引用本文： 歐陽梅, 李花, 胡湘蜀, 李愷煇, 周青, 張佩琪, 金洋, 費凌霞, 周錦華, 沈鼎烈. DEPDC5基因突變的遺傳性局灶性癲癇的臨床研究 . 癲癇雜志, 2018, 4(3): 192-200. doi: 10.7507/2096-0247.20180034 復制
癲癇與遺傳關系非常密切。得益于基因檢測技術的發展，越來越多的癲癇相關基因被報道，對已報道的基因進行總結發現突變直接導致癲癇的基因有 400 余個[1]。一種類型的癲癇可有多種致病基因，一種基因突變可導致不同的表型，基因突變與表型的關系尚待進一步研究。DEPDC5 被報道與常染色體顯性遺傳額葉癲癇相關[2]，但目前國內尚未見 DEPDC5 基因突變導致該類疾病的詳細報道。現對我院確診的 3 個 DEPDC5 基因突變的家系進行分析。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2014 年 9 月—2017 年 9 月在廣東三九腦科醫院就診的家族性遺傳性癲癇患者臨床資料。在患者及家屬知情同意下進行癲癇相關的基因檢測（檢測單位：北京康旭檢驗和北京邁基諾檢驗公司）。患者入院時進行病史采集、視頻腦電圖（VEEG）、頭顱核磁共振（MRI，1.5T，Philips）、腹部彩色多普勒超聲、血常規、血液生化等常規檢查。診斷標準：DEPDC5 基因突變、家族性局灶性癲癇。
1.2 分析指標
分析 DEPDC5 基因突變患者的遺傳方式、臨床特點，包括起病年齡、家族史、病程演變和癲癇發作類型、腦電圖（EEG）特點、頭顱 MRI、藥物治療效果、韋氏量表評分等。
2 結果
2.1 臨床資料
3 個家系共有 8 例患者，其中 2 例因病情輕未進行詳細的分析，對另 6 例患者進行分析發現，表現為不完全顯性遺傳，發作形式為額葉或者顳葉的局灶性癲癇，認知功能基本正常，不伴其他系統的功能障礙。患者予以藥物治療為主，但 1 例出現藥物難治性，最終通過外科治療治愈。見圖 1、表 1。
圖1
家系圖
a. 家系一；b.家系二；c.家系三
Figure1. Pedigree charta. family one; b. family two; c. family three
表1
3個家系中不同患者的臨床資料分析
Table1.
Clinical data of patients from the three families
家系一：先證者李某，女，6 歲 10 月齡。右利手，因“發作性意識不清伴肢體抽搐 2 個月余”于 2016 年 5 月 31 日第一次入院，4 歲 8 月齡開始起病，無誘因出現發作。表現為頭暈，端肩，低頭，雙上肢輕微抖動，持續 2 s 緩解；發作頻率：1～2 次/d，前后持續 20 d。 20 d 后開始另一種發作，表現為無先兆，頭眼左偏，身體左側轉動 1～3 圈，每次發作持續 10～20 s 或 1～2 min；發作后訴頭暈、哭泣。發作頻率約 1 次/2 h，嚴重時 5 次/ h。發作規律為 70% 清醒時發作。 起病后曾口服奧卡西平、丙戊酸鈉緩釋片、左乙拉西坦、拉莫三嗪等藥物，入院時口服丙戊酸鈉口服液 5.5 mL 每日兩次，拉莫三嗪 25 mg 每日兩次，奧卡西平 0.075 g 睡前一次。生長發育史：患兒為第二胎，超預產期 11 d，順產。生長發育正常，1 歲會走路及講話，現語言理解及表達同正常同齡人。母孕3產2。第一胎哥哥有癲癇病史，母親第三胎孕 5 個月產檢時發現嚴重先天性心臟病，當時行引產處理。外公有癲癇病史，17 歲起病，“偏方”控制，27 歲后無發作。另有一表姨，有癲癇病史，據稱預后好，未能隨訪到。查體未見異常。輔助檢查：VEEG 示背景呈右半球彌漫性慢活動；間歇期癲癇放電：彌漫性棘慢波，右前頭著；發作期癥狀學（29 次/d）：軸-肢帶型強直→左側偏轉→不對稱強直陣攣→左側轉圈；EEG 起源右半球（圖 2a, b）。頭顱 MRI 提示右側額葉內側面腦溝發育異常；FDG-PET 示右側眶額區、額葉內側面、額上回、額中回低代謝（圖 3、圖 4a～c）。 超聲心動圖、腹部彩色多普勒超聲無異常。韋氏智力（5 歲）：全量表 95，言語 83，操作 110。加用苯巴比妥 30 mg 每日兩次，隨訪期間 1 年 10 個月至今無發作。
