引用本文： 習志潔, 程濤, 司麗麗, 肖小嬙, 吳冬梅, 孫紅斌. 丙戊酸鈉緩釋片與托吡酯治療新診斷成人癥狀性癲癇療效和生活質量的比較研究. 癲癇雜志, 2018, 4(4): 324-329. doi: 10.7507/2096-0247.20180053 復制
癲癇是神經系統常見的慢性疾病，成人新診斷癲癇以癥狀性癲癇為主，癥狀性癲癇患者約占所有癲癇患者的 40%～60%[1]。其治療方法以藥物治療為主，丙戊酸鈉緩釋片（VPA）與托吡酯（TPM）是臨床廣泛使用的廣譜抗癲癇藥物（AEDs），也是我國西部地區癥狀性癲癇患者使用比例最高的兩種藥物[2]。藥物治療的最終目標不僅是減少癲癇發作，更需提高患者的生活質量。因此，本研究旨在比較 VPA 與 TPM 對成人新診斷癥狀性癲癇患者療效和生活質量的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 病例來源
收集 2014 年 9 月—2016 年 12 月于四川省人民醫院神經內科就診的新診斷癥狀性癲癇患者 200 例，隨機納入 VPA 治療組 110 例，TPM 組 90 例。
1.1.2 納入標準
① 結合病史、臨床發作癥狀和視頻腦電圖（VEEG）及頭部核磁共振/斷層掃描（MRI/CT）明確的新診斷癥狀性癲癇；② 入組前未使用過 AEDs 治療；③ 年齡≥18 歲；④ 同意加入本研究并簽署知情同意書。
1.1.3 排除標準
① 有明顯接受這兩種藥物治療禁忌癥的患者，如：嚴重心、肝、腎功能不全及有腎結石病史；② 有嚴重精神疾病；③ 暈厥、癔癥等非癇性發作；④ 發作頻率≤2 次/年；⑤ 哺乳期或妊娠期女性；⑥ 未來 2～3 年內有生育計劃的育齡期患者；⑦ 理解能力、聽力、語言表達能力差，不能獨立完成量表；⑧ 臨床資料不全；⑨ 拒絕參與本研究。
1.1.4 診斷標準
癲癇的診斷標準采用 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）的癲癇的定義，即癲癇是一種腦部疾病，符合以下任何一種情況可確定為癲癇：① 間隔超過 24 h 發生的、至少 2 次的非誘發性（或反射性）的癇性發作；② 未來 10 年內，總體再發風險≥60%的單次非誘發性（或反射性）癇性發作；③ 診斷為癲癇綜合征。癲癇發作的分類采用 ILAE 1981 年制定的癲癇發作分類標準[3]。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者性別、年齡、首次癲癇發作時的年齡、癲癇發作臨床表現、病因、發作頻率、神經系統查體、一般實驗室檢查（血常規、肝腎功）和神經系統檢查（頭顱 CT、MRI、EEG 和 VEEG 等檢查）。
1.2.2 給藥方法
將患者通過計算機隨機化分為 A、B 兩組，A 組為 VPA 組，B 組為 TPM 組。VPA 組：口服 VPA（規格：500 mg/片），起始劑量：每天口服 20～30 mg/kg；目標劑量：500～1 500 mg/d，最大維持劑量：1 500 mg/d；服用 VPA 的患者前 3 個月每月查一次血常規和肝腎功。TPM 組：口服 TPM（規格：25 mg/片），起始劑量：25 mg/d，隨后每周加量 25 mg，目標劑量 100～200 mg/d，最大維持劑量：200 mg/d；要求患者在初診后的第 1、3、6、9、12 個月門診各隨訪一次，監測患者的肝腎功、血常規、尿常規、保留率、癲癇發作頻率和患者生活質量量表。兩組患者隨訪時間≥12 個月。
1.2.3 觀察指標
① 療效評定標準：分為完全控制（無發作）、顯效、有效、無效、惡化。完全控制：用藥后癲癇無發作；顯效：用藥后發作頻率較用藥前減少≥75%；有效：用藥后發作頻率較用藥前減少≥50%，而<75%；無效：用藥后發作頻率較用藥前減少<50%；惡化：用藥后發作頻率較用藥前增加>25%[4]。總有效率是發作頻率減少≥50% 的患者在所研究患者中的比例。
