大腦皮質激活，遠隔部位少數皮質激活；在遠隔部位皮質多為去激活，少數灰質異位及鄰近皮質去激活。PNH 11 次的結果均為 PNH 及相關皮質激活，其中 9 次有遠隔部位激活。表明灰質異位，尤其是 PNH，與大腦皮質間有復雜的聯系。Chiotodaulou 等[25]用彌散張力束圖及 fMRI 研究 11 例 PNH 中 45 個結節，其中 31 個結節（65%）至少有 1 個結節的纖維束的 1 個終點伸向相關皮質，38% 伸向非相關皮質，49% 伸向其他同側皮質，13% 伸至對側半球皮質，29% 伸向其他結節。靜息態 fMRI 分析 BOLD，43 個（96%）孤立灰質結節中至少 1 個結節與相關皮質的不同區域有功能聯系，31% 兩者高度相關，與同側非相關皮質為 18%，與對側不同區域皮質為 90%，與其他結節為 29%。表明灰質異位與大腦皮質間形成復雜的網絡關系。動物模型也證明異位灰質與大腦皮質間有復雜的相互關系，異位神經元與皮質下灰質、紋狀體及丘腦亦有聯系，并可達對側[29]。
6.3 灰質異位內部的功能
異位神經元內神經膜糖蛋白突觸素增加，GABA 能神經元不成熟，因而興奮性增高。異位灰質與大腦灰質形成多突觸的興奮性同步化，產生長程暴發及后發放[30]。異位結節內 α-Ca MRⅡ激酶表達下降，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體的 NR2A/B 亞單位也下降，與 GABA 介導機制并存，使興奮抑制的不平衡性增加[15]。大鼠灰質異位模型中異位神經元內 NMDA 受體分子結構有變化，有肽 Y（強有力的海馬興奮性調控劑）抑制因素，以及異位結節內部的聯系均使異位神經元過度興奮[30]。
6.4 灰質異位在癲癇網絡中的作用
灰質異位產生癲癇的機制尚不完全了解，是否參與發作發放尚有爭端[12, 20, 31]。形態學及功能研究均表明異位結節與大腦皮質有廣泛的相互聯系[5, 12]。導致發作的最基本的原因為神經元間異常的聯系（異常網絡）[20]，而非異常神經元本身[24]。在異常網絡中形成多突觸的興奮性同步化，產生長程暴發及后發放[30]形成過度興奮環路[15]，對發放可起到放大、擴布及同步化作用，產生臨床發作[30]。臨床研究也發現發作起源于較為廣大的區域，如 Battaglia 等[31]報道 1 例 SEEG 的研究，有 3 種表現：① 臨床下發作起源于異位結節及相關顳葉新皮質；② 臨床發作同時起源于新皮質、顳葉內側及鄰近的異位結節；③ 發作開始即刻有結節內假周期性尖慢復合波。在 PNH 顳葉內側為高度致癇性的，是由于胚胎發育期及發育早期致病機制造成的。在 PNH 中大多數有海馬形態學異常，如萎縮或形態異常，54% 有細胞結構異常，因此顳葉內側成為癲癇源的基石[30]。
7 灰質異位與癲癇
7.1 癲癇的發生率
Hung 等[9]報道 36 例灰質異位，22 例（61.1%）有癲癇發作。PNH 80%～90% 有癲癇發作[31]，成人難治性癲癇中 2% 為 PNH[12]。Srour 等[10]報道的 31 例兒童病例 14 例（45%）有癲癇發作，17 例在新生兒期存活者中 13 例（76%）有癲癇發作。
Raymand 等[11]總結過去文獻，癲癇發作多始于 10～20 歲。PNH 女性多于男性（女∶男=30∶4）。亦有癲癇發作始于 64 歲的報告。劉文鈺等[4]報道 70 例 PNH：雙側對稱 PNH（25 例）女∶男=3∶2；雙側不對稱（9 例）為 4∶5；一側型（36 例）為 20∶16。
