引用本文： 中國抗癲癇協會共患病專業委員會執筆（按單位拼音和姓氏筆畫排列，排名不分先后）. 癲癇伴焦慮診斷治療的中國專家共識. 癲癇雜志, 2018, 4(3): 185-191. doi: 10.7507/2096-0247.20180033 復制
焦慮是癲癇最常見的共患病之一。焦慮嚴重降低了癲癇患者的生活質量，也是癲癇患者自殺率增高的重要原因。為推動我國臨床醫師對癲癇伴焦慮的規范化診治，中國抗癲癇協會共患病專委會組織專家討論，結合國內外現有的研究證據，就癲癇伴焦慮的診斷治療相關原則達成共識。本共識對推薦意見的推薦強度及證據的評定標準詳見參考文獻1[1]。
1 癲癇伴焦慮的現狀
1.1 流行病學
成人癲癇患者伴焦慮的患病率約為 11.0%～39.4%，各研究報道患病率差異較大，其結果取決于調查對象、樣本量及采用的診斷評分標準等。在基于社區人群的研究中，2012 年英國研究采用 ICD-10 診斷標準，發現癲癇伴廣泛性焦慮障礙的患病率為 12.5%，是普通人群的 2.6 倍[2]；2007 年加拿大研究采用 DSM-IV 診斷標準，發現癲癇伴焦慮終身患病率為 22.8%[3]；2007 年美國一項研究采用醫院焦慮抑郁量表發現癲癇伴焦慮的比例為 20.5%[4]；來自于巴西的一項同類研究發現癲癇伴焦慮的比例為 39.4%，是非癲癇人群的 2.1 倍[5]。而基于醫院的研究中，2001 年荷蘭一項研究采用 DSM-III-R 診斷標準，發現終身患病率為 29.7%[6]；2005 年美國的一項研究采用 DSM-IV 診斷標準，發現患病率為 30.4%[7]。最近的一項薈萃分析提示癲癇伴焦慮的總患病率為 20.2%[8]。我國一項基于醫院的研究，采用醫院焦慮抑郁量表與漢密爾頓焦慮量表，發現癲癇伴焦慮的比例為 24.1%[9]。在我國三甲醫院橫斷面研究中，通過癲癇患者主動訴說或調閱既往病史得知伴焦慮的比例僅為 2.8%[10]。
1.2 危害
丹麥大型調查發現，癲癇伴焦慮患者的自殺率是無精神疾病及癲癇對照人群的 11.4 倍[11]。亦有報道癲癇伴焦慮患者的自殺率是癲癇不伴隨焦慮的 3.6 倍[12]。多項研究表明癲癇伴焦慮者相對無焦慮患者的發作更難控制。新診斷癲癇患者中伴焦慮障礙是日后發展為難治性癲癇的高危因素[13]。此外，術前伴焦慮的癲癇患者在顳葉切除術后預后較差。顳葉癲癇的發作間期焦慮較癲癇發作對生活質量影響更大[14]。新近研究還表明癲癇伴焦慮亦增加經濟負擔[12]。
1.3 發病機制
癲癇與焦慮共病的具體機制目前不明確，有以下假說。
1.3.1 與杏仁核（恐懼體驗）和海馬（驚恐重現）相關的驚恐環路活化相關
杏仁核神經元過度放電傳播到下丘腦與中腦導水管周圍灰質，引起恐懼體驗、自主神經與內分泌反應及逃避行為[15]，而海馬與驚恐重現有關，驚恐環路活化是解釋焦慮障礙的一種主要假說[15, 16]。這與癲癇神經元過度放電有相似之處，抑制這種過度傳播可以治療焦慮[17]。
1.3.2 與神經遞質 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），γ-氨基丁酸（ γ-aminobutyric acid，GABA），去甲腎上腺素以及多巴胺相關
有研究提示在顳葉內側癲癇患者大腦中往往存在 5-HT 受體減少，同時驚恐障礙患者大腦往往存在 5-HT 受體和 GABA 受體減少[12]。在顳葉內側癲癇伴嚴重焦慮患者的 PET 顯像研究中，分別在海馬及其聯絡邊緣葉和齒狀回發現 5-HT1A 受體的減少[18]。
1.4 專家共識意見一
癲癇患者伴焦慮十分常見且易被忽視，危害極大，焦慮降低癲癇患者生活質量，應重視對癲癇患者中焦慮癥狀的篩查與干預（I 級推薦，A 級證據）。
2 癲癇伴焦慮的篩查與診斷
2.1 臨床表現及特點
癲癇伴焦慮可表現為驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙及社交恐怖等。
