引用本文： 吳冬梅, 紀法源, 孫紅斌. 奧卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪對新診斷成年男性癲癇患者甲狀腺激素的影響. 癲癇雜志, 2018, 4(5): 396-399. doi: 10.7507/2096-0247.20180065 復制
癲癇是神經系統最常見的疾病之一，是以反復癲癇發作為主要表現的一種慢性腦部疾病。流行病學調查顯示全球約 7 000 萬癲癇患者[1]，而我國的癲癇患者近千萬[2]，現階段癲癇的治療仍以藥物為主，達到癲癇發作的完全緩解，同時將藥物的不良反應降到最低是我們治療癲癇的最終目標。
很久以前，人們就開始注意到癲癇發作與甲狀腺激素的關系。部分甲狀腺功能亢進的患者，臨床上也可表現為癲癇樣發作，腦電圖（EEG）上顯示出明顯癲癇樣放電[3]。張雄偉等[4]研究發現，有甲狀腺功能亢進但無癲癇發作的患者中，EEG 上尖波、棘波的出現率可達 27%。經過抗甲狀腺激素藥物治療或甲狀腺放射療法后，甲狀腺功能恢復正常的同時，多數患者 EEG 放電也恢復正常。抗癲癇藥物（AEDs）也可能對患者的甲狀腺激素水平產生影響，主要集中在傳統 AEDs 上[5-7]。而新型 AEDs 對生殖內分泌影響的報道相對較少，并多有爭議[8, 9]。
本研究擬對新診斷的成年男性癲癇患者隨機分組，分別予以奧卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）及拉莫三嗪（LTG）進行單藥治療，觀察患者用藥前后甲狀腺激素水平的情況，以探索新型 AEDs（OXC、LEV、LTG）對男性癲癇患者甲狀腺功能的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集 2015 年 4 月—2016 年 11 月于四川省人民醫院癲癇中心就診，連續登記的 20～40 歲新診斷成年男性癲癇患者 38 例，平均年齡為 28.09±3.08 歲，病程 4.61±5.48 年，其診斷均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）1981 年癲癇發作分類中全面性發作 20 例和部分性發作繼發強直陣攣發作 18 例。排除有生殖器官器質性病變、嚴重精神病、糖尿病、惡性腫瘤、其他進行性神經系統病變，以及頭顱核磁共振（MRI）檢查異常者，患者均無治療史。入組患者均簽署知情同意書。同時選取同期健康志愿者 20 名為對照組。本研究已獲得四川省人民醫院醫學倫理委員會審批。
1.2 研究方法
1.2.1 治療用藥
入組患者隨機分為 3 組，分別給予 OXC 300～900 mg/d、LEV 1 000～1 500 mg/d、LTG 100～150 mg/d，每組單藥治療≥6 個月。
1.2.2 血清甲狀腺激素水平檢測
對照組、患者確診入組用藥前和用藥 6 個月后均采集清晨空腹血約 5 mL。使用離心機對標本進行 5 min 的離心，頻率為 3 300 r/min，收集上層血清。采用化學發光分析法測定測定血清標本中甲狀腺激素水平［總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）］。化學發光分析儀（機身編號 iSR05848）及試劑盒均購自美國雅培公司，嚴格按照說明書進行測定。
正常甲狀腺激素參考范圍：TT3（0.88～2.44 nmol/L），TT4（62.68～150.80 nmol/L），TSH（0.35～4.94 mIU/mL），FT3 （2.63～5.70 pmol/L），FT4（9.01～19.05 pmol/L）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。數據以均數±標準差表示，符合正態分布且方差齊的定量資料，采用 Student-Newman-Keuls 檢測；不符合正態分布或方差不齊的定量資料，采用 Kruskal-Wallis 檢驗；率的構成比采用 Pearson χ2 檢驗，以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇組與健康對照組間人口學資料狀況
入組患者的年齡與健康對照組相比無顯著差異（P>0.05）。癲癇患者隨機分組并分別給予 3 種不同 AEDs（OXC、LEV、LTG）的治療組在年齡、病程方面比較均無統計學差異（P>0.05），見表 1。
表1
癲癇患者人口學資料狀況（
）
Table1.