圖3
家系一先證者影像學資料
MRI（1.5T，T2flair 序列） 示右側額葉內側面異常腦溝；FDG-PET 示右側眶額區、額葉內側面、額上回、額中回低代謝
Figure3. Imaging of proband of family oneMRI （1.5T, T2flair sequence） shows the abnormal sulcus at the right medial frontal lobe; FDG-PET shows low metabolism at the right orbital frontal area, the medial. superior and middle frontal gyrus
患者 1/Ⅳ1：先證者哥哥，男，8 歲。出生 48 d 因發熱體溫達 38.7℃，出現單側肢體抽搐，每次持續 1～2 min 緩解，前后發作 10 d 后控制，住院腦脊液檢查未見明顯異常，當地醫院診斷“病毒性腦炎”。查體：智力差，左側肢體輕偏癱。7 歲時至我院檢查 VEEG 提示睡眠期癲癇異常腦電波持續發放，發作期癥狀學為左側強直陣攣。頭顱 MRI 提示為圍外側裂缺血性改變。現服丙戊酸鈉緩釋片、拉莫三嗪治療，未見發作。
家系二：先證者吳某，男，25 歲。右利手，9 歲起病。首次發作表現為坐時身體側歪倒下，意識障礙，雙眼上翻，具體情況不詳。此后表現為自覺右上肢僵硬，右側肢體強直、上肢著，發作后期出現拍打、揮舞、蹬踏、翻滾等動作。每月發作數次，睡醒后易出現。曾服用卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮；現服用左乙拉西坦 0.375 g 每日兩次，卡馬西平早 0.2 g、中晚 0.3 g。家族史：父親有癲癇病史。患者祖母有左側肢體痙攣性偏癱，具體情況不詳。母孕 6 產 5，母孕期正常，足月第二胎出生，生長發育正常。初中畢業，成績中等，曾做司機/送貨等工作，現待業在家。查體未見異常。VEEG 示背景正常；間歇期癲癇放電：左半球；發作期癥狀學（4d 記錄到 19 次發作）：先兆（右上肢發僵）→右側肌張力障礙→舞蹈樣動作（左側、軀干）→發作后咳嗽；EEG 起源無側向性。頭顱 MRI 及頭顱正電子發射計算機斷層顯像（FDG-PET）均未見明確異常（圖 4d～e）。韋氏智力測驗/記憶測驗：全量表 106，言語 90，操作 125；記憶 81。隨訪期間仍頻繁發作，多次記錄癥狀學，刻板。已進行系統術前評估，并于 2018 年 2 月在 SEEG 指引下行致癇灶切除，術后隨訪 3 個月無發作。
圖4
3個家系患者頭顱 MRI
a～c. 家系一 1/Ⅳ1 頭顱 MRI 示雙側圍外側裂周圍異常信號，考慮為腦膜炎后遺改變；d、e. 家系二 2/Ⅱ2 頭顱 MRI 示右側側腦室后角旁異常信號；f. 家系三中 3/Ⅰ1 頭顱 MRI 示雙側顳葉內側信號增高，左側為著