7.2 癥狀
7.2.1 皮質下結節狀灰質異位
基于病變大小可有對側錐體束征。50% 發育及認知遲滯，涉及優勢側者語言發育遲滯。癲癇樣發作常為局限性運動發作及繼發全面發作[7]。
7.2.2 皮質下帶狀灰質異位
Hung 等[9]在 31 例灰質異位中 10 例為帶狀灰質異位，其中 6 例有癲癇發作（3 例合并其他腦畸形者），嬰兒痙攣及部分性發作、全面性發作各 2 例。10 例均有發育遲滯及智力低下。黃誠等[32]報道 1 例雙側帶狀灰質異位，有發作性黑矇及視錯覺。王敏等[33]報道 1 例有非驚厥持續狀態。
7.2.3 多發性腦室周圍結節狀灰質異位
80% 有癲癇發作，少數患者有頭痛或精神癥狀，大多數智力正常、運動功能正常或輕度精神衰退[7]、神經心理檢查閱讀速度變慢或閱讀障礙（dyslexia）[12]。癲癇發作多為全面性發作[12]，亦可為限局性發作[14]。劉文鈺等[4]報道的 70 例部分性發作占 88.5%。顳葉內側發作及顳葉新皮質或頂枕葉發作常見[30]。異位結節可在不同的范圍及部位涉及鄰近新皮質及皮質的結構，同一患者在不同階段可有不同的發作型式[13]。
Raymond 等[11]報道 13 例 PNH（未區分雙側 PNH 或一側 PNH），其中 3 例有持續狀態史。發作頻率與異位結節廣泛與否無關。劉文鈺等[4]報道 70 例，有 5 例（7.2%）每日或每周發作，35 例（50.0%）每月或每年發作，30 例近 1 年無發作（42.8%）。
① 雙側對稱 PNH 大多數神經系統檢查無異常，可有輕度精神衰退及不明顯的閱讀能力受損如閱讀困難。多在 10～20 歲出現限局性或全面性癲癇發作[12]。劉文鈺等[4]報道 25 例中癲癇首次發作于 10～20 歲者 17 例（68%）。因其結構異常分布廣泛故可以有多種發作型式[6]。癲癇持續狀態罕見[13]。Battaglia 等[31]54 例 PNH 中 9 例為雙側對稱 PNH，7 例有癲癇發作，均為限局性發作，其中 5 例為多灶性起源；其他 2 例中 1 例曾有新生兒發作，1 例有偏頭痛。此后 Battaglia 等[13]報道 1 例發作時突然無反應，強迫性低頭及運動性自動癥繼之出現運動性失語。
② 雙側不對稱 PNH 40% 有神經系統異常及輕度認知異常。均有限局性癲癇發作[12]。劉文鈺等[4]報道有 9 例均為部分性發作，其中 2 例繼發全面發作。Battaglia 等[13]報道 2 例，1 例發作時為頭扭轉、撅唇，發作起始于右側；另 1 例為發作性命名不能，無反應繼之運動性失語，發作起始于左側。
③ 雙側限局性 PNH 常見于男性，70% 認知功能正常，有腦室擴大者精神明顯衰退[12]。Battaglia 等[31] 報道 54 例中 9 例為雙側局限性 PNH，其中 7 例有癲癇發作，2 例有嬰兒痙攣史；2 例精神衰退伴遺傳性聽力障礙或運動障礙。位于一側腦室三角區的結節發作常從視、聽癥狀開始[6]。
④ 一側 PNH 無皮質受累少數有精神衰退。常有限局性難治性癲癇，全面性發作罕見[12]。在 Battaglia 等[31]報道的 54 例中 14 例為一側性 PNH，11 例有限局性發作；除 3 例外神經系統及智力均正常。此 3 例中 1 例聽力障礙、1 例輕度智力低下、1 例有孤獨癥樣行為。劉文鈺等[4]報道 36 例均為部分性發作。
