Dravet 綜合征是一種罕見的藥物難治性癲癇性腦病，患者常出現認知障礙、行為障礙、運動障礙及感覺發育受損等^{[1, 2]}。該病通常發生在嬰幼兒時期，初始發作為有熱或無熱驚厥，因此常被誤診為驚厥或肌陣攣。目前研究發現，Dravet 綜合征的發生與編碼鈉通道的 SCN1A 基因有關^[3-5]，故對診斷不明確的熱驚厥的患兒應進行 SCN1A 基因的檢測，排除 Dravet 綜合征。此外，由于 Dravet 綜合征合并 SCN1A 基因變異，傳統的抗癲癇藥物（AEDs）如苯妥英鈉、拉莫三嗪等無效，且可能加重癲癇的發作。現報道我院確診的 1 例 Dravet 綜合征病例，闡述該病例的特點，以協助臨床醫生的診斷和治療。

病例介紹　患兒 男，11 個月。因“發熱 12 h 伴四肢抽搐 3 次”于濟寧醫學院附屬醫院兒科就診。患兒于 12 h 前無明顯誘因出現發熱，最高體溫 38.6℃，無咳嗽、嘔吐。突然出現呼之不應，四肢抽搐，雙眼凝視。持續 3～4 min 后自行好轉，間隔 7 h 再次出現抽搐，表現同前。1 h 前再次抽搐，持續 4～5 min，伴有肌張力增高，無惡心、嘔吐，無大小便失禁，復測體溫 38.6℃，抽搐緩解后易哭鬧，易驚抖。患兒 5 個月時，曾發熱抽搐 2 次，且發作臨床表現均相同。抽搐時體溫 38.1～39.0℃，發作持續時間最長為 20 min。患兒為第二胎足月順產，父母健康，非近親結婚。否認傳染病史、家族遺傳病史。母孕期平順，否認圍生期缺氧窒息史，阿普伽新生兒（Apgar）評分不詳。

入院查體：患兒精神運動發育無異常，神經系統檢查無異常。

輔助檢查：血常規+C 反應蛋白（CRP）：白細胞 8.00×10⁹/L，中性粒細胞 38.50%，CRP 1.00 mg/L。肝功、腎功、血乳酸、丙酮酸、β-羥丁酸、血鈣、血糖、血電解質、尿素氮、氨基酸、大腦肌酸及尿肌酸等均大致在正常范圍內。視頻腦電圖（VEEG）未發現癲癇放電，顱腦磁共振成像（MRI）顯示雙額頂及顳部腦外間隙增寬。

征得患兒父母知情同意后，抽取患兒及其父母、姐姐的靜脈血，送檢基因公司，進行神經系統相關基因檢測。在受檢者 SCN1A 基因發現（圖 1a）：c. 793G>C（編碼區第 793 號核苷酸由 G 變為 C）的雜合核苷酸變異，該變異導致第 265 號氨基酸由 Gly 變為 Arg（p.Gly265Arg），為錯義變異。該變異可能導致蛋白質功能受到影響。在受檢者其父母及姐姐（圖 1a、b）的 SCN1A 基因均未發現上述變異，該變異為新生變異（De novo）。 診斷為 Dravet 綜合征。

圖1 SCNIA基因測序圖

圖選項

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討論　1978 年 Dravet 等首次報道了 Dravet 綜合征，以前稱為嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇，2001 年國際抗癲癇聯盟推薦名為 Dravet 綜合征^{[6, 7]}，為常染色體顯性遺傳方式。Dravet 綜合征診斷標準^{[2, 6, 8]}：① 起病年齡：1 歲以內，發病高峰為出生后 5 個月；② 起病時多為熱性驚厥，發作形式以陣攣為主，隨病程進展，1～4 歲逐漸轉變為無熱驚厥，發作形式以肌陣攣為主，可見不典型失神發作；③ 發病前精神運動發育正常，隨病程進展，出現進行性精神運動發育遲緩；④ 藥物治療反應差；⑤ EEG 可見雙側棘慢波發放；⑥ 基因檢測多數可見 SCN1A 突變。 Hamdan 等^[9]研究發現，70%～80% 的 Dravet 綜合征患者是由 SCN1A 突變引發的疾病，新生突變在 SCN1A 突變中約占 90%，說明新生突變具有較高的患病風險。SCN1A 缺失比 SCN1A 重復在 Dravet 綜合征患者中更常見，而最常見的類型是整個 SCN1A 突變^[2]。結合臨床表現和編碼鈉通道的 SCN1A 突變的檢測可以確認診斷^[10]。