② 生活質量評分：采用癲癇患者生活質量-31 量表（QOLIE-31）進行評定，QOLIE-31 量表是根據 Cramer 等[5]1998 年制定的內容，隨后被任曉琳[6]翻譯成中文，適當修改后更適合我國癲癇患者的情況，經檢驗該量表具有很好的信度和效度。包括 7 個方面（情緒、精力、認知、社會功能、對癲癇發作的擔心、對藥物副作用的擔心、總體生活質量），共 31 個問題。QOLIE-31 的得分計算：先將各項得分轉化為百分制得分，再將百分制得分相加并求出平均值則為各問題最終得分，各題得分乘以相應的權重最后求和得出分值為總分，總分越高表示生活質量越高[7]。
1.3 統計學方法
由 SPSS21.0 軟件進行統計學分析。失訪及脫落的病例視為無效處理進行全因素分析，計數資料用均值±標準差表示；組間比較進行 t 檢驗，兩組間藥物的療效、保留率及藥物不良反應的差異，采用 χ2 檢驗。P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入 200 例患者，失訪 12 例（VPA 組 8 例，TPM 組 4 例）；脫落 11 例（VPA 組 5 例，TPM 組 6 例），脫落患者中有 4 例自行添加中藥治療，2 例自行換用其他 AEDs，1 例因意外懷孕被排除，1 例因意外高空墜物砸傷死亡，3 例不愿意繼續該試驗而自動退出。完成全程試驗 177 例患者（VPA 組 97 例，TPM 組 80 例）。兩組患者的性別、年齡、病程、發作頻率、發作頻率均無統計學差異，見表 1。
表1
兩組患者基本資料（n，%，
）
Table1.
Demographic and clinical data of patients in two groups (n, %,
)
2.2 療效
用藥第 12 個月末時，VPA 組總有效率為 69.1%，TPM 組為 62.2%，VPA 組高于 TPM 組，但差異無統計學意義，見表 2。
表2
丙戊酸鈉緩釋片與托吡酯療效比較（n，%）
Table2.
Comparison of curative effect between VPA and TPM
2.3 保留率
用藥第 12 個月末時，隨訪患者 177 例（VPA 97 例，TPM 80 例），其中 30 例患者因無癲癇發作自行停藥（VPA 18 例，TPM 12 例），12 例患者因癲癇未控制自行停藥（VPA 3 例，TPM 9 例）。用藥 1 年保留率：VPA 69.1%（76/110），TPM 65.6%（59/90），兩組保留率無統計學差異（P=0.595）。病例脫落或患者退出試驗的原因為：患者感覺療效不佳、有明顯的副作用、感覺病情好轉自行停藥及其他。
2.4 不良反應
VPA 組 10 例（9.1%）患者不良反應主要表現：頭暈、四肢震顫、體重增加、月經紊亂、脫發，僅有 1 例患者因月經紊亂，需婦科門診治療；TPM 組 18 例（20%）患者不良反應主要表現為：頭暈頭痛、嗜睡、疲乏、記憶力下降、四肢麻木、四肢震顫、體重減輕，均未進行干預而自行減輕或耐受。TPM 組的不良反應發生率明顯高于 VPA 組（P<0.05），但兩組均未出現嚴重不良反應。
2.5 生活質量
用藥前 200 例患者均完成 QOLIE-31 評分；用藥 6 個月時，有 123 例患者完成量表評分；用藥 12 個月隨訪時，有 77 例患者完成量表評分，為 VPA 組 45 例，TPM 組 32 例。本研究僅對 77 例患者用藥前和用藥 1 年后的生活質量量表評分進行分析。
藥物治療前，兩組患者生活質量無明顯差異（P>0.05）。藥物治療 1 年后，兩組患者整體生活質量較治療前明顯好轉（表 3），且兩組間比較顯示，VPA 組在情緒改善方面明顯優于 TPM 組（79.44±13.56 vs. 67.69±16.02，P=0.03），認知功能（71.92±16.69 vs. 66.93±20.70，P<0.01），其余方面改善無統計學差異（表 4）。
表3
兩組藥物治療前后生活質量得分比較（
）
Table3.
Comparison of quality of life scores before and after drug treatment in the two groups (
)
表4
兩組患者生活質量前后差值比較（
）
Table4.