Figure4. Cranial MRI of three family patientsa～c. cranial MRI of 1/Ⅳ1 shows abnormal signals around both sides of the peri-ventral fissure, considering changes in the meningitis; d, e. 2/Ⅱ2 Abnormal signal at the posterior horn of the lateral ventricle; f. 3/Ⅰ1 showed increased signal in the medial bilateral temporal lobe, left significance
患者 2/Ⅱ2：先證者父親，男，51 歲。右利手，15 歲左右出現癲癇發作。表現為發作性意識障礙，肢體抽搐，具體情況不詳，近 20 年未見發作。2017 年我院頭顱 MRI 平掃示右側側腦室后角旁膠質增生。VEEG 報告：正常腦電圖（清醒/睡眠）。
家系三：先證者楊某，男，9 歲 6 月齡。右利手，患者 5 歲起病。表現為大叫，一側肢體抽搐，雙眼上翻，持續 1 min。此后間有發作，發作頻率不詳，予服用鈣片后最長 2 年無發作，7 歲時（2013 年）睡眠中出現大叫，雙眼上翻，雙上肢屈曲抽搐，雙下肢抽搐，口角向左偏斜，嘴唇發紺，持續 1 min。此后多于睡眠、初醒時發作，1 次/2～3 d，最長間歇 2 個月。不規則服用卡馬西平（早晚 1 粒）治療。出生生長發育史：母孕 1 產 1，母孕期正常，足月，自然分娩產程超過 20 h 后改為剖宮產，生后無窒息。1 歲會走路、講話。目前讀小學 5 年級，成績差，小學 1～2 年級時成績好。入院查體未見異常。輔助檢查：VEEG 示間歇期雙顳區慢波增多，雙顳癲癇樣放電，右著。發作期癥狀學：自動運動→雙側不對稱強直（左著）左側強直陣攣→全面性強直陣攣。EEG 起源右半球（圖 2c～e）。頭顱 MRI 平掃未見明顯異常（圖 4f），血常規、離子五項、肝腎功能未見明顯異常。心電圖大致正常。韋氏記憶量表：55。韋氏智力量表：全量表 65，言語智商低于操作智商。調整用藥為奧卡西平 0.3 g 每日三次無發作。隨訪 1 年無發作。
患者 3/Ⅰ1：先證者父親，32 歲。21 歲（2003 年）開始出現發作，無誘因。表現為突然意識不清，咂嘴，雙手持物掉落，瞪眼，出大汗，流涎，持續數分鐘緩解。發作前預感為思維停頓，發作后無不適；發作頻率無規律，頻繁時 1 d 發作 1～2 次，至少每月發作 1 次。最長無發作期 2 年。2016 年 7 月開始發作頻率增多，平均每月 1～2 次。診治經過：起病后曾服用卡馬西平等藥物，入院前卡馬西平 0.1 g 每日兩次。入院查體未見異常。輔助檢查：24 h VEEG 示間歇期陣發性慢波增多，雙顳，左著，癲癇樣放電，彌漫性（左右非同步/同步），左顳著；發作期癥狀學：自動運動；EEG 起源無側向性。頭顱 MRI 示左側顳葉內側局灶性腦皮質發育不良。心電圖、腹部彩色多普勒超聲正常。簡易精神狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE） 29 分。調整治療為奧卡西平 0.3 g 每日兩次，隨訪 10 個月無發作。
2.2 基因分析結果
3 個家系中家系一及家系三先證者及父母的 DEPDC5 基因突變的一代測序圖見圖 5。
圖5
家系一及家系三中先證者及父母外周血的DEPDC5基因突變的一代測序圖
a. 家系一基因實變分析：先證者、母親及哥哥一代測序
a. Family one gene mutation analysis: proband, mother, and older brother sequencing
3 討論