2.1.1 驚恐障礙
常表現為驚恐發作，患者突然感到心悸、胸悶、胸痛、呼吸困難、喉頭堵塞感，強烈的恐懼感、失控感或瀕死感，發作時間短暫，伴顯著的自主神經功能紊亂癥狀和回避行為，常求救或就診。
2.1.2 廣泛性焦慮障礙
表現為經常性或持續性無明確對象或固定內容的緊張不安，過分擔心、害怕、煩躁、坐立不安，與現實很不相稱，無法忍受，但又不能擺脫，常伴失眠、肌肉緊張、震顫、心悸、尿頻、多汗等各種自主神經功能紊亂癥狀。
2.1.3 社交恐怖
常表現為顯著而持續地害怕在公眾面前可能出現羞辱和尷尬的社交行為，擔心別人會嘲笑，而不愿或回避參與社交活動，可伴有出汗、臉紅和口干等自主神經癥狀。
癲癇伴焦慮也可根據焦慮與癲癇發作的時間關系分為癲癇發作間期、發作前、發作中和發作后焦慮[11]：發作間期焦慮與癲癇發作無關，癥狀最易被發現，其臨床表現多樣。發作前焦慮多表現為廣泛性焦慮障礙，焦慮癥狀常出現于癲癇發作前的數小時至數天，隨著發作逐漸臨近，焦慮的程度越來越重。發作中的焦慮實際為癲癇的發作期癥狀，可表現為驚恐發作（單純部分性發作）或復雜部分性發作的先兆。發作后焦慮在癲癇發作之后即出現，并可以延續到癲癇發作后 7 天左右。
伴有焦慮的癲癇患者通常還可伴有抑郁障礙；同時伴有焦慮和抑郁障礙的癲癇患者的預后和治療效果比單獨焦慮或抑郁障礙的癲癇患者差[19]。
2.2 焦慮癥狀的識別及快速篩查
可詢問癲癇患者是否存在無原因的恐懼或害怕、過分擔心、焦躁、緊張不安等情緒障礙和植物神經功能紊亂癥狀，再行初篩量表進行檢查，初篩陽性者進一步評估診斷并詢問焦慮癥狀與癲癇發作之間的時間關系。國際抗癲癇聯盟推薦廣泛性焦慮障礙量表（Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7）見表 1，作為癲癇伴廣泛性焦慮障礙的初篩量表。因其不包含可能與抗癲癇藥物（AEDs）副作用產生混淆的軀體癥狀條目，也不包含與癲癇相關的認知癥狀或潛在神經系統障礙的條目，因此是適宜癲癇伴焦慮患者的初篩工具[12]。國內一項研究顯示 GAD-7 得分>6 提示患有廣泛性焦慮障礙，其信度和效度分析提示特異度為 91%，敏感度為 94%[20]。其他量表如綜合性醫院焦慮抑郁量表（Hospital anxiety and depression acale，HADS）、焦慮自評量表（Self-rating anxiety scale，SAS）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）也可用于焦慮的篩查和評估，但是焦慮診斷仍要參考相關診斷標準。
表1
廣泛性焦慮障礙量表（GAD-7）自評量表
2.3 診斷
癲癇伴焦慮的診斷應該各自符合癲癇和焦慮（包括焦慮障礙和焦慮狀態）的診斷標準。焦慮障礙診斷標準為：符合世界衛生組織 ICD-10 廣泛性焦慮、驚恐障礙、恐怖性焦慮診斷標準。器質性疾病所致的各種焦慮狀態，具有臨床意義的不耐受痛苦，或導致社交、職業或其他重要功能方面的損害，但還達不到 ICD-10 焦慮障礙的標準，可以診斷為焦慮狀態。
2.4 專家共識意見二
癲癇患者如存在焦慮相關癥狀，建議使用 GAD-7 量表進行初篩，初篩陽性者還需依據診斷標準進一步評估診斷；對明確癲癇伴焦慮的患者，建議同時進行抑郁障礙的篩查（I 級推薦，A 級證據）。
3 癲癇伴焦慮的治療
3.1 治療目標
以積極控制癲癇發作治療為主，合理干預焦慮，提高患者生活質量，預防復發。
3.2 治療原則
3.2.1 全面評估治療的必要性、安全性和可行性
包括癲癇本身及 AEDs 的影響，焦慮原因、嚴重程度以及抗焦慮藥物治療的耐受性、依從性及安全性等[21]。
3.2.2 判斷患者焦慮產生的原因，針對不同病因個體化治療
