癲癇是最常見的慢性神經系統疾病之一，隨著癲癇研究的深入，癲癇共患病引起了人們的廣泛關注。目前，癲癇精神行為共患病（如焦慮、抑郁、注意缺陷多動障礙、自閉癥、精神發育遲滯、精神性厭食癥、雙相障礙、情緒障礙等）和神經系統共患病（如偏頭痛、癡呆、阿爾茨海默病、中風、帕金森病、睡眠障礙、腦腫瘤、腦病等）已有許多報道，在此不再贅述。近年來，癲癇合并軀體共患病的報道越來越多，應當給予足夠重視，現就癲癇軀體共患病研究進展做一綜述。
引用本文： 王藝霖, 張鴻. 癲癇軀體共患病的研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(4): 334-339. doi: 10.7507/2096-0247.20180055 復制
共患病（Comorbidity）是指患者同時患有非因果關聯的兩種及兩種以上疾病，分別達到各自疾病的診斷標準。共患病的共同患病率高于一般人群，提示兩種疾病可能存在共同的病因病理機制。癲癇患者常見共患疾病包括神經系統疾病、精神疾病及軀體疾病。癲癇的神經系統共患病包括偏頭痛、癡呆、阿爾茨海默病、中風、帕金森病、睡眠障礙、腦腫瘤及腦病等。癲癇精神行為共患病包括焦慮、抑郁、注意缺陷多動障礙（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、自閉癥、精神發育遲滯、精神性厭食癥、雙相障礙和情緒障礙等[1]。最近一項系統評估報告指出，有 6%的癲癇患者合并精神共患病，癲癇患者的精神疾病風險幾乎增加了 8 倍[2]。癲癇軀體共患病與精神共患病及神經系統共患病同樣重要，但卻很少受到重視，尤其在癲癇高發病率的中低收入國家，且軀體共患病對癲癇患者的生活質量造成了顯著影響，早期的篩查和治療會對預后有所改善[3]。軀體共患病常見的疾病包括心臟、胃腸和呼吸系統以及其他疾病[4]。據報道，約有 50%的活動性癲癇患者至少合并有一種內科疾病。幾乎所有癲癇猝死都與癲癇共患病有關，如心腦血管疾病和肺炎[5, 6]。盡管近年來我們對癲癇和相關共患病的研究有了巨大的進展，遺傳學、電生理學和神經影像學的進展大大提高了我們診斷、鑒別診斷和治療癲癇共患病的能力，但在篩查、治療、預防方面進展甚微，癲癇共患病往往未被診斷或未得到充分的治療[7]。本文就癲癇軀體共患病的相關機制、危險因素、篩查、治療、預后等方面簡要綜述。
1 心血管系統疾病
1.1 血脂異常
癲癇常與心血管共患病相關，酶誘導抗癲癇藥物（Enzyme inducing antiepileptic drugs，EIAEDs）尤其是苯妥英與血脂異常發生率較高有關[8]，醫師應考慮到脂質異常是 EIAEDs 潛在的副作用，降脂治療之前，可能需要評估其他治療方案[9]。另有專家認為冠狀動脈疾病的風險與 EIAEDs 對血管危險因素如膽固醇代謝的影響有關[10]。對于這一觀點，Roberts 等[11]認為，不同的 AEDs 對血脂有不同的影響。在一項研究中，與卡馬西平相比，拉莫三嗪心血管死亡的風險降低，卡馬西平已被證明能增加總膽固醇水平，而拉莫三嗪和左乙拉西坦不影響血脂水平。此外，將苯妥英鈉或卡馬西平換為拉莫三嗪或左乙拉西坦后，患者的血清總膽固醇、甘油三酯和 C 反應蛋白水平迅速改善，目前，新型 AEDs（拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯）的使用量增加，傳統酶誘導藥物（苯妥英鈉和苯巴比妥）的使用下降，可能會使心臟病發病率有所下降[11]。
1.2 心律失常
Shmuely 等[12]認為癲癇患者心率失常發病率較高，這可能不僅是癲癇發作的結果，也可能與癲癇有共同的遺傳因素。報道顯示，在大腦和心臟中有幾種遺傳離子通道基因突變，可能引起癲癇發作和心律失常，如 SCN5A、KCNQ1 和 KCNH2 基因。另外已知幾種 AEDs，特別是具有鈉通道阻斷特性的 AEDs 會引發傳導異常或心律失常，包括房室傳導阻滯、ST 改變、心房纖顫和 QTc 延長，但具體關系尚不明確。