Comparison of the variety of quality of life before and after treatment between the two groups (
)
3 討論
VPA 和 TPM 是臨床廣泛使用的廣譜 AEDs，兩種藥物對多種類型的癲癇發作均有較好療效。但各有不同的特點，VPA 生物利用度高，可通過血腦屏障，需要檢測血藥濃度，可在服藥后 3～4 d 達到穩定血藥濃度，通過肝臟代謝。VPA 對患有肝臟和胰腺疾病的患者可能會產生嚴重的致命性損害，對血液系統和胎兒的生長發育有一定的影響[8]。VPA 是強直-陣攣發作、失神發作、肌陣攣發作的首選用藥。TPM 屬于氨基磺酸類藥物，是一種新型 AEDs，TPM 的藥代動力學呈線性，口服后吸收迅速、完全，服藥 2～3 h 后達到血漿峰值濃度，對肝藥酶的誘導作用弱，不需要進行定期的血藥濃度監測。主要經腎清除，半衰期長，蛋白結合率低，無活性代謝物，對肝臟、血液系統影響較小，但 TPM 有導致腎功能不全的報道，并增加腎結石的風險，TPM 對部分性癲癇、全面性癲癇及部分繼發全身性癲癇均有良好的療效[9]。
本研究提示 VPA 與 TPM 治療成人新診斷癥狀性癲癇觀察 1 年內療效無顯著差異，此結果與 Privitera[10]的研究結果相似，Privitera 的研究分析了 258 例新診斷癲癇患者，使用 VPA 1 250 mg/d 患者 30 例，使用 TPM 100 mg/d 患者 105 例，使用 TPM 200 mg/d 患者 87 例，使用卡馬西平 600 mg/d 患者 85 例，結果顯示固定劑量的 TPM 與 VPA 或卡馬西平的療效指標（停藥時間、首次癲癇發作時間、6 個月內無癲癇發作比例）差異無統計學意義。
本研究提示 VPA 與 TPM 的 1 年保留率無明顯差異，此結果與 Lai 等[11]的研究結果類似，Lai 的研究表明 VPA 與 TPM 長期保留率均較高，而且 VPA 的平均保留時間（250 d）略高于 TPM（246 d），兩組保留率無顯著差異。
本研究中患者停藥的主要原因是癲癇療效不佳、難以忍受的藥物不良反應，少數患者因為藥物成本高、對癲癇治療過程不了解而自行停藥。該結果與林旭等[12]的研究結果類似。因此要提高患者對藥物的保留率，應該做到以下幾點：① 根據癲癇發作類型和患者自身的特點，選擇合適的抗癲癇藥物，提高藥物療效，減少不良反應的發生；② 加強對患者及家屬的對疾病的宣傳教育，使患者及家屬充分了解疾病的治療過程，提高患者的依從性。
情緒是影響癲癇患者生活質量的一個重要指標，同時癲癇患者容易出現情緒異常。Jalava 等[13]研究顯示癲癇患者出現焦慮抑郁的風險是健康人群的 4 倍，而且癲癇患者自殺率（12%）明顯高于普通人群（≤1%）[14]。Gur 等[15]研究顯示約有 60%的癲癇患者存在焦慮共病，焦慮情緒明顯影響患者生活質量，而且在癲癇患者當中，焦慮比抑郁更容易出現。抑郁也是癲癇患者最常出現的情緒異常之一，Lin[16]的研究顯示 56.0%的癲癇患者存在抑郁；55.3%的癲癇患者伴有焦慮。患者焦慮抑郁情緒對生活質量的負面影響主要包括經常擔心癲癇突然或頻繁發作和癲癇疾病本身對自身造成的恥辱感以及因癲癇限制正常的生活活動而導致的自尊心受挫和社會的排斥感[17]。
本研究顯示 VPA 組患者的情緒改善明顯優于 TPM 組的患者（79.44 vs. 67.69）。VPA 作為心境穩定劑，可以治療雙向情感障礙，而 TPM 對情緒障礙沒有明確改善效果[18]。甚至部分研究表明 TPM 會加重情緒的異常，尤其是加重抑郁癥狀。Rajna[19]通過系統評價研究 AEDs 對情緒的影響，顯示 TPM 和苯巴比妥能加重癲癇患者焦慮抑郁癥狀，而且這些癥狀會應改變患者的依從性，甚至影響癲癇疾病本身的治療過程。Mula[20]的研究結果也提示苯巴比妥、TPM 比其他 AEDs 更容易導致患者出現抑郁癥狀，Mula 通過評價 36 年內報道的 AEDs 對癲癇患者情緒的不良影響，結果顯示 TPM、苯巴比妥可導致高達 10% 的患者出現抑郁癥狀；而 VPA、卡馬西平、拉莫三嗪等藥物導致患者出現抑郁癥狀的風險低于 1%，而且這些藥物對情緒有積極地影響。因此，伴有抑郁癥狀的癲癇患者盡量避免使用 TPM。