① 對圍癲癇發作期焦慮的治療主要是控制癲癇發作的頻率和嚴重程度；② 對癲癇發作間期焦慮的治療是同焦慮障礙的治療； ③ 對癲癇疾病誤解造成的焦慮可通過教育干預；常見的焦慮原因有癲癇診斷后對疾病的焦慮、擔心下次癲癇發作、擔心 AEDs 副作用等，可以通過醫學知識宣教、讓患者及家屬正確認識癲癇疾病、加強醫患溝通等緩解患者焦慮情緒[22]； ④ AEDs 所致的焦慮也須引起重視，部分 AEDs 可能引發焦慮的不良反應（左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等），應明確是否為上述藥物所致并及時調整 AEDs[12, 23-24]；另外，減停某些具有穩定情緒作用的 AEDs（丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平等）可能導致焦慮，減藥過程中應關注患者情緒變化[12, 23-24]。
3.2.3 干預治療措施
① 首先以積極控制癲癇發作為主，優先選擇同時具有穩定情緒、抗焦慮作用的 AEDs[25]；② 輕度的焦慮癥狀，或存在明顯心理社會因素，藥物治療依從性差，或軀體狀況不適宜藥物治療時可首選心理治療；兒童、青少年、孕婦、哺乳期或計劃懷孕者也優先考慮心理治療[21]；③ 無明確誘因且病程持久、焦慮程度較重，或伴有失眠、精神痛苦嚴重、且軀體癥狀與情緒相關、伴藥物濫用、既往有焦慮障礙發作史等優先考慮抗焦慮藥物治療 ，反復發作或者慢性病程持久者建議心理和藥物兩者聯合治療[21]；心理治療時應注意，如果治療 6 周癥狀無改善或治療 12 周癥狀緩解不徹底，則需考慮換用或聯用藥物治療[26]；④ 以下情況應轉診精神科診治：需要精神科進行心理治療者；抗焦慮藥物規范治療 6～8 周后無效[21]；抗焦慮藥物治療依從性差；焦慮伴有嚴重的抑郁、沖動或有自殺風險的癲癇患者。
3.3 注意事項
① 應考慮抗焦慮藥物與 AEDs 之間的相互作用，注意部分抗焦慮藥物潛在的致癲癇作用[26]；② 需注意 AEDs 與抗焦慮藥物共同的不良反應，服藥同時需特別注意患者是否過度鎮靜、體重增加、惡心嘔吐等癥狀，以便及時調整藥物[27]；③ 抗焦慮藥物治療急性期療程為 6～8 周，鞏固期應該維持有效藥物劑量，酌情持續 4～6 個月[28]；④ 停藥時應緩慢減量，減停藥時間與藥物種類和使用時間長短有關，應酌情處理，防止撤藥反應[28]。
3.4 專家共識意見三
癲癇伴焦慮的治療應以積極控制癲癇發作治療為主，焦慮治療并重為主要原則，全面評估患者，針對不同病因個體化治療，根據患者情況選擇心理治療和抗焦慮藥物治療，特殊情況應轉診精神科診治；注意抗焦慮藥物合理的療程和緩慢撤藥（I 級推薦，B 級證據）。
3.5 用藥選擇
目前缺乏藥物治療癲癇伴焦慮的臨床試驗證據，但總體來說抗焦慮藥物治療癲癇伴焦慮的療效與治療單純焦慮障礙的療效相似[19]。
隨機對照試驗發現丙戊酸鈉能有效緩解廣泛性焦慮障礙患者的焦慮癥狀[29]；加巴噴丁可改善驚恐障礙患者的焦慮癥狀[30]。另外，非對照試驗表明卡馬西平對驚恐障礙患者的焦慮癥狀有一定的緩解作用，部分病例報道支持奧卡西平治療驚恐障礙的有效性[31-34]。臨床隨機對照試驗發現，5-羥色胺再攝取抑制劑（Serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）對單純焦慮障礙的療效和安全性較好，故被國外指南廣泛推薦應用于焦慮障礙的一線治療[35]。有學者基于循證方法總結了癲癇合并焦慮的抗抑郁藥物選擇，驚恐障礙選用 SSRIs；廣泛性焦慮障礙首選普瑞巴林，其次為帕羅西汀、文拉法辛；社交焦慮障礙選用舍曲林、艾斯西酞普蘭、帕羅西汀等[36]。臨床常用的 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin norepinephrine inhibitors，SNRIs）藥物有文拉法辛和度洛西汀。有非對照臨床試驗發現文拉法辛能緩解心因性非癲癇性發作伴焦慮患者的焦慮癥狀[37]。此外，目前對于單純焦慮障礙，已有許多臨床研究證據證實 SNRIs 的療效較好[38]；但多個薈萃分析表明 ，SNRIs 的安全性不及 SSRIs[39-40]。循癥醫學證據表明苯二氮?類（Benzodiazepines，BZD）能夠有效地治療廣泛性焦慮[41]。臨床常用藥物如氯硝西泮、阿普唑侖等。但 BZD 具有較強的鎮靜作用，且較易引起藥物依賴性[42]，故一般適用于癥狀嚴重時的短期治療。此外，丁螺環酮和坦度螺酮也可有效地緩解廣泛性焦慮障礙癥狀[43, 44]。
