癲癇是多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，臨床表現有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡，呼吸暫停可引起反復發作的夜間低氧血癥和高碳酸血癥。越來越多研究證明，癲癇患者中 OSAS 的發病率遠遠高于正常人群，兩病共患具有治療難及預后差的特點。夜間反復呼吸暫停會導致睡眠片段化和睡眠剝奪，可能是導致癲癇患者難治的原因之一。現對癲癇合并 OSAS 的相關危險因素進行總結。
引用本文： 王芬, 丁勇民, 羅新明, 張明. 癲癇合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關危險因素的研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(4): 340-343. doi: 10.7507/2096-0247.20180056 復制
癲癇和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）都是常見的疾病，國內癲癇的總體患病率為 0.7%，OSAS 的患病率女性約為 2%、男性約為 4%，這一比例隨著年齡的增加而增長，2～18 歲的青少年發病率為 1.0～4.9%，而>80 歲的發病率上升到 18.9%[1-3]。在癲癇患者中 OSAS 的患病率遠遠高于一般人群。成人癲癇患者 OSAS 的患病率為 10.2%[4]，OSAS 在成人難治性癲癇患病率是 33.3%[5]，兒童難治性癲癇患兒的患病率高達 43.8%[6]。此外，晚發性癲癇 OSAS 的發生率為 88.9%[7]。
1 癲癇和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的病理生理聯系
癲癇與 OSAS 之間不僅僅是雙向的線性關系，而是更復雜的相互作用。OSAS 是最常見的睡眠呼吸障礙之一，它會導致間歇性低氧血癥，睡眠片段化、睡眠剝奪［主要表現為非快速眼球運動（Non rapid eye movement，NREM） 睡眠期和快速眼球運動（Rapid eye movement，REM）睡眠期的減少］、從而增加癲癇患者思睡癥狀、情緒障礙、認知功能障礙的發生率[8]。目前，關于 OSAS 加重癲癇發作的確切機制還不明確，可能通過多方面途徑降低癲癇發作閾值，包括睡眠中反復覺醒、間歇性血氧飽和度下降及慢性睡眠剝奪[5, 9]。此外，OSAS 導致的睡眠結構紊亂似乎可以改變腦血管的反應性和缺血性腦損傷的易感性[10]。
根據睡眠相關癲癇的知識[11]，睡眠片段化和睡眠中反復覺醒似乎起主要作用。正常成人整夜睡眠中包括 NREM 睡眠和 REM 睡眠，二者交替發生。在 NREM 睡眠，包括 N1、N2、N3 階段，在整個夜間睡眠的前半程占主導地位。在夜間睡眠的后半程，NREM 睡眠逐漸減少，REM 睡眠時間逐漸延長。NREM 睡眠的微體系結構取決于睡眠中的腦電循環交替模式（Cyclic alternating pattern，CAP）、周期性的腦電活動特征及自主覺醒反應[12, 13]。
發作間期癲癇樣放電和癲癇發作往往發生在 NREM 睡眠期和睡眠轉換階段。事實上，睡眠相關性癲癇發作最常發生于 N2 期睡眠（占 61%～68%）[11]，這是一個以 CAP 為特征的階段。因此，癲癇發作可能與 CAP 病理性增強有關。一些學者認為，在第一個睡眠周期的階段，失神發作和夜間發作的額葉癲癇與 CAP 有著特殊的聯系[14]。OSAS 可以干擾宏觀和微觀的生理睡眠周期，主要包括睡眠片段化和與 CAP 相關的微覺醒反應[15, 16]。有研究表明，持續氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）治療可以減少 NREM 睡眠期發作間期癲癇樣放電[17]。