癲癇患者共患的心率失常中，竇性心動過速是最常見的發作模式，但通常沒有癥狀。心搏停止是由于直接刺激中樞自主神經網絡的癲癇活動引起，如部分邊緣系統（即杏仁核、扣帶回）的局灶性刺激。或者癲癇誘發的恐懼和兒茶酚胺釋放可能引起血管迷走神經反應，引起心臟抑制和血管舒張。研究表明，改善控制癲癇發作可以防止發作性心搏停止。室性心動過速/心室顫動（Ventricular tachycardia/Ventricular fibrillation，VT/VF）是另一種罕見的心律失常，但癲癇誘發 VT/VF 的機制尚不清楚。另外，由直接刺激皮質引發的癲癇發作可能引起擴步性抑制，導致腦干抑制和心肺衰竭[12]。Chen 等[10]認為新治療的癲癇患者發生缺血性心臟病和中風的風險更高。
1.3 高血壓
Newale 等[13]指出高血壓是癲癇患者最常見的共患病，而 Vivanco-Hidalgo 等[9]卻認為癲癇患者高血壓發病率比一般人群低。眾所周知，腎素-血管緊張素系統（Renin-angiotensinsystem，RAS）具有血壓調節、垂體激素釋放以及水電解質平衡的相關功能。研究表明，大腦 RAS 成分在病理狀態下發生顯著變化，如在許多易發癲癇的腦結構中發現的血管緊張素 2 型受體（Angiotensin type 2 receptor，AT2）和血管緊張素 1 型受體（Angiotensin type 1 receptor，AT1），最初報道 AT1 受體的表達和合成在顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）患者的皮層和海馬中上調[14]。Atanasova 等[14]提供的免疫組織化學證據表明 AT1 受體拮抗劑可以用作治療共患高血壓和癲癇的治療策略。
2 運動系統疾病
2.1 不寧腿綜合征
不寧腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS）是約 10%普通人群中常見的運動障礙疾病，中度嚴重 RLS 的發生率為 2.7%（其中女性 3.7%，男性 1.7%）。Geyer 等[15]采用國際不寧腿研究組（IRLSSG）問卷，NIH RLS 診斷標準，鐵蛋白水平和綜合睡眠篩查（包括多導睡眠監測）對 98 例符合納入標準的局灶性 TLE 患者（右側 50 例，左側 48 例）進行評估。最后得出結論，癲癇患者頻繁發生中度至重度 RLS，而且右側 TLE 組的 RLS 癥狀較左側 TLE 組更常見，程度更重。在雙盲安慰劑對照試驗中發現，卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林和氯硝西泮等幾種 AEDs 可能對治療 RLS 有效[16]，但由于樣本量太少不足以確定特定 AEDs 對 RLS 癥狀的影響。
2.2 震顫
青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonicepilepsy，JME）是青少年中最常診斷的特發性全面性癲癇綜合征（Idiopathic generalized epilepsy syndromes，IGES）之一，其發病率約占 IGES 的 18%，占所有癲癇的 5%～10%[17]，在臨床中 JME 患者經常可見震顫。JME 的手部運動類似于特發性震顫，但波幅較低，表現為不規則肌陣攣。Aydin-?zemir 等[18]認為部分肌陣攣與合并特發性震顫有關，另一部分可能是丙戊酸鈉誘發的震顫。
2.3 骨折
癲癇患者的骨折風險至少增加 1 倍，骨折風險是癲癇嚴重的共患病。許多 AEDs 抑制成骨細胞中電壓門控鈉離子通道功能，成骨細胞離子通道對兩種常見 AEDs—卡馬西平和苯妥英鈉的抑制敏感，通過 AEDs 對成骨細胞功能的直接作用增加了骨折風險，即 AEDs 可以直接影響成骨細胞功能并可能影響骨強度[19]。這與 Vestergaard[20]的結果一致，AEDs 治療的患兒中可見骨密度降低、骨生長受損和維生素 D 缺乏。與單藥治療相比，多藥療法組患兒骨密度下降幅度更大，比外生酮飲食可能也與骨密度降低有關，故建議應注意糾正維生素 D 的缺乏，增加鈣攝入量。
2.4 關節炎
癲癇患者偶見骨關節炎與類風濕關節炎[21]，關節炎和癲癇之間的關系是有限的，所有年齡段的癲癇患者都有可能因身體運動減少、長期不活動而對骨骼和關節健康產生不利影響，需要進一步研究運動減少對骨骼、關節健康和關節炎的影響[22]。
3 呼吸系統疾病