一側 PNH 有皮質受累 皮質受累的程度決定神經系統及精神衰退的嚴重性。癲癇發作多為發作頻繁的難治性限局性發作[12]。Battaglia 等[31]報道的 54 例中占 13 例，其中 11 例為難治性限局性發作；5 例有運動障礙及精神衰退，1 例有同名性偏盲。
7.2.4 灰質異位合并其他畸形
① 合并顱內畸形 據報道灰質異位尤其是 PNH 可以合并其他顱內畸形如：限局性皮質發育障礙、小腦發育障礙、胼胝體異常甚至缺如、海馬結構異常、小頭畸形、Duane 綜合征（眼球后縮綜合征）、聽力喪失、痙攣性截癱或四肢癱[3]、腦裂或多小腦回畸形、腦室擴大以及皮質分層異常等[4, 9, 34]。
② 合并其他內臟畸形 最常見于心血管系統尤其是有細絲蛋白 A（FLNA）基因突變者，包括心房間隔缺損、Williams 綜合征（主動脈上段狹窄）、三尖瓣回流、動脈導管未閉等[9, 12, 18]，以及凝血障礙、海綿狀血管瘤、Ehlers-Danlos 綜合征（關節松弛-皮膚毛細血管破裂-皮膚松弛綜合征）、拇指（趾）骨短、面容畸形、Borjeson-Forseman-Lehmann 綜合征（面容畸形、陰莖小、雙睪丸未降、指骨發育障礙、精神衰退及癲癇）等[9, 11, 12, 14]。
7.2.5 嬰幼兒期起病的灰質異位
Srour 等[10]報道 31 例經影像或病理證實的于嬰幼兒期出現癥狀的灰質異位，女性 24 例，男性 7 例（女∶男=3.4∶1），隨訪年齡嬰幼兒期～25 歲：14 例死于新生兒期，8 例死于兒童期，僅 9 例存活。31 例中 14 例（45%）有癲癇發作；17 例在嬰幼兒期存活者 13 例（76%）有癲癇發作；9 例兒童期至青少年期存活者均有癲癇發作，發作始于 1d～13 歲。發作起源不一定與灰質異位的側別或部位一致。在嬰幼兒期存活者均有嚴重發育遲滯。23 例（74%）有全身其他內臟畸形、80% 有大腦畸形、12 例（12/31, 39%）有多發畸形。23 例死亡者中 11 例（48%）死亡由于神經系統病變、心臟疾患 5 例（22%）、代謝異常 2 例（9%）、意外溺亡 1 例（4%）、猝死 1 例（4%）。
嬰幼兒期起病者不同于青少年或成人起病者：① 灰質異位為全身畸形的一部分，已報道 17 種 PNH 合并腦及其他內臟畸形的綜合征；② 發育遲滯及難治性癲癇；③ 圍產期及兒童期死亡率高。
7.3 電生理
異位結節是否產生腦電癲癇樣發放尚有爭端。結構研究已發現異位結節與皮質間有雙相聯系，相關新皮質是起源于異位結節的癲癇樣活動的放大器或為獨立的癲癇起源區[13]。異位結節和海馬間有雙相功能耦合[35]。顱內電極可記錄到癲癇樣發放起源于結節、相關新皮質及內側顳葉、或同時起源于內側顳葉和異位結節[13]。結節內也可記錄到高頻震蕩（High frequency oscillations, HFOS）[36]。
7.3.1 皮質下結節狀灰質異位
Scherer 等[37]報道 1 例皮質下獨立異位結節，發作性癲癇樣發放起源于異位結節，而后涉及新皮質及海馬。電刺激異位結節可產生發作，刺激新皮質則否。僅切除異位結節后發作消失。
7.3.2 皮質下帶狀灰質異位
Mai 等[23]報道 1 例雙側皮質下帶狀灰質異位。立體定向腦電圖（SEEG）顯示左側帶狀異位有 α 活動及尖波、棘波，右側帶狀灰質異位有與左側不同步的棘波；顳葉新皮質及其下的異位灰質有持續性同步性慢波；外側枕葉皮質及異位灰質有同步性慢波及高幅棘波。發作時：12 次自發性發作 8 次起源于右側異位灰質及相關皮質，并擴布至顳下回后部及顳枕交界處。Francioue 等[2]報道 1 例右顳區皮質帶狀灰質異位。SEEG 于發作間期記錄到灰質異位有 14～16 Hz、60～70 μV 梭狀活動其間有尖波，并與顳葉（杏仁核、海馬中后部、顳上回、顳蓋）同步；臨床下發作時顳葉前內側低電壓快活動；發作時杏仁核、海馬、顳葉外側及異位灰質低電壓快活動迅速擴布至顳頂交界。切除顳葉及顳頂交界發作消失。