伴有認知障礙的癲癇患者使用 TPM 容易出現情緒異常。Coppla 等[21]對伴有認知功能障礙的患者使用 TPM，70% 病例在興奮下嗜睡、抑郁、攻擊、多動等方面較前加重；David[22]研究也顯示伴有癡呆或發育障礙的患者使用 TPM 可以出現情緒惡化，甚至出現躁動和攻擊性行為。Kuo[23]對 453 例癲癇患者使用 TPM 治療過程中，有 9.8% 的患者出現攻擊和情緒異常的不良反應。Martin 等[24]研究顯示 TPM 起始劑量過大、藥物加量速度過快、有癲癇家族史、有精神病或熱性驚厥史、表現為強直陣攣性發作的患者更容易出現情緒行為異常。
目前有少量動物研究顯示 TPM 僅在特定時期或大劑量使用時才有一定抗焦慮作用。Molina 等[25]研究 TPM 在大鼠動情周期中兩個不同階段的抗焦慮作用顯示：TPM 的抗焦慮作用受小鼠動情周期的影響。在動情前期，TPM（20～30.0 mg/kg）出現了抗焦慮樣作用，而在動情期，只有使用大劑量的 TPM 30.0 mg/kg 才會出現抗焦慮樣作用，使用 TPM 20.0 mg/kg 的小鼠焦慮情緒并沒有改善。Navarrete 等[26]在小鼠試驗中顯示，TPM 僅在大劑量（50 mg/kg）使用時才會出現抗焦慮作用，但同時也會降低小鼠探索新事物的能力。
本研究 TPM 對癲癇患者認知功能無明顯改善作用，而且在不良反應統計中 TPM 還會導致認知功能損害。目前研究表明 TPM 對認知功能的損害，與服藥劑量和服藥持續時間有關。Aldenkamp 等[27]通過口頭記憶測試對比 TPM 與 VPA 對認知功能影響的比較研究中發現，服用 TPM 患者的認知功能出現明顯惡化，并認為 TPM 對認知功能的損害與 TPM 加量太快，劑量過大有關。與 VPA 相比，即使治療劑量的 TPM 長期應用也會導致學習和記憶功能明顯受損[28]。Baeta 等[29]對耐藥性癲癇患者使用高劑量的 TPM 治療 6 個月后認知功能調查研究發現，治療后出現語義語言流暢、語言學習、工作記憶能力明顯降低。Pietrzak 等[30]研究顯示雖然 TPM 可以損害空間記憶功能，且高劑量的 TPM 有更嚴重、更長期的損害，但治療劑量的 TPM 并不影響學習功能。Tang 等[31]研究表明 TPM 導致言語障礙，與語言網絡相關任務激活受損有關，Tang 通過 fMRI 的動態改變觀察到，使用 TPM 的患者，語言神經網絡（DMN）（包括雙側額中回、額下回、顳葉扣帶回、角回、緣上回）激活失敗，但在停用 TPM 以后，DMN 又可以重新激活。所以 TPM 導致的言語功能障礙是可逆的。Szaflarski[32]也觀察到使用 TPM 出現詞語語義理解障礙和音調決策困難患者的 MRI 表現神經網絡的激活與 TPM 的劑量呈負相關，也就是說 TPM 劑量越高造成癲癇患者出現語意理解障礙和音調決策困難的風險越高。TPM 對認知功能的損害與劑量和滴定速度以及長期使用有關，因此在使用 TPM 時應緩慢加量。
綜上，VPA 與 TPM 在新診斷成人癥狀性癲癇觀察 1 年內療效無顯著差異。兩種藥物均能改善患者生活質量，且 VPA 對情緒和認知功能改善明顯優于 TPM，建議伴有抑郁癥狀和認知功能障礙的癲癇患者治療時首選 VPA，避免使用 TPM。