3.1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea，OSA）是由于上呼吸道阻塞導致氣流反復中斷而引發的一種病癥，是耐藥性癲癇的一個重要共患病。Liu 等[23]認為，癲癇和 OSA 的共患病并不少見，OSA 的診斷和治療將改善癲癇患者的預后和生活質量。與一般人群相比，癲癇患者 OSA 患病率較高（總體為 9%～33%；中度至重度為 13%～16%）。OSA 的幾個常見危險因素已被證實在癲癇患者中較顯著，尤其是高齡、男性和肥胖。此外，難治性癲癇發作、抗癲癇綜合治療和迷走神經刺激，似乎使這些患者特別容易發生 OSA。嚴重的 OSA 可加重癲癇發作，而通過持續氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）可能顯著降低癲癇發作頻率，但 CPAP 對于 OSA 的治療意義有待于進一步證實和研究[24]。Jain 等[25]按發作頻率將癲癇患兒分為輕度（0～1 次/月）或重度（包括難治性癲癇，>1 次/月），通過篩查發現輕度癲癇患兒 OSA 發生率為 30.7%，重度癲癇上升至 43.8%，OSA 在重度癲癇和多藥治療的患兒中更常見。如果不及時治療則會對生長發育產生不利影響，包括認知和行為等。Garcia 等[26]與 Urquhart 等[27]提出與正常發育的兒童相比，癲癇患兒 OSA 和過度白天嗜睡（Excessive daytime sleepiness，EDS）發生率增高。AEDs 可能是一個混雜的因素，進一步的研究包括多導睡眠圖（Polysomnography，PSG) 檢查 OSA 的存在是必要的[27]。特別在老年患者中，慢性和耐藥性癲癇會導致 OSA。因此在未來應考慮應用視頻腦電圖 (VEEG) 和 PSG 檢查來確定難治性癲癇患者睡眠障礙是否發生的必要性[28]。
3.2 哮喘
根據 2006 年俄亥俄州的 BRFSS 報告，無癲癇患者的哮喘發生率為 9%，癲癇患者高達 32%；由于樣本量小，置信區間與未報告癲癇的人略有重疊，這種差異并不顯著。既往流行病學研究發現癲癇患者哮喘風險增加 30%[29]。目前關于癲癇與哮喘之間的關系還不清楚，但我們推測，哮喘發作率較高可能與癲癇發作時的焦慮有關，且可能由于相關的環境和生活條件導致哮喘而與癲癇間接相關。癲癇患者往往收入較低，而且更可能失業，低收入家庭受哮喘影響較大，更有可能生活在吸煙家庭，并且暴露于不潔環境，這會影響哮喘風險和嚴重程度[22]。
4 內分泌系統疾病
4.1 糖尿病
在 Keezer 等[30]研究中癲癇患者 1 型糖尿病（Type 1 diabetic mellitus，T1DM）患病率與非癲癇患者相比增加了兩倍以上。在絕大多數情況下，T1DM 的發生先于癲癇發作，中位數為 1.5 年。T1DM 患者相對于 2 型糖尿病或無糖尿病患者（85% vs 35%和 49%，P=0.045）更可能患隱源性/未知癲癇。約 80% T1DM 患者存在抗谷氨酸脫羧酶抗體（Glutamic acid decarboxylase-antibodys，GAD-A）抗體。據報道，多達 6%癲癇患者可能具有升高的血清 GAD-A 滴度，這與癲癇嚴重程度增加相關，且在不同類型的癲癇中 GAD-A 的存在似乎并不一樣，GAD-A 與癲癇之間潛在因果關系有重要的治療意義[30]。然而也有不同觀點，Vivanco-Hidalgo 等[9]認為癲癇患者糖尿病的患病率低于一般人群。
4.2 甲狀腺功能減退
在 Aparicio-Claure 等[31]研究樣本中亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為 25%，大多數患者接受丙戊酸鈉治療。使用丙戊酸鈉、卡馬西平和苯妥英鈉單藥治療癲癇患兒中亞臨床甲狀腺功能減退癥的高發病率應引起重視。
4.3 性功能減退
癲癇和 AEDs 都可以誘發性欲下降[32]，36.7%的癲癇患者有性功能障礙。性功能障礙、激素水平變化可能與 AEDs（卡馬西平）有關，但與癲癇發作頻率之間沒有任何關聯[33]。勃起功能障礙（Erectiledysfunction，ED）常見于局灶性癲癇患者，發生率高達 65%。在男性局灶性癲癇患者中，教育水平、家庭收入、抑郁癥狀和催乳素水平是性功能障礙的獨立預測因子。需要大樣本規模的研究，以確定獨立的生物標志物和癲癇患者 ED 治療的目標[34]。其中血管性 ED 應引起重視，在 Hamed 等[35]的結果中，癲癇伴 ED 的男性陰莖動脈供血不足，慢性癲癇患者出現動脈粥樣硬化風險的客觀證據表明，頸動脈內膜中層厚度值升高與陰莖血流異常顯著相關，提示 ED 的血管成分可能與全身動脈粥樣硬化風險有關。