癲癇發作可以加重睡眠呼吸暫停，Foldvary-Schaefer 等[18]報道了一例難治性癲癇合并 OSAS 患者，術前睡眠呼吸暫停低通氣指數（Apnea hypopnea index，AHI）為 24，最低血氧飽和度達到 62%，行左額葉致癇灶切除術后，近期癲癇發作完全控制，并且 OSAS 癥狀明顯緩解，術后測試發現發作間期癲癇樣放電明顯減少，AHI 和血氧飽和度均正常。癲癇發作加重 OSAS 的機制尚不清楚，可能與癲癇發作對睡眠結構的影響和/或癲癇樣放電相關呼吸效應有關。事實上，癲癇發作可以通過誘導睡眠的不穩定，促進呼吸暫停的發生[19]。另一方面，額葉和顳葉的癲癇樣放電本身可能加重 OSAS；實驗動物模型已經表明，電刺激通過這些大腦區域到腦干呼吸中樞的下行投射系統而引起呼吸暫停的發生[19]。然而，仍然需要更多的研究來驗證癲癇與 OSAS 之間的復雜關系。
2 危險因素
OSAS 的幾個常見的危險因素已被證明在癲癇患者中是誘發因素，特別是高齡、男性、肥胖。此外，某些特定條件下，如難治性癲癇、夜間發作、抗癲癇藥物（AEDs）的使用、迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS），具備上述條件的癲癇患者特別容易患 OSAS。
2.1 高齡、男性、肥胖
眾所周知，高齡、肥胖是 OSAS 的常見危險因素，男性比女性更常見，其患病率隨著年齡、身體質量指數的增加而增加。
老年是癲癇和 OSAS 發病的高峰年齡段。隨著年齡的增長，肺膨脹對氣道的縱向牽拉作用會減弱。男性在增重時更傾向于向心性肥胖，因此更容易對肺容積造成影響。男性氣道可能比女性更長，導致氣道更不穩定。Raffaele Manni 等[4]納入 283 例成年癲癇患者作為研究對象，發現癲癇合并 OSAS 發生于 10.2% 的癲癇患者（男性 15.4%，女性 5.4%），證明高齡、性別、肥胖為危險因素。此外，Maurousset 等[20]集中研究老年癲癇患者，對 27 例晚發性癲癇即首次癲癇發作發生在>50 歲的癲癇患者進行研究，發現 88.9% 有 OSAS，其中 55.6% 存在中重度 OSAS，進而將研究對象分成無或輕度 OSAS 組和中度或重度 OSAS 組，兩組的年齡差異具有統計學意義，中度或重度 OSAS 組的年齡遠遠大于無或輕度 OSAS 組，進一步強調年齡與癲癇合并 OSAS 的相關性。
肥胖也被認為是癲癇患者 OSAS 風險的另一危險因素，超重和肥胖人群中 OSAS 患病率可達 31%，遠高于正常體重人群。一個新的 AEDs 或抗抑郁藥物的引入可導致突然的體重增加，可能觸發 OSAS[21]。丙戊酸鈉和卡馬西平可以引起體重增加，從而加重 OSAS[22]。肥胖導致 OSAS 的機制主要與上呼吸道局部解剖發生病理改變，導致咽腔塌陷性增加、肺容積減小和氣道擴張肌肌張力調節機制障礙等有關。
2.2 難治性癲癇
Malow 等[23]納入了 39 例即將進行致癇灶切除術的難治性癲癇患者，患者既往無 OSAS 病史，術前行多導睡眠監測（Polysomnograph，PSG）檢查顯示 1/3 的患者有 OSAS，13% 為中度到重度 OSAS，且合并 OSAS 患者更傾向于發生在難治性癲癇，研究還進一步證明高齡、男性、夜間發作也是危險因素。Chihorek 等[24]將研究對象分成遲發型或癲癇發作控制不佳組與無癲癇發作或癲癇發作控制良好組，盡管兩組在年齡、體重指數、頸圍、目前使用的 AEDs 數量、夜間發作頻率等方面相似，但難治性癲癇組 AHI 比控制良好的癲癇組明顯增高。還有研究表明[25]，對于控制良好的癲癇患者，高齡、男性、癲癇發作頻率較高是診斷 OSAS 的預測因素；對于難治性癲癇患者，糖尿病和鼾癥是診斷 OSAS 的預測因素。一項回顧性病例研究也顯示[26]，睡眠呼吸暫停的癲癇患者有 78.9% 在夜間發作，睡眠呼吸暫停治療后夜間發作的發生率明顯改善，但夜間發作是否為癲癇合并 OSAS 的危險因素還有待于進一步研究。
2.3 抗癲癇藥物的應用