癲癇是神經系統常見的慢性疾病，成人新診斷癲癇以癥狀性癲癇為主，癥狀性癲癇患者約占所有癲癇患者的 40%～60%[1]。其治療方法以藥物治療為主，丙戊酸鈉緩釋片（VPA）與托吡酯（TPM）是臨床廣泛使用的廣譜抗癲癇藥物（AEDs），也是我國西部地區癥狀性癲癇患者使用比例最高的兩種藥物[2]。藥物治療的最終目標不僅是減少癲癇發作，更需提高患者的生活質量。因此，本研究旨在比較 VPA 與 TPM 對成人新診斷癥狀性癲癇患者療效和生活質量的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 病例來源
收集 2014 年 9 月—2016 年 12 月于四川省人民醫院神經內科就診的新診斷癥狀性癲癇患者 200 例，隨機納入 VPA 治療組 110 例，TPM 組 90 例。
1.1.2 納入標準
① 結合病史、臨床發作癥狀和視頻腦電圖（VEEG）及頭部核磁共振/斷層掃描（MRI/CT）明確的新診斷癥狀性癲癇；② 入組前未使用過 AEDs 治療；③ 年齡≥18 歲；④ 同意加入本研究并簽署知情同意書。
1.1.3 排除標準
① 有明顯接受這兩種藥物治療禁忌癥的患者，如：嚴重心、肝、腎功能不全及有腎結石病史；② 有嚴重精神疾病；③ 暈厥、癔癥等非癇性發作；④ 發作頻率≤2 次/年；⑤ 哺乳期或妊娠期女性；⑥ 未來 2～3 年內有生育計劃的育齡期患者；⑦ 理解能力、聽力、語言表達能力差，不能獨立完成量表；⑧ 臨床資料不全；⑨ 拒絕參與本研究。
1.1.4 診斷標準
癲癇的診斷標準采用 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）的癲癇的定義，即癲癇是一種腦部疾病，符合以下任何一種情況可確定為癲癇：① 間隔超過 24 h 發生的、至少 2 次的非誘發性（或反射性）的癇性發作；② 未來 10 年內，總體再發風險≥60%的單次非誘發性（或反射性）癇性發作；③ 診斷為癲癇綜合征。癲癇發作的分類采用 ILAE 1981 年制定的癲癇發作分類標準[3]。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者性別、年齡、首次癲癇發作時的年齡、癲癇發作臨床表現、病因、發作頻率、神經系統查體、一般實驗室檢查（血常規、肝腎功）和神經系統檢查（頭顱 CT、MRI、EEG 和 VEEG 等檢查）。
1.2.2 給藥方法
將患者通過計算機隨機化分為 A、B 兩組，A 組為 VPA 組，B 組為 TPM 組。VPA 組：口服 VPA（規格：500 mg/片），起始劑量：每天口服 20～30 mg/kg；目標劑量：500～1 500 mg/d，最大維持劑量：1 500 mg/d；服用 VPA 的患者前 3 個月每月查一次血常規和肝腎功。TPM 組：口服 TPM（規格：25 mg/片），起始劑量：25 mg/d，隨后每周加量 25 mg，目標劑量 100～200 mg/d，最大維持劑量：200 mg/d；要求患者在初診后的第 1、3、6、9、12 個月門診各隨訪一次，監測患者的肝腎功、血常規、尿常規、保留率、癲癇發作頻率和患者生活質量量表。兩組患者隨訪時間≥12 個月。
1.2.3 觀察指標
① 療效評定標準：分為完全控制（無發作）、顯效、有效、無效、惡化。完全控制：用藥后癲癇無發作；顯效：用藥后發作頻率較用藥前減少≥75%；有效：用藥后發作頻率較用藥前減少≥50%，而<75%；無效：用藥后發作頻率較用藥前減少<50%；惡化：用藥后發作頻率較用藥前增加>25%[4]。總有效率是發作頻率減少≥50% 的患者在所研究患者中的比例。
② 生活質量評分：采用癲癇患者生活質量-31 量表（QOLIE-31）進行評定，QOLIE-31 量表是根據 Cramer 等[5]1998 年制定的內容，隨后被任曉琳[6]翻譯成中文，適當修改后更適合我國癲癇患者的情況，經檢驗該量表具有很好的信度和效度。包括 7 個方面（情緒、精力、認知、社會功能、對癲癇發作的擔心、對藥物副作用的擔心、總體生活質量），共 31 個問題。QOLIE-31 的得分計算：先將各項得分轉化為百分制得分，再將百分制得分相加并求出平均值則為各問題最終得分，各題得分乘以相應的權重最后求和得出分值為總分，總分越高表示生活質量越高[7]。