Dravet 綜合征的認知和行為障礙的嚴重程度與癲癇發作頻率及 SCN1A 表型密切有關^{[11, 12]}。因此要有效控制 Dravet 綜合征的癲癇發作，以提高患者生活質量。頑固性癲癇是 Dravet 綜合征的特征，通常對標準的 AEDs 無效^[13]。根據其基因診斷結果，可以進行藥物選擇。SCN1A 基因突變導致的 Dravet 綜合征，應避免使用鈉離子通道阻滯劑，此類藥物可能致病情惡化^[14]。目前，已經認識到，某些藥物如苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪和維生素可能加劇癲癇發作^[15]。目前 Dravet 綜合征的一線藥物是丙戊酸鹽，主要用于預防驚厥復發^[16]。近來，作用于 γ-氨基丁酸 d3（GABAd3）亞單位受體的司替戊醇可能成為 Dravet 綜合征的首選藥物^[17]。分子診斷有助于我們建立藥物和非藥物治療方案，以及長期的預后和遺傳咨詢。因此對于早期正常的嬰幼兒，出現頑固性癲癇發作，應建議患兒進行基因檢測，以明確診斷。早期識別和診斷 Dravet 綜合征，調整治療方案，可以有效的控制癲癇發作，改善患兒的生活質量。

本例患兒為熱性驚厥起病，后出現發作性意識喪失伴肌陣攣。VEEG 和 MRI 均未發現明顯異常，結合基因檢測結果—SCN1A 基因新生突變，且該基因突變位點尚未見報道，證實為 Dravet 綜合征。患兒確診之前，其智力、行為發育未見明顯異常，只有發熱時才出現癲癇發作，半年發熱 2 次，共抽搐 5 次，因此家長拒絕藥物治療。隨訪 5 個月后，目前患兒出現智力發育遲緩，行為發育未見明顯異常，不發熱時也會出現肌陣攣或癲癇發作，5 個月內共抽搐 10 余次，給予丙戊酸鈉緩釋片治療 1 個月，1 個月內患兒未再發作。

已有研究表明，Dravet 患兒通常剛開始為正常的早期發育，隨后出現認知衰退、難治性癲癇發作，最終導致智力障礙^[18]，一般在生命的第二年出現衰退跡象，并且經常伴有驚厥性癲癇持續狀態^[19]。癲癇發作難以控制，患兒通常會發展為癲癇性腦病^[14]。患兒目前認知及智力發育與同齡兒無差異，但是 Dravet 綜合征為逐漸進展的疾病，因此我們將對該患兒繼續進行隨訪，密切觀察病情變化，并建議其在出現病情變化時及時就醫復查。

Dravet 綜合征是一種罕見的藥物難治性癲癇性腦病，患者常出現認知障礙、行為障礙、運動障礙及感覺發育受損等^{[1, 2]}。該病通常發生在嬰幼兒時期，初始發作為有熱或無熱驚厥，因此常被誤診為驚厥或肌陣攣。目前研究發現，Dravet 綜合征的發生與編碼鈉通道的 SCN1A 基因有關^[3-5]，故對診斷不明確的熱驚厥的患兒應進行 SCN1A 基因的檢測，排除 Dravet 綜合征。此外，由于 Dravet 綜合征合并 SCN1A 基因變異，傳統的抗癲癇藥物（AEDs）如苯妥英鈉、拉莫三嗪等無效，且可能加重癲癇的發作。現報道我院確診的 1 例 Dravet 綜合征病例，闡述該病例的特點，以協助臨床醫生的診斷和治療。

病例介紹　患兒 男，11 個月。因“發熱 12 h 伴四肢抽搐 3 次”于濟寧醫學院附屬醫院兒科就診。患兒于 12 h 前無明顯誘因出現發熱，最高體溫 38.6℃，無咳嗽、嘔吐。突然出現呼之不應，四肢抽搐，雙眼凝視。持續 3～4 min 后自行好轉，間隔 7 h 再次出現抽搐，表現同前。1 h 前再次抽搐，持續 4～5 min，伴有肌張力增高，無惡心、嘔吐，無大小便失禁，復測體溫 38.6℃，抽搐緩解后易哭鬧，易驚抖。患兒 5 個月時，曾發熱抽搐 2 次，且發作臨床表現均相同。抽搐時體溫 38.1～39.0℃，發作持續時間最長為 20 min。患兒為第二胎足月順產，父母健康，非近親結婚。否認傳染病史、家族遺傳病史。母孕期平順，否認圍生期缺氧窒息史，阿普伽新生兒（Apgar）評分不詳。