3.6 專家共識意見四
丙戊酸鈉、加巴噴丁等藥物同時具有抗驚厥和抗焦慮的作用，在其能有效控制癲癇癥狀的前提下，推薦優先使用此類藥物治療癲癇伴焦慮的患者（I 級推薦，C 級證據）。苯二氮?類如氯硝西泮、阿普唑侖等適用于短期使用（I 級推薦，B 級證據）。抗抑郁藥物優先考慮使用 SSRIs 中的帕羅西汀、舍曲林、艾斯西酞普蘭或 SNRIs 中的文拉法辛（I 級推薦，B 級證據），一般從小劑量開始，推薦初始劑量為藥物推薦起始劑量的 1/4～1/2。
3.7 非藥物治療
癲癇伴焦慮的非藥物治療具有重要地位。心理治療可以作為藥物治療的輔助手段或單獨應用，具有療效確切及安全性高的特點。心理治療需個體化，目前缺少癲癇伴焦慮的心理治療的臨床試驗證據，但可借鑒單純焦慮障礙的循證依據。
系統性的心理治療主要包括認知行為治療（Cognitive behavior therapy，CBT）、精神動力學治療（Psychodynamic therapy，PDT）、人際關系治療（Interpersonal relationship therapy，IPT）等。薈萃分析顯示 CBT 推薦作為焦慮障礙患者首選的心理治療方法[45]。隨機對照研究顯示基于網絡在線的 CBT 與傳統面對面的臨床 CBT 治療同樣有效[46]。CBT 中的過度通氣不適用于癲癇患者的驚恐障礙[19]。PDT 對焦慮障礙的療效明確，與 CBT 放松訓練、精神藥物治療相比同樣有效[47]。IPT 緩解焦慮癥狀，耐受性好，可能需要改進現有的人際關系治療技術以提高療效[48]。
3.8 專家共識意見五
CBT 可作為癲癇伴焦慮的首選心理治療方法；CBT 中的過度通氣不適用于癲癇患者的驚恐障礙（I 級推薦，B 級證據）。
4 兒童及青少年癲癇伴焦慮
癲癇兒童中合并焦慮較為常見，文獻報道其共患率為 15%～36%[49]。兒童焦慮的臨床表現包括主觀焦慮情緒、外顯焦慮行為、自主神經功能紊亂和社會功能影響 4 個方面。兒童焦慮具有明顯的年齡特征并受其發育水平的制約[50]，如低齡兒童以分離性焦慮最為常見，青少年則為廣泛性焦慮和社交恐怖多見[49]。外顯行為方面，焦慮兒童存在明顯的行為抑制和回避，同時在外顯行為表達上又有一定的攻擊性[51] ，伴自主神經系統活動增加，以及學習和生活功能受損。
兒童的焦慮量表以及焦慮障礙診斷不同于成人。在評估或診斷兒童焦慮之前，應充分考慮到可能存在的認知、語言技巧、情緒理解等的發育差異[50]。因此，針對兒童和青少年癲癇患者的焦慮診斷必要時需兒童精神科醫師的支持。
如有條件，對癲癇兒童及青少年的焦慮治療需要精神科醫師的協助。建議多學科團隊包括兒童癲癇專科醫生、兒童精神科醫生，以及兒童心理醫生、社會工作者等協同參與。治療前應進一步評估焦慮障礙是否為 AEDs 的副作用，或是否因發作未能得到控制誘發焦慮；其次是對患兒及其監護人的教育，糾正對疾病的錯誤認知及其所產生的行為異常。治療上首選 CBT，一項針對 24 個臨床試驗的薈萃分析顯示經過 CBT 治療后約 70% 的患者不再符合焦慮障礙的診斷標準，薈萃分析和隨機臨床對照試驗均已證實 CBT 對各種類型焦慮障礙的有效性[52]。對于導致嚴重損害的焦慮障礙或 CBT 治療無效者可考慮藥物治療，推薦 SSRIs 為兒童焦慮障礙的首選治療藥物，在美國氟西汀、舍曲林和氟伏沙明已被 FDA 批準應用于兒童焦慮障礙的治療[49]。
4.1 專家共識意見六