Demographic data of male patients with epilepsy（
）
2.2 甲狀腺激素水平的比較
成年男性癲癇患者服藥前與健康對照組比較，所有甲狀腺激素的水平均無統計學差異（P>0.05）；OXC 服藥 6 個月后，TT4、FT4明顯低于服藥前（P<0.05）；而 LEV、LTG 治療組的甲狀腺激素水平與治療前相比較，無統計學差異（P>0.05）。見表 2。
表2
癲癇患者用藥前與健康對照組以及不同藥物治療組在治療前后自身對照甲狀腺激素比較（
）
Table2.
Comparison of thyroid hormones between male patients with epilepsy before treatment and the healthy control group, and the different drug treatment groups before and after treatment（
）
3 討論
甲狀腺激素是人體內至關重要的激素之一，它主要促進機體能量代謝、生長發育，并提高機體交感-腎上腺系統感受性，及時應對應激反應。甲狀腺激素受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和腺垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）的調節，由酪氨酸碘化再縮合形成。以三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）兩種形成存在。其中 T4 較多，占 90% 以上，但 T3 的生物活性卻是 T4 的 5 倍之多，只有游離的 FT3、FT4 才能入血。絕大多數的游離甲狀腺激素以與甲狀腺素結合球蛋白（TBG）結合的形式存在，游離狀態與結合狀態可以相互轉化。
國內外均有文獻報道癲癇患者的患病率為男性高于女性[10, 11]。男性癲癇患者較健康人群更容易出現內分泌功能的紊亂[12, 13]。已有較多研究顯示癲癇本身及 AEDs，特別是傳統 AEDs 會對男性癲癇患者甲狀腺激素產生復雜的影響，致男性癲癇患者內分泌紊亂[6, 14-16]。而新型 AEDs 對男性癲癇患者內分泌影響的報道相對少見。因此，本研究通過觀察新診斷成年男性癲癇患者在使用 3 種不同新型 AEDs（OXC、LEV、LTG）前后甲狀腺激素的變化情況，以了解其對男性癲癇患者甲狀腺激素的影響。
AEDs 對甲狀腺功能的影響，主要有以下幾點：首先可干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能，進而對甲狀腺激素的合成、分泌產生影響[17]；其次，AEDs 能夠對肝微粒體酶產生誘導作用，加快體內甲狀腺激素的代謝，特別是肝酶誘導型 AEDs，能夠誘導肝酶 P450 系統，使甲狀腺激素代謝增加，導致血清中甲狀腺激素的水平下降[18-20]；再者是競爭性結合到 TBG 上，使外周甲狀腺素（T4）增多，并轉化為活躍性 T4，使 FT4 減少[18, 21, 22]；還能夠誘導體內 5’-脫碘酶，使 T4 轉化為 T3，導致血清中 T4 明顯減少[23]。因 T3 與甲狀腺激素受體的親和力比 T4 大 20 倍，T3 是負反饋調節的關鍵因素，這可能是為什么有些患者血清 T4 明顯低下，但 TSH 卻不高的原因，這種機制主要見于丙戊酸鈉。丙戊酸鈉還能通過對 γ-氨基丁酸能神經元的調節作用，抑制下丘腦分泌生長激素，生長激素水平下降使其促使的 TSH 分泌減少，進而導致體內甲狀腺激素分泌的減少[7]。