1.3 統計學方法
由 SPSS21.0 軟件進行統計學分析。失訪及脫落的病例視為無效處理進行全因素分析，計數資料用均值±標準差表示；組間比較進行 t 檢驗，兩組間藥物的療效、保留率及藥物不良反應的差異，采用 χ2 檢驗。P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入 200 例患者，失訪 12 例（VPA 組 8 例，TPM 組 4 例）；脫落 11 例（VPA 組 5 例，TPM 組 6 例），脫落患者中有 4 例自行添加中藥治療，2 例自行換用其他 AEDs，1 例因意外懷孕被排除，1 例因意外高空墜物砸傷死亡，3 例不愿意繼續該試驗而自動退出。完成全程試驗 177 例患者（VPA 組 97 例，TPM 組 80 例）。兩組患者的性別、年齡、病程、發作頻率、發作頻率均無統計學差異，見表 1。
表1
兩組患者基本資料（n，%，
）
Table1.
Demographic and clinical data of patients in two groups (n, %,
)
2.2 療效
用藥第 12 個月末時，VPA 組總有效率為 69.1%，TPM 組為 62.2%，VPA 組高于 TPM 組，但差異無統計學意義，見表 2。
表2
丙戊酸鈉緩釋片與托吡酯療效比較（n，%）
Table2.
Comparison of curative effect between VPA and TPM
2.3 保留率
用藥第 12 個月末時，隨訪患者 177 例（VPA 97 例，TPM 80 例），其中 30 例患者因無癲癇發作自行停藥（VPA 18 例，TPM 12 例），12 例患者因癲癇未控制自行停藥（VPA 3 例，TPM 9 例）。用藥 1 年保留率：VPA 69.1%（76/110），TPM 65.6%（59/90），兩組保留率無統計學差異（P=0.595）。病例脫落或患者退出試驗的原因為：患者感覺療效不佳、有明顯的副作用、感覺病情好轉自行停藥及其他。
2.4 不良反應
VPA 組 10 例（9.1%）患者不良反應主要表現：頭暈、四肢震顫、體重增加、月經紊亂、脫發，僅有 1 例患者因月經紊亂，需婦科門診治療；TPM 組 18 例（20%）患者不良反應主要表現為：頭暈頭痛、嗜睡、疲乏、記憶力下降、四肢麻木、四肢震顫、體重減輕，均未進行干預而自行減輕或耐受。TPM 組的不良反應發生率明顯高于 VPA 組（P<0.05），但兩組均未出現嚴重不良反應。
2.5 生活質量
用藥前 200 例患者均完成 QOLIE-31 評分；用藥 6 個月時，有 123 例患者完成量表評分；用藥 12 個月隨訪時，有 77 例患者完成量表評分，為 VPA 組 45 例，TPM 組 32 例。本研究僅對 77 例患者用藥前和用藥 1 年后的生活質量量表評分進行分析。
藥物治療前，兩組患者生活質量無明顯差異（P>0.05）。藥物治療 1 年后，兩組患者整體生活質量較治療前明顯好轉（表 3），且兩組間比較顯示，VPA 組在情緒改善方面明顯優于 TPM 組（79.44±13.56 vs. 67.69±16.02，P=0.03），認知功能（71.92±16.69 vs. 66.93±20.70，P<0.01），其余方面改善無統計學差異（表 4）。
表3
兩組藥物治療前后生活質量得分比較（
）
Table3.
Comparison of quality of life scores before and after drug treatment in the two groups (
)
表4
兩組患者生活質量前后差值比較（
）
Table4.