7.3.3 腦室周圍結節性灰質異位
① 頭皮腦電圖 大部分背景正常，發作間發放較少見[12, 14]。Battaglia 等[13]總結文獻及病例，200 例以上的 EEG，清醒背景均正常。雙側對稱 PNH 及不對稱 PNH 兩側顳區不同步的異常發放，常為尖慢復合波，一側著；一側 PNH 及一側 PNH 伸延至皮質，于 PNH 側有多灶性異常。雙側或一側 PNH 大部分發作間異常為多灶性，同一患者不同時間的 EEG 異常的部位有變化，或非常靠頭前部或在頭后部。作者觀察到 1 例雙側對稱 PNH 右枕持續周期性尖波，過去未見類似報道。
在雙側 PNH 閃光刺激光驅動現象表明，一側 PNH 僅見于病變側[12]。特點為低頻閃光刺激最易誘發雙側諧振現象。[6]Battaglia 等[31]將發作時波型分為三型：A 型，結節側高波幅尖波爆發，繼之為棘波發放；B 型，開始為持續性棘波，迅速擴布至一側半球（多為 PNH 側）；C 型，募集性θ節律逐漸涉及一側半球（多為 PNH 側）。所有發作時 EEG 均涉及很多部位或迅速變為彌散性，均與 PNH 部位相關。Battaglia 等[13]報道發作開始時為低電壓快活動（位于一側半球）。
② 顱內電極 對于 PNH 患者 SEEG 是必不可少的檢測方法，不但可以顯示癲癇源區以及異位灰質和皮質的關系，而且可以發現特殊異常網絡的分布。但文獻報道的結果不盡相同[16]。異位灰質可以有正常電活動，也可以有棘波及發作發放同步于或獨立于皮質，僅 3/10 有獨立的異位灰質內的棘波[12, 30]。Kothare 等[38]于 1998 年報道 3 例 PNH，用顱內深部電極監測，發現 2 例發作起源于 PNH 的 30～35 Hz 低電壓快活動，15～30 s 后擴布至同側顳葉內側，5 s 后擴布至兩側半球（例 2），例 1 于 15～35 s 擴布至雙側；例 3 有 10 次發作，2 次起源于左側 PNH 及顳葉內側結構的 5～10Hz 活動，2～3 s 后擴布成為雙側彌散性快活動。Aghakhani 等[30]首次應用 SEEG 研究 8 例灰質異位，2 例發作起源于異位灰質及同側顳葉，2 例僅起源于杏仁核與海馬，4 例起源于顳葉內側及顳葉新皮質。Tassi 等[15]報道 8 例 SEEG 的研究結果，8 例結節本身于清醒時為低波幅低頻活動，并有頻繁高波幅棘波，繼之為正相波，有 1 個結節為假周期性發作間活動，結節間不同步，但可與相關皮質或顳葉內側結構同步。閃光刺激 8 例在顳枕區光募集反應，8 例 77 次發作起源均排異位結節，有 5 例于發作時結節與相關皮質同步激活，2 例發作發放同時起源于異位結節及海馬。高低頻電刺激異位結節不引起發作，僅同時刺激結節以及相關皮質才可引起發作。Mirandola 等[16]報道 20 例 PNH 患者 SEEG，結節內均有發作間癲癇樣活動，表現為低波幅棘慢復合波，繼之低波幅快活動；清醒時與相關皮質不同步，入睡后則呈同步化。監測 64 次發作：46 次（72%）始于右半球，18 次（28%）始于左側；47 次（73.4%）同時起源于異位結節及與之相關的皮質，13 次（20%）起源于異位結節內，4 次（6.3%）僅起源于相關皮質，在發作晚期異位結節及相關皮質均受累及。