5 消化系統疾病
5.1 腸易激綜合癥
與年齡和性別匹配的健康對照相比，癲癇患者腸易激綜合癥（Irritable bowel syndrome，IBS) 的發生頻率高 5 倍。IBS 似乎不會影響健康相關的生活質量，但會導致情感癥狀和失眠。此外，一些報道還發現癲癇與胃腸道病理學之間存在聯系，如消化道出血、消化性潰瘍和炎性腸病[36-38]。目前已經提出一些假設解釋與癲癇相關的胃腸道改變，如腦腸道炎癥通路、腸道微生物群的改變或腸道炎癥的迷走調節[39, 40]。另外，最近一項以人群為基礎的研究中發現，IBS 患者在其一生中癲癇發作的風險增加了 1.37 倍[41]。
5.2 胃腸潰瘍及出血
癲癇患者胃腸潰瘍及出血的風險增加，關于胃腸潰瘍出血問題可能有兩個解釋：一是許多癲癇患者有發作性自主神經癥狀，如胃腸紊亂[42]；二是某些藥物（如抗血小板藥物、抗炎藥物）的使用可能會導致胃炎或出血，使用 AEDs（特別是傳統藥物）的患者常有胃腸不適[43]。
6 免疫系統疾病
癲癇和自身免疫性疾病（Autoimmune diseases，AD）常常同時發生，對患有 AD 或癲癇的患者，臨床醫生應該意識到它們之間的關聯性，且應該注意考慮自身免疫在癲癇中的潛在作用。事實上，幾乎 1/5 的癲癇患者至少有一種共存的 AD。AD 患者癲癇發病率升高，其病理涉及大腦，如系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）與大腦中的一系列炎癥機制有關，SLE 患者中癲癇發生率在 4%～51%左右[44]。已有報道抗驚厥藥物如卡馬西平可以引起 SLE 樣癥狀，而某些免疫抑制劑如皮質類固醇和非甾體抗炎藥（Non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）已被發現可以誘發癲癇發作的風險。一些 AD 如 T1DM、銀屑病、類風濕性關節炎、格雷夫斯病、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、SLE、抗磷脂綜合征、干燥綜合征、重癥肌無力和乳糜瀉等與癲癇的關系有待進一步研究[44]。
7 生殖系統疾病
癲癇發作和一些 AEDs 會危及生殖健康，癲癇患者的生育率較低，無排卵月經周期較多，這似乎與癲癇發作和 AEDs 相關的生殖內分泌紊亂有關。卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥升高肝細胞色素 P450 酶水平和降低內源性雌激素、腎上腺和卵巢雄激素。丙戊酸鈉抑制類固醇激素代謝，升高雄激素，易患高雄激素-多毛癥、肥胖癥、痤瘡和頻繁無排卵周期的表型征象。一項前瞻性拉莫三嗪特異性注冊研究報告，在妊娠早期接觸拉莫三嗪后出現 1.8%的主要致畸率[45]。且研究顯示，AEDs 可能導致胚胎畸形，北美的抗癲癇藥物妊娠登記處報告，孕早期接觸苯巴比妥后主要致畸率為 12%，孕早期暴露于丙戊酸鈉后為 8.6%。
8 其他軀體疾病
癲癇患者肥胖的發生率明顯增高。Arya 等[46]的數據顯示盡管新診斷兒童失神癲癇 (Childhood absence epilepsy，CAE) 組患兒的平均每日能量攝入量和每日碳水化合物攝入量低于年齡匹配的對照組，但卻比對照組更有可能超重（19.3% vs. 13.8%）或肥胖（14.5% vs. 11.5%），超重和肥胖的聯合患病率在 CAE 隊列中為 33.8%，在對照組為 25.3%。這可能與癲癇患者參加的運動過少有關，提倡癲癇患者應積極參加運動[47]。
癲癇患者共患慢性疼痛及慢性疲勞也很常見。慢性疼痛可能與運動減少有關，疼痛也可能與癲癇發作導致的骨損傷有關[48]。癲癇患者與一般人群相比，更容易合并慢性疲勞。癲癇發作也能導致隨之而來的發作性疲勞，同時慢性疲勞也是 AEDs 的主要副作用，特別是多藥治療的患者[43]。
9 小結