Ingrid Scheffer 教授早在 1998 年描述了常染色顯性遺傳的家族性可變性病灶的局灶性癲癇，在此后的研究中報道了多個與該疾病相關的基因突變及臨床分析，并進行了相應的功能研究，包括 KCNT1 基因、DEPDC5 基因。DEPDC5 基因因其轉錄蛋白包含一個 80 個氨基酸的 Dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin ［DEP］ 功能區而命名（DEPDC5），該基因定位于染色體 22q12，表現為不完全顯性遺傳的特點，基因包括 160 084 bp 的核苷酸，表達轉錄全長 1 604 個氨基酸構成的蛋白，主要在神經元中表達[3]，致病突變主要表現為截短突變。而 Stéphanie 提出該基因可表現為常染色體夜發性額葉癲癇[4]，也可表現為家族性顳葉癲癇。甚至有報道在兒童中可表現為 Rolandic 癲癇發作[5]。在 82 例遺傳性局灶性癲癇中，DEPDC5 基因突變率為 12%～37%，功能表達下降為主要的致病機制[6]。
本研究 3 個家系基因突變分析顯示其中家系一和二為核苷酸插入導致移碼突變，并造成氨基酸合成提前終止，而家系三為核苷酸替換導致無義突變，氨基酸合成直接終止。所有患者基因突變均提示基因功能下調，這與文獻報道一致，提示為致病性突變。文獻報道多為無義突變，但在我國患者中多表現為核苷酸插入導致基因變異，是否可能與本研究家系較少，或者我國人群變異位點分布與歐美有差異仍需進一步證實。此外，文獻報道的 50%～85% 不全外顯率，家系一中先證者母親為基因位點陽性，但無癲癇發作及其他神經系統體征，是否為一種外顯不全的現象有待進一步證實，因為家族其他同胞少及倫理因素目前無法證實。我們報道的 3 個家系中的 8 例患者，7 例均智力正常，與文獻報道一致。家系一中先證者哥哥 ZV1 出生后顱內感染病史明確，患者生長發育遲滯、智力障礙、左側肢體輕偏癱，結合頭顱 MRI 表現，考慮該患者癲癇與顱內感染后遺癥的關系密切，DEPDC5 基因突變的致病性難以明確。
Baulac 等[7]曾報道了 DEPDC5 基因突變 4 個家系中的 7 例患者的詳細術前評估，所有患者均為藥物難治性，通過 MRI 及 PET-CT，或者 SEEG 證實均為局灶性起源發作，病灶可位于額葉、顳葉、島前小葉、中央區等各個腦區，即使 MRI 陰性通過癥狀學進行定位并通過 SEEG 及后續的切除性手術最終證實了致癇灶。研究證實疾病在患者個體表現為獨立、單一的致癇灶，對于非功能區行切除性手術治療，預后良好，最終病理證實多為局灶性發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）I 型或者 IIa 型，隨診最長 13 年無發作[7]，提示對于該類患者而言，外科手術治療可能是最終的治療策略。本研究中家系一和二先證者均表現為額葉癲癇，家系三先證者及父親均表現為顳葉癲癇，提示均為局灶性癲癇，與文獻報道基本一致[8]。然而，本研究中的 8 例患者中僅 1 例臨床表現為藥物難治性癲癇，合并使用兩種以上抗癲癇藥物（AEDs）仍不能控制。其中 2 例先證者擬手術治療進入常規術前評估流程，1 例在等待手術期間調整藥物后至今隨訪 1 年 10 個月無發作，另 1 例患者最終進入外科干預流程（另文報道）。國內北京天壇醫院曾報道過對一例 DEPDC5 基因突變患者進行手術治療，但資料欠詳細。存在 DEPDC5 基因突變的局灶性癲癇是否需要手術治療可能依據個體化考慮，或需要更多具有長期預后觀察的研究來證實。
家族性遺傳性局灶性癲癇同時多見于結節性硬化癥（Tuber sclerosis complex，TSC）患者，文獻報道 DEPDC5 與 TSC 最后作用于共同的分子生物途徑 mTOR Complex 1 （mTORC1）通路導致疾病發生，該通路與神經元的增殖、分化、遷徙密切相關。分子機制提示雷帕霉素、生酮飲食均可能為該類疾病有效，但尚處于疾病治療探索階段[9, 10]。本研究中 3 個家系患者均以 AEDs 治療為主。