Pizzo 等[20]報道 19 例灰質異位（8 例為一側 PNH、5 例雙側對稱 PNH、3 例雙側不對稱、3 例為皮質下異位結節），SEEG 分析 66 次發作，共 1 246 個觸點（259 個在異位皮質、873 個在相關新皮質、114 在遠處新皮質）。發作間記錄：19 例異位灰質均有低波幅活動，并有棘波或棘慢復合波，14 例可見快活動疊加于慢波之上，位于棘波之后，7 例在異位灰質有≥1 024Hz 的 Ripple。癲癇指數（Epilepsy index, EI）分析正常皮質有較高的癲癇源性，明顯高于異位灰質（P≤0.001），僅 6% 癲癇源僅見于異位灰質。
Valton 等[5]報道 1 例雙側 PNH，頻繁復雜精神運動發作。用非線性相關系數（nonlinear correlation coefficient）分析 SEEG 觸點間的相關性。有 3 種發作型式: ① 發作開始于異位灰質非常限局的一部分，發作中期涉及異位灰質及外側額葉、后顳；② 發作開始于異位灰質及后顳，發作中期涉及顳葉內外側；③ 發作開始及中期涉及眶額區、前內側額葉、外側顳葉及頂區。電刺激右側異位灰質后在外側頂葉、Heschl 回、顳葉上部及海馬產生 CCEP 反應。
雖然文獻的結果不完全相同，但有以下兩點是一致的：① 發作多起源于異位灰質及其相關皮質，因腦發育過程中細胞或分子機制使兩者興奮性增高；② 一些電臨床的現象支持異位灰質在發作中的作用，癲癇性發放起源于包括異位灰質的異常環路[13]。腦磁圖（MEG） 對灰質異位的定位作用有限[39]。
7.4 功能磁共振
fMRI 研究發現 PNH 及相關皮質可同時激活[40]。EEG-fMRI 發現在發作間期棘波發放時異位灰質中的 BOLD 有變化，發作時異位灰質及其周圍相關新皮質增高。表明存在一個包括異位灰質在內的異常網絡[12]。Cunningham 等[41]報道 2 例 PNH 的硬膜下電極 iEEG-fMRI（顱內電極 EEG-fMRI）。例 1 在左顳中回后部 105 次發作間期發放，棘波出現時于左顳上區、左額中央及右頂 BOLD 增高，右額及頂葉 BOLD 下降；例 2 雙顳內側獨立發放（左 194 次、右 284 次），發作間期發放時雙側顳葉內側 BOLD 增高，雙側獨立，發作側更高, 丘腦及后扣帶回 BOLD 下降。表明發作間期發放廣泛涉及皮質及皮質下，于癲癇限局性發放時有些部位有去激活現象。
7.5 灰質異位的影像學
7.5.1 核磁共振
MRI 比電子計算機斷層掃描（CT）更為精確，可勾畫出異位灰質的形態范圍。在所有序列異位灰質均與正常皮質密度相等[11]。高分辨率 MRI 更可能發現不明顯的異位灰質及其他皮質發育畸形[14, 15]。
① 皮質下帶狀灰質異位 位于大腦皮質及腦室間白質內。呈連續性雙側大多為對稱的灰質信號，厚度因患者而異。少數可位于一側半球內，Hung 等[9]報道 10 例，其中 7 例為雙側，3 例為單側。其外側的大腦皮質正常或可有輕度變薄或腦回平滑而且變厚[3]。
② 結節狀灰質異位 為一簇灰質結節邊緣不規則[7]，與大腦皮質密度一致，少數在 T2 加權相 FLAIR 呈中至高密度。灰質結節可呈放射狀伸向大腦皮質[12]。均無白質信號異常[15]。