有研究對 40 例服用卡馬西平抗癲癇治療的癲癇患者分別就服藥前、服藥 2 個月和服藥 12 個月的甲狀腺激素水平進行檢測，發現在服用卡馬西平 2 個月和 12 個月后 T4、FT4、TBG 水平均降低[24]。Bentsen 等[25]對 31 例未服用任何 AEDs 的癲癇患者隨機予以卡馬西平或丙戊酸鈉單藥治療，并在治療前后分別測定患者血清甲狀腺激素水平，發現服用卡馬西平的患者甲狀腺素、T4、T3、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）和 TBG 明顯降低，而服用丙戊酸鈉的患者 T4、FT4、T3 也明顯降低。Lossius 等[20]對 130 例服用卡馬西平或丙戊酸鈉進行單藥治療的癲癇患者服藥期間和撤藥 4 個月的甲狀腺激素水平進行檢測，發現卡馬西平組撤藥后血清 FT4 水平明顯提升，丙戊酸鈉組撤藥后血清 FT3 水平下降。另一項研究對 35 例長期服用苯妥英鈉或卡馬西平的患者進行甲狀腺激素測量，T4、FT4、FT3、rT3 的激素水平明顯低于 19 名對照組，但是不包括 T3 的水平。對這些患者進行臨床檢查并沒有發現有功能性甲狀腺功能減退的跡象[19]。
新型 AEDs 對甲狀腺激素影響的報道較少，多見于 OXC。國內有少量報道托吡酯對甲狀腺激素的分泌無影響[26]。OXC 是卡馬西平的酮類衍生物，是一種新型、高效、廣譜的 AEDs，通過阻斷電壓門控鈉離子通道及部分型鈣離子通道，同時抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位，已達到穩定細胞膜的目的，進而起到控制癲癇的作用。國內外有研究發現 OXC 平能降低甲狀腺激素的水平，Garoufi 等[27]對 23 例兒童癲癇患者甲狀腺激素進行檢測，發現服用 OXC 8 個月、18 個月后的甲狀腺激素水平與服藥前比較，FT4 明顯降低，TSH 升高，差異均有統計學意義。李濟世等發現服用高劑量 OXC（1 200 mg/d）的癲癇患者，其 FT4 顯著低于健康對照組。但 OXC 對甲狀腺激素影響的機制尚不明確[28]。
本研究中觀察到男性癲癇患者服藥前與健康對照組相比，甲狀腺激素水平無顯著差異，與既往研究一致[26, 28]。而服用 OXC 6 個月后，TT4、FT4 均明顯低于服藥前，進一步證實 OXC 可能對癲癇患者甲狀腺激素產生影響。對于有甲狀腺功能異常的癲癇患者，在控制癲癇的選藥上，除 OXC 外的新型 AEDs 可能是更合適的選擇。
癲癇是神經系統最常見的疾病之一，是以反復癲癇發作為主要表現的一種慢性腦部疾病。流行病學調查顯示全球約 7 000 萬癲癇患者[1]，而我國的癲癇患者近千萬[2]，現階段癲癇的治療仍以藥物為主，達到癲癇發作的完全緩解，同時將藥物的不良反應降到最低是我們治療癲癇的最終目標。
很久以前，人們就開始注意到癲癇發作與甲狀腺激素的關系。部分甲狀腺功能亢進的患者，臨床上也可表現為癲癇樣發作，腦電圖（EEG）上顯示出明顯癲癇樣放電[3]。張雄偉等[4]研究發現，有甲狀腺功能亢進但無癲癇發作的患者中，EEG 上尖波、棘波的出現率可達 27%。經過抗甲狀腺激素藥物治療或甲狀腺放射療法后，甲狀腺功能恢復正常的同時，多數患者 EEG 放電也恢復正常。抗癲癇藥物（AEDs）也可能對患者的甲狀腺激素水平產生影響，主要集中在傳統 AEDs 上[5-7]。而新型 AEDs 對生殖內分泌影響的報道相對較少，并多有爭議[8, 9]。
本研究擬對新診斷的成年男性癲癇患者隨機分組，分別予以奧卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）及拉莫三嗪（LTG）進行單藥治療，觀察患者用藥前后甲狀腺激素水平的情況，以探索新型 AEDs（OXC、LEV、LTG）對男性癲癇患者甲狀腺功能的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集 2015 年 4 月—2016 年 11 月于四川省人民醫院癲癇中心就診，連續登記的 20～40 歲新診斷成年男性癲癇患者 38 例，平均年齡為 28.09±3.08 歲，病程 4.61±5.48 年，其診斷均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）1981 年癲癇發作分類中全面性發作 20 例和部分性發作繼發強直陣攣發作 18 例。排除有生殖器官器質性病變、嚴重精神病、糖尿病、惡性腫瘤、其他進行性神經系統病變，以及頭顱核磁共振（MRI）檢查異常者，患者均無治療史。入組患者均簽署知情同意書。同時選取同期健康志愿者 20 名為對照組。本研究已獲得四川省人民醫院醫學倫理委員會審批。