巴比妥類和苯二氮卓類等鎮靜催眠藥物可以減少睡眠潛伏期，增加睡眠連續性，因此常用于治療入睡困難或夜間頻繁覺醒患者。此外，也可用于治療癲癇，但常引起氣道肌肉的松弛，增加氣道塌陷或抑制喚醒機制，從而導致血氧飽和度下降，加重睡眠呼吸暫停[27, 28]。就目前的研究而言，未發現新型 AEDs 與 OSAS 的相關性。Jatinder Takhar 等[28]報道了一例患有雙極譜系障礙的癲癇患者，長期服用藥物治療，苯巴比妥、苯妥英鈉主要用于控制癲癇發作，氟哌噻噸、奧氮平及丙戊酸用于控制精神癥狀，出現日間思睡和 OSAS，排外了藥物之間的相互作用，究其出現 OSAS 原因，最終歸因于三方面：① 患者對苯巴比妥的反應性增加，加上年齡、體重增加等因素綜合導致 OSAS；② 長期服用苯巴比妥對呼吸機功能的損害及抑制頸動脈小體，造成呼吸驅動的不穩定；③ 巴比妥類藥物的鎮靜催眠作用可抑制腦干網狀結構傳導，減少沖動到達大腦皮層，該系統是對睡眠-覺醒周期的中樞，也是密切聯系著呼吸。
2.4 迷走神經刺激術
VNS 引起的阻塞性事件由完全不同的機制引起。迷走神經刺激器一般被植入左側頸部內的迷走神經上，因為右側迷走神經支配竇房結，受刺激可引起心動過緩、心臟停搏及其他心臟方面的不良作用，而左側迷走神經只是通過喉返神經的某些心臟分支支配房室結[29]。眾所周知，VNS 可以激活喉返神經而引起聲音嘶啞，同樣的機制可能導致喉痙攣，左側聲帶內收[30]。VNS 可進一步導致呼吸幅度和潮氣量減少，以及阻塞性和中樞性呼吸暫停[31]。Ebben 提出迷走神經刺激加重 OSAS 主要取決于刺激的頻率[32]，特別是高脈沖頻率可引起阻塞性睡眠呼吸異常，如呼吸暫停、呼吸相關的覺醒和氣流限制[33]。因此，降低迷走神經刺激頻率或延長關機時間可以防止加重 OSAS[34]。
近年來，越來越多的研究關注 VNS 術后相關呼吸障礙事件[30, 34]。Zambrelli 等[30]納入 23 例難治性癲癇患者，在 VNS 植入前后進行 PSG 檢查，18 例患者術后行喉鏡檢查，結果顯示 11 例新發 OSAS 患者均出現左側聲帶內收，并且 VNS 誘導的左側聲帶內收和睡眠呼吸障礙之間的關聯有統計學意義。因此，喉動力學改變很可能是 VNS 相關呼吸障礙事件的原因之一。
3 結語
癲癇和 OSAS 的共存現象常常被忽視。當癲癇患者表現出日間思睡、記憶力下降等癥狀，尤其是高齡、肥胖、男性的晚發性患者，使用 AEDs，如巴比妥類和苯二氮卓類，伴有發作頻繁或 VNS 等危險因素時，應警惕 OSAS 的存在。癲癇合并 OSAS 的患病率較正常人群明顯增高，兩者相互作用，形成惡性循環。因此，早期診斷 OSAS，對癲癇的臨床進展和預后十分重要。
癲癇和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）都是常見的疾病，國內癲癇的總體患病率為 0.7%，OSAS 的患病率女性約為 2%、男性約為 4%，這一比例隨著年齡的增加而增長，2～18 歲的青少年發病率為 1.0～4.9%，而>80 歲的發病率上升到 18.9%[1-3]。在癲癇患者中 OSAS 的患病率遠遠高于一般人群。成人癲癇患者 OSAS 的患病率為 10.2%[4]，OSAS 在成人難治性癲癇患病率是 33.3%[5]，兒童難治性癲癇患兒的患病率高達 43.8%[6]。此外，晚發性癲癇 OSAS 的發生率為 88.9%[7]。
1 癲癇和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的病理生理聯系
癲癇與 OSAS 之間不僅僅是雙向的線性關系，而是更復雜的相互作用。OSAS 是最常見的睡眠呼吸障礙之一，它會導致間歇性低氧血癥，睡眠片段化、睡眠剝奪［主要表現為非快速眼球運動（Non rapid eye movement，NREM） 睡眠期和快速眼球運動（Rapid eye movement，REM）睡眠期的減少］、從而增加癲癇患者思睡癥狀、情緒障礙、認知功能障礙的發生率[8]。目前，關于 OSAS 加重癲癇發作的確切機制還不明確，可能通過多方面途徑降低癲癇發作閾值，包括睡眠中反復覺醒、間歇性血氧飽和度下降及慢性睡眠剝奪[5, 9]。此外，OSAS 導致的睡眠結構紊亂似乎可以改變腦血管的反應性和缺血性腦損傷的易感性[10]。