Comparison of the variety of quality of life before and after treatment between the two groups (
)
3 討論
VPA 和 TPM 是臨床廣泛使用的廣譜 AEDs，兩種藥物對多種類型的癲癇發作均有較好療效。但各有不同的特點，VPA 生物利用度高，可通過血腦屏障，需要檢測血藥濃度，可在服藥后 3～4 d 達到穩定血藥濃度，通過肝臟代謝。VPA 對患有肝臟和胰腺疾病的患者可能會產生嚴重的致命性損害，對血液系統和胎兒的生長發育有一定的影響[8]。VPA 是強直-陣攣發作、失神發作、肌陣攣發作的首選用藥。TPM 屬于氨基磺酸類藥物，是一種新型 AEDs，TPM 的藥代動力學呈線性，口服后吸收迅速、完全，服藥 2～3 h 后達到血漿峰值濃度，對肝藥酶的誘導作用弱，不需要進行定期的血藥濃度監測。主要經腎清除，半衰期長，蛋白結合率低，無活性代謝物，對肝臟、血液系統影響較小，但 TPM 有導致腎功能不全的報道，并增加腎結石的風險，TPM 對部分性癲癇、全面性癲癇及部分繼發全身性癲癇均有良好的療效[9]。
本研究提示 VPA 與 TPM 治療成人新診斷癥狀性癲癇觀察 1 年內療效無顯著差異，此結果與 Privitera[10]的研究結果相似，Privitera 的研究分析了 258 例新診斷癲癇患者，使用 VPA 1 250 mg/d 患者 30 例，使用 TPM 100 mg/d 患者 105 例，使用 TPM 200 mg/d 患者 87 例，使用卡馬西平 600 mg/d 患者 85 例，結果顯示固定劑量的 TPM 與 VPA 或卡馬西平的療效指標（停藥時間、首次癲癇發作時間、6 個月內無癲癇發作比例）差異無統計學意義。
本研究提示 VPA 與 TPM 的 1 年保留率無明顯差異，此結果與 Lai 等[11]的研究結果類似，Lai 的研究表明 VPA 與 TPM 長期保留率均較高，而且 VPA 的平均保留時間（250 d）略高于 TPM（246 d），兩組保留率無顯著差異。
本研究中患者停藥的主要原因是癲癇療效不佳、難以忍受的藥物不良反應，少數患者因為藥物成本高、對癲癇治療過程不了解而自行停藥。該結果與林旭等[12]的研究結果類似。因此要提高患者對藥物的保留率，應該做到以下幾點：① 根據癲癇發作類型和患者自身的特點，選擇合適的抗癲癇藥物，提高藥物療效，減少不良反應的發生；② 加強對患者及家屬的對疾病的宣傳教育，使患者及家屬充分了解疾病的治療過程，提高患者的依從性。
情緒是影響癲癇患者生活質量的一個重要指標，同時癲癇患者容易出現情緒異常。Jalava 等[13]研究顯示癲癇患者出現焦慮抑郁的風險是健康人群的 4 倍，而且癲癇患者自殺率（12%）明顯高于普通人群（≤1%）[14]。Gur 等[15]研究顯示約有 60%的癲癇患者存在焦慮共病，焦慮情緒明顯影響患者生活質量，而且在癲癇患者當中，焦慮比抑郁更容易出現。抑郁也是癲癇患者最常出現的情緒異常之一，Lin[16]的研究顯示 56.0%的癲癇患者存在抑郁；55.3%的癲癇患者伴有焦慮。患者焦慮抑郁情緒對生活質量的負面影響主要包括經常擔心癲癇突然或頻繁發作和癲癇疾病本身對自身造成的恥辱感以及因癲癇限制正常的生活活動而導致的自尊心受挫和社會的排斥感[17]。