癲癇共患病加重了患者的負擔，一些共患病，如心腦血管疾病可以導致癲癇患者意外猝死，對患者預后和生活質量產生嚴重負面影響。Clancy 等[5]提出癲癇可以被看作是癲癇發作與系統性功能障礙引起的共患病的總和，且癲癇應該是一種不僅限于中樞神經系統的全身狀況，應考慮癲癇與共患病的綜合治療[49]。對已經建立了癲癇與幾種疾病之間的雙向關聯，可以通過共同的潛在機制和風險因素來解釋，了解這些共同的機制能提供新的治療目標和篩查、預防措施[50]。目前迫切需要新的、有效的針對癲癇共患軀體疾病的篩查手段和指南，以幫助早期發現和治療共患病；同時需要進一步探索這些疾病與癲癇之間的機制與關系，積極進行早期干預以改善癲癇患者預后情況。
共患病（Comorbidity）是指患者同時患有非因果關聯的兩種及兩種以上疾病，分別達到各自疾病的診斷標準。共患病的共同患病率高于一般人群，提示兩種疾病可能存在共同的病因病理機制。癲癇患者常見共患疾病包括神經系統疾病、精神疾病及軀體疾病。癲癇的神經系統共患病包括偏頭痛、癡呆、阿爾茨海默病、中風、帕金森病、睡眠障礙、腦腫瘤及腦病等。癲癇精神行為共患病包括焦慮、抑郁、注意缺陷多動障礙（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、自閉癥、精神發育遲滯、精神性厭食癥、雙相障礙和情緒障礙等[1]。最近一項系統評估報告指出，有 6%的癲癇患者合并精神共患病，癲癇患者的精神疾病風險幾乎增加了 8 倍[2]。癲癇軀體共患病與精神共患病及神經系統共患病同樣重要，但卻很少受到重視，尤其在癲癇高發病率的中低收入國家，且軀體共患病對癲癇患者的生活質量造成了顯著影響，早期的篩查和治療會對預后有所改善[3]。軀體共患病常見的疾病包括心臟、胃腸和呼吸系統以及其他疾病[4]。據報道，約有 50%的活動性癲癇患者至少合并有一種內科疾病。幾乎所有癲癇猝死都與癲癇共患病有關，如心腦血管疾病和肺炎[5, 6]。盡管近年來我們對癲癇和相關共患病的研究有了巨大的進展，遺傳學、電生理學和神經影像學的進展大大提高了我們診斷、鑒別診斷和治療癲癇共患病的能力，但在篩查、治療、預防方面進展甚微，癲癇共患病往往未被診斷或未得到充分的治療[7]。本文就癲癇軀體共患病的相關機制、危險因素、篩查、治療、預后等方面簡要綜述。
1 心血管系統疾病
1.1 血脂異常
癲癇常與心血管共患病相關，酶誘導抗癲癇藥物（Enzyme inducing antiepileptic drugs，EIAEDs）尤其是苯妥英與血脂異常發生率較高有關[8]，醫師應考慮到脂質異常是 EIAEDs 潛在的副作用，降脂治療之前，可能需要評估其他治療方案[9]。另有專家認為冠狀動脈疾病的風險與 EIAEDs 對血管危險因素如膽固醇代謝的影響有關[10]。對于這一觀點，Roberts 等[11]認為，不同的 AEDs 對血脂有不同的影響。在一項研究中，與卡馬西平相比，拉莫三嗪心血管死亡的風險降低，卡馬西平已被證明能增加總膽固醇水平，而拉莫三嗪和左乙拉西坦不影響血脂水平。此外，將苯妥英鈉或卡馬西平換為拉莫三嗪或左乙拉西坦后，患者的血清總膽固醇、甘油三酯和 C 反應蛋白水平迅速改善，目前，新型 AEDs（拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯）的使用量增加，傳統酶誘導藥物（苯妥英鈉和苯巴比妥）的使用下降，可能會使心臟病發病率有所下降[11]。
1.2 心律失常
Shmuely 等[12]認為癲癇患者心率失常發病率較高，這可能不僅是癲癇發作的結果，也可能與癲癇有共同的遺傳因素。報道顯示，在大腦和心臟中有幾種遺傳離子通道基因突變，可能引起癲癇發作和心律失常，如 SCN5A、KCNQ1 和 KCNH2 基因。另外已知幾種 AEDs，特別是具有鈉通道阻斷特性的 AEDs 會引發傳導異常或心律失常，包括房室傳導阻滯、ST 改變、心房纖顫和 QTc 延長，但具體關系尚不明確。
癲癇患者共患的心率失常中，竇性心動過速是最常見的發作模式，但通常沒有癥狀。心搏停止是由于直接刺激中樞自主神經網絡的癲癇活動引起，如部分邊緣系統（即杏仁核、扣帶回）的局灶性刺激。或者癲癇誘發的恐懼和兒茶酚胺釋放可能引起血管迷走神經反應，引起心臟抑制和血管舒張。研究表明，改善控制癲癇發作可以防止發作性心搏停止。室性心動過速/心室顫動（Ventricular tachycardia/Ventricular fibrillation，VT/VF）是另一種罕見的心律失常，但癲癇誘發 VT/VF 的機制尚不清楚。另外，由直接刺激皮質引發的癲癇發作可能引起擴步性抑制，導致腦干抑制和心肺衰竭[12]。Chen 等[10]認為新治療的癲癇患者發生缺血性心臟病和中風的風險更高。