CBT 是兒童和青少年癲癇伴焦慮的首選治療；建議多學科團隊協同治療兒童和青少年的癲癇伴焦慮（I 級推薦，C 級證據）。
焦慮是癲癇最常見的共患病之一。焦慮嚴重降低了癲癇患者的生活質量，也是癲癇患者自殺率增高的重要原因。為推動我國臨床醫師對癲癇伴焦慮的規范化診治，中國抗癲癇協會共患病專委會組織專家討論，結合國內外現有的研究證據，就癲癇伴焦慮的診斷治療相關原則達成共識。本共識對推薦意見的推薦強度及證據的評定標準詳見參考文獻1[1]。
1 癲癇伴焦慮的現狀
1.1 流行病學
成人癲癇患者伴焦慮的患病率約為 11.0%～39.4%，各研究報道患病率差異較大，其結果取決于調查對象、樣本量及采用的診斷評分標準等。在基于社區人群的研究中，2012 年英國研究采用 ICD-10 診斷標準，發現癲癇伴廣泛性焦慮障礙的患病率為 12.5%，是普通人群的 2.6 倍[2]；2007 年加拿大研究采用 DSM-IV 診斷標準，發現癲癇伴焦慮終身患病率為 22.8%[3]；2007 年美國一項研究采用醫院焦慮抑郁量表發現癲癇伴焦慮的比例為 20.5%[4]；來自于巴西的一項同類研究發現癲癇伴焦慮的比例為 39.4%，是非癲癇人群的 2.1 倍[5]。而基于醫院的研究中，2001 年荷蘭一項研究采用 DSM-III-R 診斷標準，發現終身患病率為 29.7%[6]；2005 年美國的一項研究采用 DSM-IV 診斷標準，發現患病率為 30.4%[7]。最近的一項薈萃分析提示癲癇伴焦慮的總患病率為 20.2%[8]。我國一項基于醫院的研究，采用醫院焦慮抑郁量表與漢密爾頓焦慮量表，發現癲癇伴焦慮的比例為 24.1%[9]。在我國三甲醫院橫斷面研究中，通過癲癇患者主動訴說或調閱既往病史得知伴焦慮的比例僅為 2.8%[10]。
1.2 危害
丹麥大型調查發現，癲癇伴焦慮患者的自殺率是無精神疾病及癲癇對照人群的 11.4 倍[11]。亦有報道癲癇伴焦慮患者的自殺率是癲癇不伴隨焦慮的 3.6 倍[12]。多項研究表明癲癇伴焦慮者相對無焦慮患者的發作更難控制。新診斷癲癇患者中伴焦慮障礙是日后發展為難治性癲癇的高危因素[13]。此外，術前伴焦慮的癲癇患者在顳葉切除術后預后較差。顳葉癲癇的發作間期焦慮較癲癇發作對生活質量影響更大[14]。新近研究還表明癲癇伴焦慮亦增加經濟負擔[12]。
1.3 發病機制
癲癇與焦慮共病的具體機制目前不明確，有以下假說。
1.3.1 與杏仁核（恐懼體驗）和海馬（驚恐重現）相關的驚恐環路活化相關
杏仁核神經元過度放電傳播到下丘腦與中腦導水管周圍灰質，引起恐懼體驗、自主神經與內分泌反應及逃避行為[15]，而海馬與驚恐重現有關，驚恐環路活化是解釋焦慮障礙的一種主要假說[15, 16]。這與癲癇神經元過度放電有相似之處，抑制這種過度傳播可以治療焦慮[17]。
1.3.2 與神經遞質 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），γ-氨基丁酸（ γ-aminobutyric acid，GABA），去甲腎上腺素以及多巴胺相關
有研究提示在顳葉內側癲癇患者大腦中往往存在 5-HT 受體減少，同時驚恐障礙患者大腦往往存在 5-HT 受體和 GABA 受體減少[12]。在顳葉內側癲癇伴嚴重焦慮患者的 PET 顯像研究中，分別在海馬及其聯絡邊緣葉和齒狀回發現 5-HT1A 受體的減少[18]。
1.4 專家共識意見一
癲癇患者伴焦慮十分常見且易被忽視，危害極大，焦慮降低癲癇患者生活質量，應重視對癲癇患者中焦慮癥狀的篩查與干預（I 級推薦，A 級證據）。
2 癲癇伴焦慮的篩查與診斷
2.1 臨床表現及特點
癲癇伴焦慮可表現為驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙及社交恐怖等。
2.1.1 驚恐障礙