③ 腦室周圍結節狀灰質異位 結節多為光滑卵圓形或圓形與大腦皮質信號一致[7, 12, 14]，直徑<5 mm 者為小結節，> 5 mm 者為大結節，多個結節可融合在一起[11]。結節連續排列于側腦室周圍，并可凸入腦室腔，導致腦室壁不規則，因此又稱室管膜下結節[7, 15]。異位結節不涉及第三、第四腦室[7]。結節可位于雙側腦室壁或僅在一側，可為連續或不連續，也可單個存在，多在側腦室三角區及枕角，很少位于額角[11, 12]。
④ 灰質異位合并其他大腦畸形 灰質異位中 30% 有一種以上異位的形式，20% 有其他大腦畸形[7]。在嬰幼兒期出現癥狀者高達 80%（腦室擴大 29%，皮質異常多為小腦回 26%，小腦及后顱凹異常 23%，胼胝異常 19%，其他可有 ChiariⅡ型及脊膜膨出及腦積水）[10]。劉齋等[42]報道 40 例 PNH，總結結節位置與大腦其他畸形的關系發現 PNH 分為三型：前部型（12 例）、后部型（13 例）、彌散型（15 例）。18 例（45%）合并大腦畸形，三型分別為 1 例、5 例及 12 例（P<0.001）。合并胼胝異常 9 例（22.5%），三型分別為 1 例、3 例、5 例（P<0.05）；合并腦白質減少 17 例，三型分別為 2 例、7 例、8 例。彌散型更易合并大腦其他畸形。Parder 等[43]研究 48 例 PNH 及 663 例健康對照組的胼胝體形態，發現 PNH 組胼胝體體積減少 14%，主要在膝部減少 70%；異位灰質體積大則胼胝體積更小。
綜合文獻報道，合并的畸形依次為：胼胝及小腦發育障礙為 25%[7]、多小腦回[12, 14, 34]、延髓池擴大[14, 15, 31]、腦室擴大[9, 31]、海馬發育障礙[6, 31]、FCD[6, 9, 14, 15]以及前聯合缺失[31]、皮質折疊[14]、顳葉未完全旋轉（incompletly rotated）[15]、半球囊腫[9]、腦裂畸形[14]、平滑腦[9]。
7.5.2 彌散張量成像
Fanguharsan 等[44]對 14 例 PNH 及對照組研究全腦以強制消除半球腦回（Constrained spherical deconvolution, CSD）為基礎的纖維束圖，發現 PNH 患者有從結節發出的異常纖維。Filippi 等[24]研究 6 例 PNH 患兒及 6 例對照組的彌散張量成像（DTI），在異位結節周圍 5、10、15 及 20 mm 處做微定量研究。發現至少在 20 mm 內各異向性（FA）明顯下降，平均彌散性（MD）及輻射彌散性（RD）增高，軸向彌散性（AD）無變化，表明 PNH 在其周圍有廣泛微結構的白質異常。柴學等[45]報道 10 例灰質異位測定異位灰質周圍腦白質 DTI 及擴散張量纖維束示蹤成像（DTT） 并與正常皮質的灰質做比較，發現異位灰質的白質走行異常，呈受壓推移或聚攏樣改變，無消融，兩區間 FA 值無差異。朱湘文等[46]研究 8 例 PNH 白質纖維束的空間分布，發現異位灰質均可發出白質纖維，其中 4 例僅與半球的長聯絡纖維相連、3 例除與聯絡纖維相連外還參與對側胼胝體連接、6 例連接至弓狀纖維。此外位于側腦室前角旁的異位灰質發出的聯絡纖維分布于大腦前方，位于側腦室后方者分布于大腦后方；靠近胼胝體的異位灰質較易連接到對側，靠近皮質的異位灰質與大腦皮質相連。
7.5.3 磁源性影像
孫吉林等[47]報道 8 例灰質異位伴有癲癇發作者，磁源性影像（Magnetic source imaging, MSI）做癲癇灶定位發現：4 例 MSI 定位的癲癇灶與異位灰質完全重疊，1 例在其后方；1 例兩者部分重疊，但 MSI 范圍大于異位灰質；1 例有兩個癲癇灶，分別在異位灰質及其前 2 cm；1 例在異位灰質外 2 cm。 MSI 結果與術中皮層腦電圖范圍完全一致。手術后 6 例 Engel Ⅰ級，2 例 Engel Ⅳ級。