1.3 高血壓
Newale 等[13]指出高血壓是癲癇患者最常見的共患病，而 Vivanco-Hidalgo 等[9]卻認為癲癇患者高血壓發病率比一般人群低。眾所周知，腎素-血管緊張素系統（Renin-angiotensinsystem，RAS）具有血壓調節、垂體激素釋放以及水電解質平衡的相關功能。研究表明，大腦 RAS 成分在病理狀態下發生顯著變化，如在許多易發癲癇的腦結構中發現的血管緊張素 2 型受體（Angiotensin type 2 receptor，AT2）和血管緊張素 1 型受體（Angiotensin type 1 receptor，AT1），最初報道 AT1 受體的表達和合成在顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）患者的皮層和海馬中上調[14]。Atanasova 等[14]提供的免疫組織化學證據表明 AT1 受體拮抗劑可以用作治療共患高血壓和癲癇的治療策略。
2 運動系統疾病
2.1 不寧腿綜合征
不寧腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS）是約 10%普通人群中常見的運動障礙疾病，中度嚴重 RLS 的發生率為 2.7%（其中女性 3.7%，男性 1.7%）。Geyer 等[15]采用國際不寧腿研究組（IRLSSG）問卷，NIH RLS 診斷標準，鐵蛋白水平和綜合睡眠篩查（包括多導睡眠監測）對 98 例符合納入標準的局灶性 TLE 患者（右側 50 例，左側 48 例）進行評估。最后得出結論，癲癇患者頻繁發生中度至重度 RLS，而且右側 TLE 組的 RLS 癥狀較左側 TLE 組更常見，程度更重。在雙盲安慰劑對照試驗中發現，卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林和氯硝西泮等幾種 AEDs 可能對治療 RLS 有效[16]，但由于樣本量太少不足以確定特定 AEDs 對 RLS 癥狀的影響。
2.2 震顫
青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonicepilepsy，JME）是青少年中最常診斷的特發性全面性癲癇綜合征（Idiopathic generalized epilepsy syndromes，IGES）之一，其發病率約占 IGES 的 18%，占所有癲癇的 5%～10%[17]，在臨床中 JME 患者經常可見震顫。JME 的手部運動類似于特發性震顫，但波幅較低，表現為不規則肌陣攣。Aydin-?zemir 等[18]認為部分肌陣攣與合并特發性震顫有關，另一部分可能是丙戊酸鈉誘發的震顫。
2.3 骨折
癲癇患者的骨折風險至少增加 1 倍，骨折風險是癲癇嚴重的共患病。許多 AEDs 抑制成骨細胞中電壓門控鈉離子通道功能，成骨細胞離子通道對兩種常見 AEDs—卡馬西平和苯妥英鈉的抑制敏感，通過 AEDs 對成骨細胞功能的直接作用增加了骨折風險，即 AEDs 可以直接影響成骨細胞功能并可能影響骨強度[19]。這與 Vestergaard[20]的結果一致，AEDs 治療的患兒中可見骨密度降低、骨生長受損和維生素 D 缺乏。與單藥治療相比，多藥療法組患兒骨密度下降幅度更大，比外生酮飲食可能也與骨密度降低有關，故建議應注意糾正維生素 D 的缺乏，增加鈣攝入量。
2.4 關節炎
癲癇患者偶見骨關節炎與類風濕關節炎[21]，關節炎和癲癇之間的關系是有限的，所有年齡段的癲癇患者都有可能因身體運動減少、長期不活動而對骨骼和關節健康產生不利影響，需要進一步研究運動減少對骨骼、關節健康和關節炎的影響[22]。
3 呼吸系統疾病