本研究不足之處，對家系中其他成員未進行更為詳細的基因檢測，如家系二中先證者祖母有單側痙攣性偏癱，未行基因檢測，故不能排除是否為疾病的其他臨床表型
癲癇與遺傳關系非常密切。得益于基因檢測技術的發展，越來越多的癲癇相關基因被報道，對已報道的基因進行總結發現突變直接導致癲癇的基因有 400 余個[1]。一種類型的癲癇可有多種致病基因，一種基因突變可導致不同的表型，基因突變與表型的關系尚待進一步研究。DEPDC5 被報道與常染色體顯性遺傳額葉癲癇相關[2]，但目前國內尚未見 DEPDC5 基因突變導致該類疾病的詳細報道。現對我院確診的 3 個 DEPDC5 基因突變的家系進行分析。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2014 年 9 月—2017 年 9 月在廣東三九腦科醫院就診的家族性遺傳性癲癇患者臨床資料。在患者及家屬知情同意下進行癲癇相關的基因檢測（檢測單位：北京康旭檢驗和北京邁基諾檢驗公司）。患者入院時進行病史采集、視頻腦電圖（VEEG）、頭顱核磁共振（MRI，1.5T，Philips）、腹部彩色多普勒超聲、血常規、血液生化等常規檢查。診斷標準：DEPDC5 基因突變、家族性局灶性癲癇。
1.2 分析指標
分析 DEPDC5 基因突變患者的遺傳方式、臨床特點，包括起病年齡、家族史、病程演變和癲癇發作類型、腦電圖（EEG）特點、頭顱 MRI、藥物治療效果、韋氏量表評分等。
2 結果
2.1 臨床資料
3 個家系共有 8 例患者，其中 2 例因病情輕未進行詳細的分析，對另 6 例患者進行分析發現，表現為不完全顯性遺傳，發作形式為額葉或者顳葉的局灶性癲癇，認知功能基本正常，不伴其他系統的功能障礙。患者予以藥物治療為主，但 1 例出現藥物難治性，最終通過外科治療治愈。見圖 1、表 1。
圖1
家系圖
a. 家系一；b.家系二；c.家系三
Figure1. Pedigree charta. family one; b. family two; c. family three
表1
3個家系中不同患者的臨床資料分析
Table1.
Clinical data of patients from the three families
家系一：先證者李某，女，6 歲 10 月齡。右利手，因“發作性意識不清伴肢體抽搐 2 個月余”于 2016 年 5 月 31 日第一次入院，4 歲 8 月齡開始起病，無誘因出現發作。表現為頭暈，端肩，低頭，雙上肢輕微抖動，持續 2 s 緩解；發作頻率：1～2 次/d，前后持續 20 d。 20 d 后開始另一種發作，表現為無先兆，頭眼左偏，身體左側轉動 1～3 圈，每次發作持續 10～20 s 或 1～2 min；發作后訴頭暈、哭泣。發作頻率約 1 次/2 h，嚴重時 5 次/ h。發作規律為 70% 清醒時發作。 起病后曾口服奧卡西平、丙戊酸鈉緩釋片、左乙拉西坦、拉莫三嗪等藥物，入院時口服丙戊酸鈉口服液 5.5 mL 每日兩次，拉莫三嗪 25 mg 每日兩次，奧卡西平 0.075 g 睡前一次。生長發育史：患兒為第二胎，超預產期 11 d，順產。生長發育正常，1 歲會走路及講話，現語言理解及表達同正常同齡人。母孕3產2。第一胎哥哥有癲癇病史，母親第三胎孕 5 個月產檢時發現嚴重先天性心臟病，當時行引產處理。外公有癲癇病史，17 歲起病，“偏方”控制，27 歲后無發作。另有一表姨，有癲癇病史，據稱預后好，未能隨訪到。查體未見異常。輔助檢查：VEEG 示背景呈右半球彌漫性慢活動；間歇期癲癇放電：彌漫性棘慢波，右前頭著；發作期癥狀學（29 次/d）：軸-肢帶型強直→左側偏轉→不對稱強直陣攣→左側轉圈；EEG 起源右半球（圖 2a, b）。頭顱 MRI 提示右側額葉內側面腦溝發育異常；FDG-PET 示右側眶額區、額葉內側面、額上回、額中回低代謝（圖 3、圖 4a～c）。 超聲心動圖、腹部彩色多普勒超聲無異常。韋氏智力（5 歲）：全量表 95，言語 83，操作 110。加用苯巴比妥 30 mg 每日兩次，隨訪期間 1 年 10 個月至今無發作。