7.5.4 胎兒灰質異位的產前診斷
張葵等[48]報道 1 例胎兒（26 周）于產前超聲檢查發現側腦室后角及前角壁呈鋸齒樣結節狀高回聲凸入腦室，產后超聲及 MRI 證實為灰質異位。復習文獻，產前超聲檢出率為 43.8%，而產前 MRI 檢查率為 93.8%。
8 灰質異位的治療
8.1 藥物治療
幾乎均為藥物難治性癲癇[3, 12, 31]，僅雙側單一異位結節，可能有效[5]。劉文鈺等[4]報道的 70 例中 25 例雙側對稱 PNH 藥物治療后 72.0%（18/25）發作消失；雙側不對稱 9 例中 8 例 1 年以上無發作；一側型 36 例僅 7 例（19.4%）發作消失，認為多數患者（19/36, 53%）為藥物難治性癲癇。
8.2 外科治療
治療前應分析清楚癲癇源區的部位以及與癥狀區的關系，因此 SEEG 是必不可少的[2, 12, 31]。精確定位應包括異位灰質及相關皮質[39]。
8.2.1 切除異位結節及相關皮質
Esquenazi 等[49]首次利用激光切除 1 例 PNH 及另 1 例 PNH 及顳葉皮質發作均消失。Thompson 等[50]報道 2 例，1 例切除右前顳及異位結節，第二次切除右側半球內結節后發作消失；另 1 例用激光剪裁式切除一側顳葉（有多小腦回）及前結節，發作消失。Tassi[15]報道 10 例結節性灰質異位，8 例行皮質（頂枕葉 1 例、顳葉及部分海馬 7 例）以及部分結節切除，6 例有效（EngelⅠa 5, Ⅱa 1），2 例為 Engel Ⅲa。
8.2.2 僅切除大腦皮質
Mai 等[23]報道 1 例發作性黑矇及錯視，切除右顳下回后 1/3 及部分梭狀回，發作減少 90%。Tassi 等[15]報道 10 例結節狀灰質異位，其中 2 例雙側對稱性 PNH，僅切除額葉皮質，發作消失；合并有海馬硬化者僅切除海馬預后不好。
8.2.3 射頻熱凝（Radiofrequency thermocoagulation, RF-TC）治療
Mirandola 等[16]報道 20 例 PNH，17 例（85%）在 SEEG 指導下做射頻熱凝治療，靶點在異位結節及涉及發作的皮質區。13 例（76%）隨訪 50 個月無發作；4 例（15%）僅有<2 個月無發作。Cossu 等[51]報道 12 例 RF-TC 治療，8 例（66.7%）發作消失，4 例（33.3%）一過性有效。
8.2.4 定位放射治療
Cunnigham 等 [41]報告 3 例一側性 PNH，用顱內定位放射治療（Stereotic radiosurgery，SRS），放射量 37.5～65 Gy，隨訪 14 個月無發作（2 例首先用 21～30 Gy 無效，再次治療用 61～65 Gy 均有效）；2 例出現腦水腫壞死，其中 1 例同時出現單眼盲。
9 結語
灰質異位是常見的大腦發育障礙，在藥物難治性癲癇中并非罕見，既可為全面性發作，又可為部分性發作。灰質異位可以合并其他大腦或全身其他器官畸形。灰質異位合并癲癇發作的機制很復雜，涉及灰質異位本身的功能及電發放性質，灰質異位與大腦皮質形成的異常網絡，以及在胚胎發育過程中大腦皮質同時受累的范圍。用現代技術研究灰質異位有助于深入理解癲癇異常網絡。灰質異位發生癲癇發作多為藥物難治性者，在精確確定異常網絡中癲癇源區與癥狀區的關系后，外科治療可以獲得很好的療效，因此 SEEG 是必不可少的監測技術。