3.1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea，OSA）是由于上呼吸道阻塞導致氣流反復中斷而引發的一種病癥，是耐藥性癲癇的一個重要共患病。Liu 等[23]認為，癲癇和 OSA 的共患病并不少見，OSA 的診斷和治療將改善癲癇患者的預后和生活質量。與一般人群相比，癲癇患者 OSA 患病率較高（總體為 9%～33%；中度至重度為 13%～16%）。OSA 的幾個常見危險因素已被證實在癲癇患者中較顯著，尤其是高齡、男性和肥胖。此外，難治性癲癇發作、抗癲癇綜合治療和迷走神經刺激，似乎使這些患者特別容易發生 OSA。嚴重的 OSA 可加重癲癇發作，而通過持續氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）可能顯著降低癲癇發作頻率，但 CPAP 對于 OSA 的治療意義有待于進一步證實和研究[24]。Jain 等[25]按發作頻率將癲癇患兒分為輕度（0～1 次/月）或重度（包括難治性癲癇，>1 次/月），通過篩查發現輕度癲癇患兒 OSA 發生率為 30.7%，重度癲癇上升至 43.8%，OSA 在重度癲癇和多藥治療的患兒中更常見。如果不及時治療則會對生長發育產生不利影響，包括認知和行為等。Garcia 等[26]與 Urquhart 等[27]提出與正常發育的兒童相比，癲癇患兒 OSA 和過度白天嗜睡（Excessive daytime sleepiness，EDS）發生率增高。AEDs 可能是一個混雜的因素，進一步的研究包括多導睡眠圖（Polysomnography，PSG) 檢查 OSA 的存在是必要的[27]。特別在老年患者中，慢性和耐藥性癲癇會導致 OSA。因此在未來應考慮應用視頻腦電圖 (VEEG) 和 PSG 檢查來確定難治性癲癇患者睡眠障礙是否發生的必要性[28]。
3.2 哮喘
根據 2006 年俄亥俄州的 BRFSS 報告，無癲癇患者的哮喘發生率為 9%，癲癇患者高達 32%；由于樣本量小，置信區間與未報告癲癇的人略有重疊，這種差異并不顯著。既往流行病學研究發現癲癇患者哮喘風險增加 30%[29]。目前關于癲癇與哮喘之間的關系還不清楚，但我們推測，哮喘發作率較高可能與癲癇發作時的焦慮有關，且可能由于相關的環境和生活條件導致哮喘而與癲癇間接相關。癲癇患者往往收入較低，而且更可能失業，低收入家庭受哮喘影響較大，更有可能生活在吸煙家庭，并且暴露于不潔環境，這會影響哮喘風險和嚴重程度[22]。
4 內分泌系統疾病
4.1 糖尿病
在 Keezer 等[30]研究中癲癇患者 1 型糖尿病（Type 1 diabetic mellitus，T1DM）患病率與非癲癇患者相比增加了兩倍以上。在絕大多數情況下，T1DM 的發生先于癲癇發作，中位數為 1.5 年。T1DM 患者相對于 2 型糖尿病或無糖尿病患者（85% vs 35%和 49%，P=0.045）更可能患隱源性/未知癲癇。約 80% T1DM 患者存在抗谷氨酸脫羧酶抗體（Glutamic acid decarboxylase-antibodys，GAD-A）抗體。據報道，多達 6%癲癇患者可能具有升高的血清 GAD-A 滴度，這與癲癇嚴重程度增加相關，且在不同類型的癲癇中 GAD-A 的存在似乎并不一樣，GAD-A 與癲癇之間潛在因果關系有重要的治療意義[30]。然而也有不同觀點，Vivanco-Hidalgo 等[9]認為癲癇患者糖尿病的患病率低于一般人群。
4.2 甲狀腺功能減退
在 Aparicio-Claure 等[31]研究樣本中亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為 25%，大多數患者接受丙戊酸鈉治療。使用丙戊酸鈉、卡馬西平和苯妥英鈉單藥治療癲癇患兒中亞臨床甲狀腺功能減退癥的高發病率應引起重視。
4.3 性功能減退
癲癇和 AEDs 都可以誘發性欲下降[32]，36.7%的癲癇患者有性功能障礙。性功能障礙、激素水平變化可能與 AEDs（卡馬西平）有關，但與癲癇發作頻率之間沒有任何關聯[33]。勃起功能障礙（Erectiledysfunction，ED）常見于局灶性癲癇患者，發生率高達 65%。在男性局灶性癲癇患者中，教育水平、家庭收入、抑郁癥狀和催乳素水平是性功能障礙的獨立預測因子。需要大樣本規模的研究，以確定獨立的生物標志物和癲癇患者 ED 治療的目標[34]。其中血管性 ED 應引起重視，在 Hamed 等[35]的結果中，癲癇伴 ED 的男性陰莖動脈供血不足，慢性癲癇患者出現動脈粥樣硬化風險的客觀證據表明，頸動脈內膜中層厚度值升高與陰莖血流異常顯著相關，提示 ED 的血管成分可能與全身動脈粥樣硬化風險有關。
5 消化系統疾病
5.1 腸易激綜合癥