圖3
家系一先證者影像學資料
MRI（1.5T，T2flair 序列） 示右側額葉內側面異常腦溝；FDG-PET 示右側眶額區、額葉內側面、額上回、額中回低代謝
Figure3. Imaging of proband of family oneMRI （1.5T, T2flair sequence） shows the abnormal sulcus at the right medial frontal lobe; FDG-PET shows low metabolism at the right orbital frontal area, the medial. superior and middle frontal gyrus
患者 1/Ⅳ1：先證者哥哥，男，8 歲。出生 48 d 因發熱體溫達 38.7℃，出現單側肢體抽搐，每次持續 1～2 min 緩解，前后發作 10 d 后控制，住院腦脊液檢查未見明顯異常，當地醫院診斷“病毒性腦炎”。查體：智力差，左側肢體輕偏癱。7 歲時至我院檢查 VEEG 提示睡眠期癲癇異常腦電波持續發放，發作期癥狀學為左側強直陣攣。頭顱 MRI 提示為圍外側裂缺血性改變。現服丙戊酸鈉緩釋片、拉莫三嗪治療，未見發作。
家系二：先證者吳某，男，25 歲。右利手，9 歲起病。首次發作表現為坐時身體側歪倒下，意識障礙，雙眼上翻，具體情況不詳。此后表現為自覺右上肢僵硬，右側肢體強直、上肢著，發作后期出現拍打、揮舞、蹬踏、翻滾等動作。每月發作數次，睡醒后易出現。曾服用卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮；現服用左乙拉西坦 0.375 g 每日兩次，卡馬西平早 0.2 g、中晚 0.3 g。家族史：父親有癲癇病史。患者祖母有左側肢體痙攣性偏癱，具體情況不詳。母孕 6 產 5，母孕期正常，足月第二胎出生，生長發育正常。初中畢業，成績中等，曾做司機/送貨等工作，現待業在家。查體未見異常。VEEG 示背景正常；間歇期癲癇放電：左半球；發作期癥狀學（4d 記錄到 19 次發作）：先兆（右上肢發僵）→右側肌張力障礙→舞蹈樣動作（左側、軀干）→發作后咳嗽；EEG 起源無側向性。頭顱 MRI 及頭顱正電子發射計算機斷層顯像（FDG-PET）均未見明確異常（圖 4d～e）。韋氏智力測驗/記憶測驗：全量表 106，言語 90，操作 125；記憶 81。隨訪期間仍頻繁發作，多次記錄癥狀學，刻板。已進行系統術前評估，并于 2018 年 2 月在 SEEG 指引下行致癇灶切除，術后隨訪 3 個月無發作。
圖4
3個家系患者頭顱 MRI
a～c. 家系一 1/Ⅳ1 頭顱 MRI 示雙側圍外側裂周圍異常信號，考慮為腦膜炎后遺改變；d、e. 家系二 2/Ⅱ2 頭顱 MRI 示右側側腦室后角旁異常信號；f. 家系三中 3/Ⅰ1 頭顱 MRI 示雙側顳葉內側信號增高，左側為著
Figure4. Cranial MRI of three family patientsa～c. cranial MRI of 1/Ⅳ1 shows abnormal signals around both sides of the peri-ventral fissure, considering changes in the meningitis; d, e. 2/Ⅱ2 Abnormal signal at the posterior horn of the lateral ventricle; f. 3/Ⅰ1 showed increased signal in the medial bilateral temporal lobe, left significance