常表現為驚恐發作，患者突然感到心悸、胸悶、胸痛、呼吸困難、喉頭堵塞感，強烈的恐懼感、失控感或瀕死感，發作時間短暫，伴顯著的自主神經功能紊亂癥狀和回避行為，常求救或就診。
2.1.2 廣泛性焦慮障礙
表現為經常性或持續性無明確對象或固定內容的緊張不安，過分擔心、害怕、煩躁、坐立不安，與現實很不相稱，無法忍受，但又不能擺脫，常伴失眠、肌肉緊張、震顫、心悸、尿頻、多汗等各種自主神經功能紊亂癥狀。
2.1.3 社交恐怖
常表現為顯著而持續地害怕在公眾面前可能出現羞辱和尷尬的社交行為，擔心別人會嘲笑，而不愿或回避參與社交活動，可伴有出汗、臉紅和口干等自主神經癥狀。
癲癇伴焦慮也可根據焦慮與癲癇發作的時間關系分為癲癇發作間期、發作前、發作中和發作后焦慮[11]：發作間期焦慮與癲癇發作無關，癥狀最易被發現，其臨床表現多樣。發作前焦慮多表現為廣泛性焦慮障礙，焦慮癥狀常出現于癲癇發作前的數小時至數天，隨著發作逐漸臨近，焦慮的程度越來越重。發作中的焦慮實際為癲癇的發作期癥狀，可表現為驚恐發作（單純部分性發作）或復雜部分性發作的先兆。發作后焦慮在癲癇發作之后即出現，并可以延續到癲癇發作后 7 天左右。
伴有焦慮的癲癇患者通常還可伴有抑郁障礙；同時伴有焦慮和抑郁障礙的癲癇患者的預后和治療效果比單獨焦慮或抑郁障礙的癲癇患者差[19]。
2.2 焦慮癥狀的識別及快速篩查
可詢問癲癇患者是否存在無原因的恐懼或害怕、過分擔心、焦躁、緊張不安等情緒障礙和植物神經功能紊亂癥狀，再行初篩量表進行檢查，初篩陽性者進一步評估診斷并詢問焦慮癥狀與癲癇發作之間的時間關系。國際抗癲癇聯盟推薦廣泛性焦慮障礙量表（Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7）見表 1，作為癲癇伴廣泛性焦慮障礙的初篩量表。因其不包含可能與抗癲癇藥物（AEDs）副作用產生混淆的軀體癥狀條目，也不包含與癲癇相關的認知癥狀或潛在神經系統障礙的條目，因此是適宜癲癇伴焦慮患者的初篩工具[12]。國內一項研究顯示 GAD-7 得分>6 提示患有廣泛性焦慮障礙，其信度和效度分析提示特異度為 91%，敏感度為 94%[20]。其他量表如綜合性醫院焦慮抑郁量表（Hospital anxiety and depression acale，HADS）、焦慮自評量表（Self-rating anxiety scale，SAS）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）也可用于焦慮的篩查和評估，但是焦慮診斷仍要參考相關診斷標準。
表1
廣泛性焦慮障礙量表（GAD-7）自評量表
2.3 診斷
癲癇伴焦慮的診斷應該各自符合癲癇和焦慮（包括焦慮障礙和焦慮狀態）的診斷標準。焦慮障礙診斷標準為：符合世界衛生組織 ICD-10 廣泛性焦慮、驚恐障礙、恐怖性焦慮診斷標準。器質性疾病所致的各種焦慮狀態，具有臨床意義的不耐受痛苦，或導致社交、職業或其他重要功能方面的損害，但還達不到 ICD-10 焦慮障礙的標準，可以診斷為焦慮狀態。
2.4 專家共識意見二
癲癇患者如存在焦慮相關癥狀，建議使用 GAD-7 量表進行初篩，初篩陽性者還需依據診斷標準進一步評估診斷；對明確癲癇伴焦慮的患者，建議同時進行抑郁障礙的篩查（I 級推薦，A 級證據）。
3 癲癇伴焦慮的治療
3.1 治療目標
以積極控制癲癇發作治療為主，合理干預焦慮，提高患者生活質量，預防復發。
3.2 治療原則
3.2.1 全面評估治療的必要性、安全性和可行性
包括癲癇本身及 AEDs 的影響，焦慮原因、嚴重程度以及抗焦慮藥物治療的耐受性、依從性及安全性等[21]。
3.2.2 判斷患者焦慮產生的原因，針對不同病因個體化治療