1.2 研究方法
1.2.1 治療用藥
入組患者隨機分為 3 組，分別給予 OXC 300～900 mg/d、LEV 1 000～1 500 mg/d、LTG 100～150 mg/d，每組單藥治療≥6 個月。
1.2.2 血清甲狀腺激素水平檢測
對照組、患者確診入組用藥前和用藥 6 個月后均采集清晨空腹血約 5 mL。使用離心機對標本進行 5 min 的離心，頻率為 3 300 r/min，收集上層血清。采用化學發光分析法測定測定血清標本中甲狀腺激素水平［總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）］。化學發光分析儀（機身編號 iSR05848）及試劑盒均購自美國雅培公司，嚴格按照說明書進行測定。
正常甲狀腺激素參考范圍：TT3（0.88～2.44 nmol/L），TT4（62.68～150.80 nmol/L），TSH（0.35～4.94 mIU/mL），FT3 （2.63～5.70 pmol/L），FT4（9.01～19.05 pmol/L）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。數據以均數±標準差表示，符合正態分布且方差齊的定量資料，采用 Student-Newman-Keuls 檢測；不符合正態分布或方差不齊的定量資料，采用 Kruskal-Wallis 檢驗；率的構成比采用 Pearson χ2 檢驗，以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇組與健康對照組間人口學資料狀況
入組患者的年齡與健康對照組相比無顯著差異（P>0.05）。癲癇患者隨機分組并分別給予 3 種不同 AEDs（OXC、LEV、LTG）的治療組在年齡、病程方面比較均無統計學差異（P>0.05），見表 1。
表1
癲癇患者人口學資料狀況（
）
Table1.
Demographic data of male patients with epilepsy（
）
2.2 甲狀腺激素水平的比較
成年男性癲癇患者服藥前與健康對照組比較，所有甲狀腺激素的水平均無統計學差異（P>0.05）；OXC 服藥 6 個月后，TT4、FT4明顯低于服藥前（P<0.05）；而 LEV、LTG 治療組的甲狀腺激素水平與治療前相比較，無統計學差異（P>0.05）。見表 2。
表2
癲癇患者用藥前與健康對照組以及不同藥物治療組在治療前后自身對照甲狀腺激素比較（
）
Table2.
Comparison of thyroid hormones between male patients with epilepsy before treatment and the healthy control group, and the different drug treatment groups before and after treatment（
）
3 討論
甲狀腺激素是人體內至關重要的激素之一，它主要促進機體能量代謝、生長發育，并提高機體交感-腎上腺系統感受性，及時應對應激反應。甲狀腺激素受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和腺垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）的調節，由酪氨酸碘化再縮合形成。以三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）兩種形成存在。其中 T4 較多，占 90% 以上，但 T3 的生物活性卻是 T4 的 5 倍之多，只有游離的 FT3、FT4 才能入血。絕大多數的游離甲狀腺激素以與甲狀腺素結合球蛋白（TBG）結合的形式存在，游離狀態與結合狀態可以相互轉化。