與年齡和性別匹配的健康對照相比，癲癇患者腸易激綜合癥（Irritable bowel syndrome，IBS) 的發生頻率高 5 倍。IBS 似乎不會影響健康相關的生活質量，但會導致情感癥狀和失眠。此外，一些報道還發現癲癇與胃腸道病理學之間存在聯系，如消化道出血、消化性潰瘍和炎性腸病[36-38]。目前已經提出一些假設解釋與癲癇相關的胃腸道改變，如腦腸道炎癥通路、腸道微生物群的改變或腸道炎癥的迷走調節[39, 40]。另外，最近一項以人群為基礎的研究中發現，IBS 患者在其一生中癲癇發作的風險增加了 1.37 倍[41]。
5.2 胃腸潰瘍及出血
癲癇患者胃腸潰瘍及出血的風險增加，關于胃腸潰瘍出血問題可能有兩個解釋：一是許多癲癇患者有發作性自主神經癥狀，如胃腸紊亂[42]；二是某些藥物（如抗血小板藥物、抗炎藥物）的使用可能會導致胃炎或出血，使用 AEDs（特別是傳統藥物）的患者常有胃腸不適[43]。
6 免疫系統疾病
癲癇和自身免疫性疾病（Autoimmune diseases，AD）常常同時發生，對患有 AD 或癲癇的患者，臨床醫生應該意識到它們之間的關聯性，且應該注意考慮自身免疫在癲癇中的潛在作用。事實上，幾乎 1/5 的癲癇患者至少有一種共存的 AD。AD 患者癲癇發病率升高，其病理涉及大腦，如系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）與大腦中的一系列炎癥機制有關，SLE 患者中癲癇發生率在 4%～51%左右[44]。已有報道抗驚厥藥物如卡馬西平可以引起 SLE 樣癥狀，而某些免疫抑制劑如皮質類固醇和非甾體抗炎藥（Non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）已被發現可以誘發癲癇發作的風險。一些 AD 如 T1DM、銀屑病、類風濕性關節炎、格雷夫斯病、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、SLE、抗磷脂綜合征、干燥綜合征、重癥肌無力和乳糜瀉等與癲癇的關系有待進一步研究[44]。
7 生殖系統疾病
癲癇發作和一些 AEDs 會危及生殖健康，癲癇患者的生育率較低，無排卵月經周期較多，這似乎與癲癇發作和 AEDs 相關的生殖內分泌紊亂有關。卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥升高肝細胞色素 P450 酶水平和降低內源性雌激素、腎上腺和卵巢雄激素。丙戊酸鈉抑制類固醇激素代謝，升高雄激素，易患高雄激素-多毛癥、肥胖癥、痤瘡和頻繁無排卵周期的表型征象。一項前瞻性拉莫三嗪特異性注冊研究報告，在妊娠早期接觸拉莫三嗪后出現 1.8%的主要致畸率[45]。且研究顯示，AEDs 可能導致胚胎畸形，北美的抗癲癇藥物妊娠登記處報告，孕早期接觸苯巴比妥后主要致畸率為 12%，孕早期暴露于丙戊酸鈉后為 8.6%。
8 其他軀體疾病
癲癇患者肥胖的發生率明顯增高。Arya 等[46]的數據顯示盡管新診斷兒童失神癲癇 (Childhood absence epilepsy，CAE) 組患兒的平均每日能量攝入量和每日碳水化合物攝入量低于年齡匹配的對照組，但卻比對照組更有可能超重（19.3% vs. 13.8%）或肥胖（14.5% vs. 11.5%），超重和肥胖的聯合患病率在 CAE 隊列中為 33.8%，在對照組為 25.3%。這可能與癲癇患者參加的運動過少有關，提倡癲癇患者應積極參加運動[47]。
癲癇患者共患慢性疼痛及慢性疲勞也很常見。慢性疼痛可能與運動減少有關，疼痛也可能與癲癇發作導致的骨損傷有關[48]。癲癇患者與一般人群相比，更容易合并慢性疲勞。癲癇發作也能導致隨之而來的發作性疲勞，同時慢性疲勞也是 AEDs 的主要副作用，特別是多藥治療的患者[43]。
9 小結
癲癇共患病加重了患者的負擔，一些共患病，如心腦血管疾病可以導致癲癇患者意外猝死，對患者預后和生活質量產生嚴重負面影響。Clancy 等[5]提出癲癇可以被看作是癲癇發作與系統性功能障礙引起的共患病的總和，且癲癇應該是一種不僅限于中樞神經系統的全身狀況，應考慮癲癇與共患病的綜合治療[49]。對已經建立了癲癇與幾種疾病之間的雙向關聯，可以通過共同的潛在機制和風險因素來解釋，了解這些共同的機制能提供新的治療目標和篩查、預防措施[50]。目前迫切需要新的、有效的針對癲癇共患軀體疾病的篩查手段和指南，以幫助早期發現和治療共患病；同時需要進一步探索這些疾病與癲癇之間的機制與關系，積極進行早期干預以改善癲癇患者預后情況。