① 對圍癲癇發作期焦慮的治療主要是控制癲癇發作的頻率和嚴重程度；② 對癲癇發作間期焦慮的治療是同焦慮障礙的治療； ③ 對癲癇疾病誤解造成的焦慮可通過教育干預；常見的焦慮原因有癲癇診斷后對疾病的焦慮、擔心下次癲癇發作、擔心 AEDs 副作用等，可以通過醫學知識宣教、讓患者及家屬正確認識癲癇疾病、加強醫患溝通等緩解患者焦慮情緒[22]； ④ AEDs 所致的焦慮也須引起重視，部分 AEDs 可能引發焦慮的不良反應（左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等），應明確是否為上述藥物所致并及時調整 AEDs[12, 23-24]；另外，減停某些具有穩定情緒作用的 AEDs（丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平等）可能導致焦慮，減藥過程中應關注患者情緒變化[12, 23-24]。
3.2.3 干預治療措施
① 首先以積極控制癲癇發作為主，優先選擇同時具有穩定情緒、抗焦慮作用的 AEDs[25]；② 輕度的焦慮癥狀，或存在明顯心理社會因素，藥物治療依從性差，或軀體狀況不適宜藥物治療時可首選心理治療；兒童、青少年、孕婦、哺乳期或計劃懷孕者也優先考慮心理治療[21]；③ 無明確誘因且病程持久、焦慮程度較重，或伴有失眠、精神痛苦嚴重、且軀體癥狀與情緒相關、伴藥物濫用、既往有焦慮障礙發作史等優先考慮抗焦慮藥物治療 ，反復發作或者慢性病程持久者建議心理和藥物兩者聯合治療[21]；心理治療時應注意，如果治療 6 周癥狀無改善或治療 12 周癥狀緩解不徹底，則需考慮換用或聯用藥物治療[26]；④ 以下情況應轉診精神科診治：需要精神科進行心理治療者；抗焦慮藥物規范治療 6～8 周后無效[21]；抗焦慮藥物治療依從性差；焦慮伴有嚴重的抑郁、沖動或有自殺風險的癲癇患者。
3.3 注意事項
① 應考慮抗焦慮藥物與 AEDs 之間的相互作用，注意部分抗焦慮藥物潛在的致癲癇作用[26]；② 需注意 AEDs 與抗焦慮藥物共同的不良反應，服藥同時需特別注意患者是否過度鎮靜、體重增加、惡心嘔吐等癥狀，以便及時調整藥物[27]；③ 抗焦慮藥物治療急性期療程為 6～8 周，鞏固期應該維持有效藥物劑量，酌情持續 4～6 個月[28]；④ 停藥時應緩慢減量，減停藥時間與藥物種類和使用時間長短有關，應酌情處理，防止撤藥反應[28]。
3.4 專家共識意見三
癲癇伴焦慮的治療應以積極控制癲癇發作治療為主，焦慮治療并重為主要原則，全面評估患者，針對不同病因個體化治療，根據患者情況選擇心理治療和抗焦慮藥物治療，特殊情況應轉診精神科診治；注意抗焦慮藥物合理的療程和緩慢撤藥（I 級推薦，B 級證據）。
3.5 用藥選擇
目前缺乏藥物治療癲癇伴焦慮的臨床試驗證據，但總體來說抗焦慮藥物治療癲癇伴焦慮的療效與治療單純焦慮障礙的療效相似[19]。
隨機對照試驗發現丙戊酸鈉能有效緩解廣泛性焦慮障礙患者的焦慮癥狀[29]；加巴噴丁可改善驚恐障礙患者的焦慮癥狀[30]。另外，非對照試驗表明卡馬西平對驚恐障礙患者的焦慮癥狀有一定的緩解作用，部分病例報道支持奧卡西平治療驚恐障礙的有效性[31-34]。臨床隨機對照試驗發現，5-羥色胺再攝取抑制劑（Serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）對單純焦慮障礙的療效和安全性較好，故被國外指南廣泛推薦應用于焦慮障礙的一線治療[35]。有學者基于循證方法總結了癲癇合并焦慮的抗抑郁藥物選擇，驚恐障礙選用 SSRIs；廣泛性焦慮障礙首選普瑞巴林，其次為帕羅西汀、文拉法辛；社交焦慮障礙選用舍曲林、艾斯西酞普蘭、帕羅西汀等[36]。臨床常用的 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin norepinephrine inhibitors，SNRIs）藥物有文拉法辛和度洛西汀。有非對照臨床試驗發現文拉法辛能緩解心因性非癲癇性發作伴焦慮患者的焦慮癥狀[37]。此外，目前對于單純焦慮障礙，已有許多臨床研究證據證實 SNRIs 的療效較好[38]；但多個薈萃分析表明 ，SNRIs 的安全性不及 SSRIs[39-40]。循癥醫學證據表明苯二氮?類（Benzodiazepines，BZD）能夠有效地治療廣泛性焦慮[41]。臨床常用藥物如氯硝西泮、阿普唑侖等。但 BZD 具有較強的鎮靜作用，且較易引起藥物依賴性[42]，故一般適用于癥狀嚴重時的短期治療。此外，丁螺環酮和坦度螺酮也可有效地緩解廣泛性焦慮障礙癥狀[43, 44]。