本研究顯示 VPA 組患者的情緒改善明顯優于 TPM 組的患者（79.44 vs. 67.69）。VPA 作為心境穩定劑，可以治療雙向情感障礙，而 TPM 對情緒障礙沒有明確改善效果[18]。甚至部分研究表明 TPM 會加重情緒的異常，尤其是加重抑郁癥狀。Rajna[19]通過系統評價研究 AEDs 對情緒的影響，顯示 TPM 和苯巴比妥能加重癲癇患者焦慮抑郁癥狀，而且這些癥狀會應改變患者的依從性，甚至影響癲癇疾病本身的治療過程。Mula[20]的研究結果也提示苯巴比妥、TPM 比其他 AEDs 更容易導致患者出現抑郁癥狀，Mula 通過評價 36 年內報道的 AEDs 對癲癇患者情緒的不良影響，結果顯示 TPM、苯巴比妥可導致高達 10% 的患者出現抑郁癥狀；而 VPA、卡馬西平、拉莫三嗪等藥物導致患者出現抑郁癥狀的風險低于 1%，而且這些藥物對情緒有積極地影響。因此，伴有抑郁癥狀的癲癇患者盡量避免使用 TPM。
伴有認知障礙的癲癇患者使用 TPM 容易出現情緒異常。Coppla 等[21]對伴有認知功能障礙的患者使用 TPM，70% 病例在興奮下嗜睡、抑郁、攻擊、多動等方面較前加重；David[22]研究也顯示伴有癡呆或發育障礙的患者使用 TPM 可以出現情緒惡化，甚至出現躁動和攻擊性行為。Kuo[23]對 453 例癲癇患者使用 TPM 治療過程中，有 9.8% 的患者出現攻擊和情緒異常的不良反應。Martin 等[24]研究顯示 TPM 起始劑量過大、藥物加量速度過快、有癲癇家族史、有精神病或熱性驚厥史、表現為強直陣攣性發作的患者更容易出現情緒行為異常。
目前有少量動物研究顯示 TPM 僅在特定時期或大劑量使用時才有一定抗焦慮作用。Molina 等[25]研究 TPM 在大鼠動情周期中兩個不同階段的抗焦慮作用顯示：TPM 的抗焦慮作用受小鼠動情周期的影響。在動情前期，TPM（20～30.0 mg/kg）出現了抗焦慮樣作用，而在動情期，只有使用大劑量的 TPM 30.0 mg/kg 才會出現抗焦慮樣作用，使用 TPM 20.0 mg/kg 的小鼠焦慮情緒并沒有改善。Navarrete 等[26]在小鼠試驗中顯示，TPM 僅在大劑量（50 mg/kg）使用時才會出現抗焦慮作用，但同時也會降低小鼠探索新事物的能力。
本研究 TPM 對癲癇患者認知功能無明顯改善作用，而且在不良反應統計中 TPM 還會導致認知功能損害。目前研究表明 TPM 對認知功能的損害，與服藥劑量和服藥持續時間有關。Aldenkamp 等[27]通過口頭記憶測試對比 TPM 與 VPA 對認知功能影響的比較研究中發現，服用 TPM 患者的認知功能出現明顯惡化，并認為 TPM 對認知功能的損害與 TPM 加量太快，劑量過大有關。與 VPA 相比，即使治療劑量的 TPM 長期應用也會導致學習和記憶功能明顯受損[28]。Baeta 等[29]對耐藥性癲癇患者使用高劑量的 TPM 治療 6 個月后認知功能調查研究發現，治療后出現語義語言流暢、語言學習、工作記憶能力明顯降低。Pietrzak 等[30]研究顯示雖然 TPM 可以損害空間記憶功能，且高劑量的 TPM 有更嚴重、更長期的損害，但治療劑量的 TPM 并不影響學習功能。Tang 等[31]研究表明 TPM 導致言語障礙，與語言網絡相關任務激活受損有關，Tang 通過 fMRI 的動態改變觀察到，使用 TPM 的患者，語言神經網絡（DMN）（包括雙側額中回、額下回、顳葉扣帶回、角回、緣上回）激活失敗，但在停用 TPM 以后，DMN 又可以重新激活。所以 TPM 導致的言語功能障礙是可逆的。Szaflarski[32]也觀察到使用 TPM 出現詞語語義理解障礙和音調決策困難患者的 MRI 表現神經網絡的激活與 TPM 的劑量呈負相關，也就是說 TPM 劑量越高造成癲癇患者出現語意理解障礙和音調決策困難的風險越高。TPM 對認知功能的損害與劑量和滴定速度以及長期使用有關，因此在使用 TPM 時應緩慢加量。
綜上，VPA 與 TPM 在新診斷成人癥狀性癲癇觀察 1 年內療效無顯著差異。兩種藥物均能改善患者生活質量，且 VPA 對情緒和認知功能改善明顯優于 TPM，建議伴有抑郁癥狀和認知功能障礙的癲癇患者治療時首選 VPA，避免使用 TPM。