患者 2/Ⅱ2：先證者父親，男，51 歲。右利手，15 歲左右出現癲癇發作。表現為發作性意識障礙，肢體抽搐，具體情況不詳，近 20 年未見發作。2017 年我院頭顱 MRI 平掃示右側側腦室后角旁膠質增生。VEEG 報告：正常腦電圖（清醒/睡眠）。
家系三：先證者楊某，男，9 歲 6 月齡。右利手，患者 5 歲起病。表現為大叫，一側肢體抽搐，雙眼上翻，持續 1 min。此后間有發作，發作頻率不詳，予服用鈣片后最長 2 年無發作，7 歲時（2013 年）睡眠中出現大叫，雙眼上翻，雙上肢屈曲抽搐，雙下肢抽搐，口角向左偏斜，嘴唇發紺，持續 1 min。此后多于睡眠、初醒時發作，1 次/2～3 d，最長間歇 2 個月。不規則服用卡馬西平（早晚 1 粒）治療。出生生長發育史：母孕 1 產 1，母孕期正常，足月，自然分娩產程超過 20 h 后改為剖宮產，生后無窒息。1 歲會走路、講話。目前讀小學 5 年級，成績差，小學 1～2 年級時成績好。入院查體未見異常。輔助檢查：VEEG 示間歇期雙顳區慢波增多，雙顳癲癇樣放電，右著。發作期癥狀學：自動運動→雙側不對稱強直（左著）左側強直陣攣→全面性強直陣攣。EEG 起源右半球（圖 2c～e）。頭顱 MRI 平掃未見明顯異常（圖 4f），血常規、離子五項、肝腎功能未見明顯異常。心電圖大致正常。韋氏記憶量表：55。韋氏智力量表：全量表 65，言語智商低于操作智商。調整用藥為奧卡西平 0.3 g 每日三次無發作。隨訪 1 年無發作。
患者 3/Ⅰ1：先證者父親，32 歲。21 歲（2003 年）開始出現發作，無誘因。表現為突然意識不清，咂嘴，雙手持物掉落，瞪眼，出大汗，流涎，持續數分鐘緩解。發作前預感為思維停頓，發作后無不適；發作頻率無規律，頻繁時 1 d 發作 1～2 次，至少每月發作 1 次。最長無發作期 2 年。2016 年 7 月開始發作頻率增多，平均每月 1～2 次。診治經過：起病后曾服用卡馬西平等藥物，入院前卡馬西平 0.1 g 每日兩次。入院查體未見異常。輔助檢查：24 h VEEG 示間歇期陣發性慢波增多，雙顳，左著，癲癇樣放電，彌漫性（左右非同步/同步），左顳著；發作期癥狀學：自動運動；EEG 起源無側向性。頭顱 MRI 示左側顳葉內側局灶性腦皮質發育不良。心電圖、腹部彩色多普勒超聲正常。簡易精神狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE） 29 分。調整治療為奧卡西平 0.3 g 每日兩次，隨訪 10 個月無發作。
2.2 基因分析結果
3 個家系中家系一及家系三先證者及父母的 DEPDC5 基因突變的一代測序圖見圖 5。
圖5
家系一及家系三中先證者及父母外周血的DEPDC5基因突變的一代測序圖
a. 家系一基因實變分析：先證者、母親及哥哥一代測序
a. Family one gene mutation analysis: proband, mother, and older brother sequencing
3 討論