3.6 專家共識意見四
丙戊酸鈉、加巴噴丁等藥物同時具有抗驚厥和抗焦慮的作用，在其能有效控制癲癇癥狀的前提下，推薦優先使用此類藥物治療癲癇伴焦慮的患者（I 級推薦，C 級證據）。苯二氮?類如氯硝西泮、阿普唑侖等適用于短期使用（I 級推薦，B 級證據）。抗抑郁藥物優先考慮使用 SSRIs 中的帕羅西汀、舍曲林、艾斯西酞普蘭或 SNRIs 中的文拉法辛（I 級推薦，B 級證據），一般從小劑量開始，推薦初始劑量為藥物推薦起始劑量的 1/4～1/2。
3.7 非藥物治療
癲癇伴焦慮的非藥物治療具有重要地位。心理治療可以作為藥物治療的輔助手段或單獨應用，具有療效確切及安全性高的特點。心理治療需個體化，目前缺少癲癇伴焦慮的心理治療的臨床試驗證據，但可借鑒單純焦慮障礙的循證依據。
系統性的心理治療主要包括認知行為治療（Cognitive behavior therapy，CBT）、精神動力學治療（Psychodynamic therapy，PDT）、人際關系治療（Interpersonal relationship therapy，IPT）等。薈萃分析顯示 CBT 推薦作為焦慮障礙患者首選的心理治療方法[45]。隨機對照研究顯示基于網絡在線的 CBT 與傳統面對面的臨床 CBT 治療同樣有效[46]。CBT 中的過度通氣不適用于癲癇患者的驚恐障礙[19]。PDT 對焦慮障礙的療效明確，與 CBT 放松訓練、精神藥物治療相比同樣有效[47]。IPT 緩解焦慮癥狀，耐受性好，可能需要改進現有的人際關系治療技術以提高療效[48]。
3.8 專家共識意見五
CBT 可作為癲癇伴焦慮的首選心理治療方法；CBT 中的過度通氣不適用于癲癇患者的驚恐障礙（I 級推薦，B 級證據）。
4 兒童及青少年癲癇伴焦慮
癲癇兒童中合并焦慮較為常見，文獻報道其共患率為 15%～36%[49]。兒童焦慮的臨床表現包括主觀焦慮情緒、外顯焦慮行為、自主神經功能紊亂和社會功能影響 4 個方面。兒童焦慮具有明顯的年齡特征并受其發育水平的制約[50]，如低齡兒童以分離性焦慮最為常見，青少年則為廣泛性焦慮和社交恐怖多見[49]。外顯行為方面，焦慮兒童存在明顯的行為抑制和回避，同時在外顯行為表達上又有一定的攻擊性[51] ，伴自主神經系統活動增加，以及學習和生活功能受損。
兒童的焦慮量表以及焦慮障礙診斷不同于成人。在評估或診斷兒童焦慮之前，應充分考慮到可能存在的認知、語言技巧、情緒理解等的發育差異[50]。因此，針對兒童和青少年癲癇患者的焦慮診斷必要時需兒童精神科醫師的支持。
如有條件，對癲癇兒童及青少年的焦慮治療需要精神科醫師的協助。建議多學科團隊包括兒童癲癇專科醫生、兒童精神科醫生，以及兒童心理醫生、社會工作者等協同參與。治療前應進一步評估焦慮障礙是否為 AEDs 的副作用，或是否因發作未能得到控制誘發焦慮；其次是對患兒及其監護人的教育，糾正對疾病的錯誤認知及其所產生的行為異常。治療上首選 CBT，一項針對 24 個臨床試驗的薈萃分析顯示經過 CBT 治療后約 70% 的患者不再符合焦慮障礙的診斷標準，薈萃分析和隨機臨床對照試驗均已證實 CBT 對各種類型焦慮障礙的有效性[52]。對于導致嚴重損害的焦慮障礙或 CBT 治療無效者可考慮藥物治療，推薦 SSRIs 為兒童焦慮障礙的首選治療藥物，在美國氟西汀、舍曲林和氟伏沙明已被 FDA 批準應用于兒童焦慮障礙的治療[49]。
4.1 專家共識意見六
CBT 是兒童和青少年癲癇伴焦慮的首選治療；建議多學科團隊協同治療兒童和青少年的癲癇伴焦慮（I 級推薦，C 級證據）。