根據睡眠相關癲癇的知識[11]，睡眠片段化和睡眠中反復覺醒似乎起主要作用。正常成人整夜睡眠中包括 NREM 睡眠和 REM 睡眠，二者交替發生。在 NREM 睡眠，包括 N1、N2、N3 階段，在整個夜間睡眠的前半程占主導地位。在夜間睡眠的后半程，NREM 睡眠逐漸減少，REM 睡眠時間逐漸延長。NREM 睡眠的微體系結構取決于睡眠中的腦電循環交替模式（Cyclic alternating pattern，CAP）、周期性的腦電活動特征及自主覺醒反應[12, 13]。
發作間期癲癇樣放電和癲癇發作往往發生在 NREM 睡眠期和睡眠轉換階段。事實上，睡眠相關性癲癇發作最常發生于 N2 期睡眠（占 61%～68%）[11]，這是一個以 CAP 為特征的階段。因此，癲癇發作可能與 CAP 病理性增強有關。一些學者認為，在第一個睡眠周期的階段，失神發作和夜間發作的額葉癲癇與 CAP 有著特殊的聯系[14]。OSAS 可以干擾宏觀和微觀的生理睡眠周期，主要包括睡眠片段化和與 CAP 相關的微覺醒反應[15, 16]。有研究表明，持續氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）治療可以減少 NREM 睡眠期發作間期癲癇樣放電[17]。
癲癇發作可以加重睡眠呼吸暫停，Foldvary-Schaefer 等[18]報道了一例難治性癲癇合并 OSAS 患者，術前睡眠呼吸暫停低通氣指數（Apnea hypopnea index，AHI）為 24，最低血氧飽和度達到 62%，行左額葉致癇灶切除術后，近期癲癇發作完全控制，并且 OSAS 癥狀明顯緩解，術后測試發現發作間期癲癇樣放電明顯減少，AHI 和血氧飽和度均正常。癲癇發作加重 OSAS 的機制尚不清楚，可能與癲癇發作對睡眠結構的影響和/或癲癇樣放電相關呼吸效應有關。事實上，癲癇發作可以通過誘導睡眠的不穩定，促進呼吸暫停的發生[19]。另一方面，額葉和顳葉的癲癇樣放電本身可能加重 OSAS；實驗動物模型已經表明，電刺激通過這些大腦區域到腦干呼吸中樞的下行投射系統而引起呼吸暫停的發生[19]。然而，仍然需要更多的研究來驗證癲癇與 OSAS 之間的復雜關系。
2 危險因素
OSAS 的幾個常見的危險因素已被證明在癲癇患者中是誘發因素，特別是高齡、男性、肥胖。此外，某些特定條件下，如難治性癲癇、夜間發作、抗癲癇藥物（AEDs）的使用、迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS），具備上述條件的癲癇患者特別容易患 OSAS。
2.1 高齡、男性、肥胖
眾所周知，高齡、肥胖是 OSAS 的常見危險因素，男性比女性更常見，其患病率隨著年齡、身體質量指數的增加而增加。
老年是癲癇和 OSAS 發病的高峰年齡段。隨著年齡的增長，肺膨脹對氣道的縱向牽拉作用會減弱。男性在增重時更傾向于向心性肥胖，因此更容易對肺容積造成影響。男性氣道可能比女性更長，導致氣道更不穩定。Raffaele Manni 等[4]納入 283 例成年癲癇患者作為研究對象，發現癲癇合并 OSAS 發生于 10.2% 的癲癇患者（男性 15.4%，女性 5.4%），證明高齡、性別、肥胖為危險因素。此外，Maurousset 等[20]集中研究老年癲癇患者，對 27 例晚發性癲癇即首次癲癇發作發生在>50 歲的癲癇患者進行研究，發現 88.9% 有 OSAS，其中 55.6% 存在中重度 OSAS，進而將研究對象分成無或輕度 OSAS 組和中度或重度 OSAS 組，兩組的年齡差異具有統計學意義，中度或重度 OSAS 組的年齡遠遠大于無或輕度 OSAS 組，進一步強調年齡與癲癇合并 OSAS 的相關性。
肥胖也被認為是癲癇患者 OSAS 風險的另一危險因素，超重和肥胖人群中 OSAS 患病率可達 31%，遠高于正常體重人群。一個新的 AEDs 或抗抑郁藥物的引入可導致突然的體重增加，可能觸發 OSAS[21]。丙戊酸鈉和卡馬西平可以引起體重增加，從而加重 OSAS[22]。肥胖導致 OSAS 的機制主要與上呼吸道局部解剖發生病理改變，導致咽腔塌陷性增加、肺容積減小和氣道擴張肌肌張力調節機制障礙等有關。