國內外均有文獻報道癲癇患者的患病率為男性高于女性[10, 11]。男性癲癇患者較健康人群更容易出現內分泌功能的紊亂[12, 13]。已有較多研究顯示癲癇本身及 AEDs，特別是傳統 AEDs 會對男性癲癇患者甲狀腺激素產生復雜的影響，致男性癲癇患者內分泌紊亂[6, 14-16]。而新型 AEDs 對男性癲癇患者內分泌影響的報道相對少見。因此，本研究通過觀察新診斷成年男性癲癇患者在使用 3 種不同新型 AEDs（OXC、LEV、LTG）前后甲狀腺激素的變化情況，以了解其對男性癲癇患者甲狀腺激素的影響。
AEDs 對甲狀腺功能的影響，主要有以下幾點：首先可干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能，進而對甲狀腺激素的合成、分泌產生影響[17]；其次，AEDs 能夠對肝微粒體酶產生誘導作用，加快體內甲狀腺激素的代謝，特別是肝酶誘導型 AEDs，能夠誘導肝酶 P450 系統，使甲狀腺激素代謝增加，導致血清中甲狀腺激素的水平下降[18-20]；再者是競爭性結合到 TBG 上，使外周甲狀腺素（T4）增多，并轉化為活躍性 T4，使 FT4 減少[18, 21, 22]；還能夠誘導體內 5’-脫碘酶，使 T4 轉化為 T3，導致血清中 T4 明顯減少[23]。因 T3 與甲狀腺激素受體的親和力比 T4 大 20 倍，T3 是負反饋調節的關鍵因素，這可能是為什么有些患者血清 T4 明顯低下，但 TSH 卻不高的原因，這種機制主要見于丙戊酸鈉。丙戊酸鈉還能通過對 γ-氨基丁酸能神經元的調節作用，抑制下丘腦分泌生長激素，生長激素水平下降使其促使的 TSH 分泌減少，進而導致體內甲狀腺激素分泌的減少[7]。
有研究對 40 例服用卡馬西平抗癲癇治療的癲癇患者分別就服藥前、服藥 2 個月和服藥 12 個月的甲狀腺激素水平進行檢測，發現在服用卡馬西平 2 個月和 12 個月后 T4、FT4、TBG 水平均降低[24]。Bentsen 等[25]對 31 例未服用任何 AEDs 的癲癇患者隨機予以卡馬西平或丙戊酸鈉單藥治療，并在治療前后分別測定患者血清甲狀腺激素水平，發現服用卡馬西平的患者甲狀腺素、T4、T3、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）和 TBG 明顯降低，而服用丙戊酸鈉的患者 T4、FT4、T3 也明顯降低。Lossius 等[20]對 130 例服用卡馬西平或丙戊酸鈉進行單藥治療的癲癇患者服藥期間和撤藥 4 個月的甲狀腺激素水平進行檢測，發現卡馬西平組撤藥后血清 FT4 水平明顯提升，丙戊酸鈉組撤藥后血清 FT3 水平下降。另一項研究對 35 例長期服用苯妥英鈉或卡馬西平的患者進行甲狀腺激素測量，T4、FT4、FT3、rT3 的激素水平明顯低于 19 名對照組，但是不包括 T3 的水平。對這些患者進行臨床檢查并沒有發現有功能性甲狀腺功能減退的跡象[19]。
新型 AEDs 對甲狀腺激素影響的報道較少，多見于 OXC。國內有少量報道托吡酯對甲狀腺激素的分泌無影響[26]。OXC 是卡馬西平的酮類衍生物，是一種新型、高效、廣譜的 AEDs，通過阻斷電壓門控鈉離子通道及部分型鈣離子通道，同時抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位，已達到穩定細胞膜的目的，進而起到控制癲癇的作用。國內外有研究發現 OXC 平能降低甲狀腺激素的水平，Garoufi 等[27]對 23 例兒童癲癇患者甲狀腺激素進行檢測，發現服用 OXC 8 個月、18 個月后的甲狀腺激素水平與服藥前比較，FT4 明顯降低，TSH 升高，差異均有統計學意義。李濟世等發現服用高劑量 OXC（1 200 mg/d）的癲癇患者，其 FT4 顯著低于健康對照組。但 OXC 對甲狀腺激素影響的機制尚不明確[28]。
本研究中觀察到男性癲癇患者服藥前與健康對照組相比，甲狀腺激素水平無顯著差異，與既往研究一致[26, 28]。而服用 OXC 6 個月后，TT4、FT4 均明顯低于服藥前，進一步證實 OXC 可能對癲癇患者甲狀腺激素產生影響。對于有甲狀腺功能異常的癲癇患者，在控制癲癇的選藥上，除 OXC 外的新型 AEDs 可能是更合適的選擇。