Ingrid Scheffer 教授早在 1998 年描述了常染色顯性遺傳的家族性可變性病灶的局灶性癲癇，在此后的研究中報道了多個與該疾病相關的基因突變及臨床分析，并進行了相應的功能研究，包括 KCNT1 基因、DEPDC5 基因。DEPDC5 基因因其轉錄蛋白包含一個 80 個氨基酸的 Dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin ［DEP］ 功能區而命名（DEPDC5），該基因定位于染色體 22q12，表現為不完全顯性遺傳的特點，基因包括 160 084 bp 的核苷酸，表達轉錄全長 1 604 個氨基酸構成的蛋白，主要在神經元中表達[3]，致病突變主要表現為截短突變。而 Stéphanie 提出該基因可表現為常染色體夜發性額葉癲癇[4]，也可表現為家族性顳葉癲癇。甚至有報道在兒童中可表現為 Rolandic 癲癇發作[5]。在 82 例遺傳性局灶性癲癇中，DEPDC5 基因突變率為 12%～37%，功能表達下降為主要的致病機制[6]。
本研究 3 個家系基因突變分析顯示其中家系一和二為核苷酸插入導致移碼突變，并造成氨基酸合成提前終止，而家系三為核苷酸替換導致無義突變，氨基酸合成直接終止。所有患者基因突變均提示基因功能下調，這與文獻報道一致，提示為致病性突變。文獻報道多為無義突變，但在我國患者中多表現為核苷酸插入導致基因變異，是否可能與本研究家系較少，或者我國人群變異位點分布與歐美有差異仍需進一步證實。此外，文獻報道的 50%～85% 不全外顯率，家系一中先證者母親為基因位點陽性，但無癲癇發作及其他神經系統體征，是否為一種外顯不全的現象有待進一步證實，因為家族其他同胞少及倫理因素目前無法證實。我們報道的 3 個家系中的 8 例患者，7 例均智力正常，與文獻報道一致。家系一中先證者哥哥 ZV1 出生后顱內感染病史明確，患者生長發育遲滯、智力障礙、左側肢體輕偏癱，結合頭顱 MRI 表現，考慮該患者癲癇與顱內感染后遺癥的關系密切，DEPDC5 基因突變的致病性難以明確。
Baulac 等[7]曾報道了 DEPDC5 基因突變 4 個家系中的 7 例患者的詳細術前評估，所有患者均為藥物難治性，通過 MRI 及 PET-CT，或者 SEEG 證實均為局灶性起源發作，病灶可位于額葉、顳葉、島前小葉、中央區等各個腦區，即使 MRI 陰性通過癥狀學進行定位并通過 SEEG 及后續的切除性手術最終證實了致癇灶。研究證實疾病在患者個體表現為獨立、單一的致癇灶，對于非功能區行切除性手術治療，預后良好，最終病理證實多為局灶性發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）I 型或者 IIa 型，隨診最長 13 年無發作[7]，提示對于該類患者而言，外科手術治療可能是最終的治療策略。本研究中家系一和二先證者均表現為額葉癲癇，家系三先證者及父親均表現為顳葉癲癇，提示均為局灶性癲癇，與文獻報道基本一致[8]。然而，本研究中的 8 例患者中僅 1 例臨床表現為藥物難治性癲癇，合并使用兩種以上抗癲癇藥物（AEDs）仍不能控制。其中 2 例先證者擬手術治療進入常規術前評估流程，1 例在等待手術期間調整藥物后至今隨訪 1 年 10 個月無發作，另 1 例患者最終進入外科干預流程（另文報道）。國內北京天壇醫院曾報道過對一例 DEPDC5 基因突變患者進行手術治療，但資料欠詳細。存在 DEPDC5 基因突變的局灶性癲癇是否需要手術治療可能依據個體化考慮，或需要更多具有長期預后觀察的研究來證實。
家族性遺傳性局灶性癲癇同時多見于結節性硬化癥（Tuber sclerosis complex，TSC）患者，文獻報道 DEPDC5 與 TSC 最后作用于共同的分子生物途徑 mTOR Complex 1 （mTORC1）通路導致疾病發生，該通路與神經元的增殖、分化、遷徙密切相關。分子機制提示雷帕霉素、生酮飲食均可能為該類疾病有效，但尚處于疾病治療探索階段[9, 10]。本研究中 3 個家系患者均以 AEDs 治療為主。
本研究不足之處，對家系中其他成員未進行更為詳細的基因檢測，如家系二中先證者祖母有單側痙攣性偏癱，未行基因檢測，故不能排除是否為疾病的其他臨床表型