2.2 難治性癲癇
Malow 等[23]納入了 39 例即將進行致癇灶切除術的難治性癲癇患者，患者既往無 OSAS 病史，術前行多導睡眠監測（Polysomnograph，PSG）檢查顯示 1/3 的患者有 OSAS，13% 為中度到重度 OSAS，且合并 OSAS 患者更傾向于發生在難治性癲癇，研究還進一步證明高齡、男性、夜間發作也是危險因素。Chihorek 等[24]將研究對象分成遲發型或癲癇發作控制不佳組與無癲癇發作或癲癇發作控制良好組，盡管兩組在年齡、體重指數、頸圍、目前使用的 AEDs 數量、夜間發作頻率等方面相似，但難治性癲癇組 AHI 比控制良好的癲癇組明顯增高。還有研究表明[25]，對于控制良好的癲癇患者，高齡、男性、癲癇發作頻率較高是診斷 OSAS 的預測因素；對于難治性癲癇患者，糖尿病和鼾癥是診斷 OSAS 的預測因素。一項回顧性病例研究也顯示[26]，睡眠呼吸暫停的癲癇患者有 78.9% 在夜間發作，睡眠呼吸暫停治療后夜間發作的發生率明顯改善，但夜間發作是否為癲癇合并 OSAS 的危險因素還有待于進一步研究。
2.3 抗癲癇藥物的應用
巴比妥類和苯二氮卓類等鎮靜催眠藥物可以減少睡眠潛伏期，增加睡眠連續性，因此常用于治療入睡困難或夜間頻繁覺醒患者。此外，也可用于治療癲癇，但常引起氣道肌肉的松弛，增加氣道塌陷或抑制喚醒機制，從而導致血氧飽和度下降，加重睡眠呼吸暫停[27, 28]。就目前的研究而言，未發現新型 AEDs 與 OSAS 的相關性。Jatinder Takhar 等[28]報道了一例患有雙極譜系障礙的癲癇患者，長期服用藥物治療，苯巴比妥、苯妥英鈉主要用于控制癲癇發作，氟哌噻噸、奧氮平及丙戊酸用于控制精神癥狀，出現日間思睡和 OSAS，排外了藥物之間的相互作用，究其出現 OSAS 原因，最終歸因于三方面：① 患者對苯巴比妥的反應性增加，加上年齡、體重增加等因素綜合導致 OSAS；② 長期服用苯巴比妥對呼吸機功能的損害及抑制頸動脈小體，造成呼吸驅動的不穩定；③ 巴比妥類藥物的鎮靜催眠作用可抑制腦干網狀結構傳導，減少沖動到達大腦皮層，該系統是對睡眠-覺醒周期的中樞，也是密切聯系著呼吸。
2.4 迷走神經刺激術
VNS 引起的阻塞性事件由完全不同的機制引起。迷走神經刺激器一般被植入左側頸部內的迷走神經上，因為右側迷走神經支配竇房結，受刺激可引起心動過緩、心臟停搏及其他心臟方面的不良作用，而左側迷走神經只是通過喉返神經的某些心臟分支支配房室結[29]。眾所周知，VNS 可以激活喉返神經而引起聲音嘶啞，同樣的機制可能導致喉痙攣，左側聲帶內收[30]。VNS 可進一步導致呼吸幅度和潮氣量減少，以及阻塞性和中樞性呼吸暫停[31]。Ebben 提出迷走神經刺激加重 OSAS 主要取決于刺激的頻率[32]，特別是高脈沖頻率可引起阻塞性睡眠呼吸異常，如呼吸暫停、呼吸相關的覺醒和氣流限制[33]。因此，降低迷走神經刺激頻率或延長關機時間可以防止加重 OSAS[34]。
近年來，越來越多的研究關注 VNS 術后相關呼吸障礙事件[30, 34]。Zambrelli 等[30]納入 23 例難治性癲癇患者，在 VNS 植入前后進行 PSG 檢查，18 例患者術后行喉鏡檢查，結果顯示 11 例新發 OSAS 患者均出現左側聲帶內收，并且 VNS 誘導的左側聲帶內收和睡眠呼吸障礙之間的關聯有統計學意義。因此，喉動力學改變很可能是 VNS 相關呼吸障礙事件的原因之一。
3 結語
癲癇和 OSAS 的共存現象常常被忽視。當癲癇患者表現出日間思睡、記憶力下降等癥狀，尤其是高齡、肥胖、男性的晚發性患者，使用 AEDs，如巴比妥類和苯二氮卓類，伴有發作頻繁或 VNS 等危險因素時，應警惕 OSAS 的存在。癲癇合并 OSAS 的患病率較正常人群明顯增高，兩者相互作用，形成惡性循環。因此，早期診斷 OSAS，對癲癇的臨床進展和預后十分重要。