入院查體：患兒精神運動發育無異常，神經系統檢查無異常。

輔助檢查：血常規+C 反應蛋白（CRP）：白細胞 8.00×10⁹/L，中性粒細胞 38.50%，CRP 1.00 mg/L。肝功、腎功、血乳酸、丙酮酸、β-羥丁酸、血鈣、血糖、血電解質、尿素氮、氨基酸、大腦肌酸及尿肌酸等均大致在正常范圍內。視頻腦電圖（VEEG）未發現癲癇放電，顱腦磁共振成像（MRI）顯示雙額頂及顳部腦外間隙增寬。

征得患兒父母知情同意后，抽取患兒及其父母、姐姐的靜脈血，送檢基因公司，進行神經系統相關基因檢測。在受檢者 SCN1A 基因發現（圖 1a）：c. 793G>C（編碼區第 793 號核苷酸由 G 變為 C）的雜合核苷酸變異，該變異導致第 265 號氨基酸由 Gly 變為 Arg（p.Gly265Arg），為錯義變異。該變異可能導致蛋白質功能受到影響。在受檢者其父母及姐姐（圖 1a、b）的 SCN1A 基因均未發現上述變異，該變異為新生變異（De novo）。 診斷為 Dravet 綜合征。

圖1 SCNIA基因測序圖

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討論　1978 年 Dravet 等首次報道了 Dravet 綜合征，以前稱為嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇，2001 年國際抗癲癇聯盟推薦名為 Dravet 綜合征^{[6, 7]}，為常染色體顯性遺傳方式。Dravet 綜合征診斷標準^{[2, 6, 8]}：① 起病年齡：1 歲以內，發病高峰為出生后 5 個月；② 起病時多為熱性驚厥，發作形式以陣攣為主，隨病程進展，1～4 歲逐漸轉變為無熱驚厥，發作形式以肌陣攣為主，可見不典型失神發作；③ 發病前精神運動發育正常，隨病程進展，出現進行性精神運動發育遲緩；④ 藥物治療反應差；⑤ EEG 可見雙側棘慢波發放；⑥ 基因檢測多數可見 SCN1A 突變。 Hamdan 等^[9]研究發現，70%～80% 的 Dravet 綜合征患者是由 SCN1A 突變引發的疾病，新生突變在 SCN1A 突變中約占 90%，說明新生突變具有較高的患病風險。SCN1A 缺失比 SCN1A 重復在 Dravet 綜合征患者中更常見，而最常見的類型是整個 SCN1A 突變^[2]。結合臨床表現和編碼鈉通道的 SCN1A 突變的檢測可以確認診斷^[10]。

Dravet 綜合征的認知和行為障礙的嚴重程度與癲癇發作頻率及 SCN1A 表型密切有關^{[11, 12]}。因此要有效控制 Dravet 綜合征的癲癇發作，以提高患者生活質量。頑固性癲癇是 Dravet 綜合征的特征，通常對標準的 AEDs 無效^[13]。根據其基因診斷結果，可以進行藥物選擇。SCN1A 基因突變導致的 Dravet 綜合征，應避免使用鈉離子通道阻滯劑，此類藥物可能致病情惡化^[14]。目前，已經認識到，某些藥物如苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪和維生素可能加劇癲癇發作^[15]。目前 Dravet 綜合征的一線藥物是丙戊酸鹽，主要用于預防驚厥復發^[16]。近來，作用于 γ-氨基丁酸 d3（GABAd3）亞單位受體的司替戊醇可能成為 Dravet 綜合征的首選藥物^[17]。分子診斷有助于我們建立藥物和非藥物治療方案，以及長期的預后和遺傳咨詢。因此對于早期正常的嬰幼兒，出現頑固性癲癇發作，應建議患兒進行基因檢測，以明確診斷。早期識別和診斷 Dravet 綜合征，調整治療方案，可以有效的控制癲癇發作，改善患兒的生活質量。

本例患兒為熱性驚厥起病，后出現發作性意識喪失伴肌陣攣。VEEG 和 MRI 均未發現明顯異常，結合基因檢測結果—SCN1A 基因新生突變，且該基因突變位點尚未見報道，證實為 Dravet 綜合征。患兒確診之前，其智力、行為發育未見明顯異常，只有發熱時才出現癲癇發作，半年發熱 2 次，共抽搐 5 次，因此家長拒絕藥物治療。隨訪 5 個月后，目前患兒出現智力發育遲緩，行為發育未見明顯異常，不發熱時也會出現肌陣攣或癲癇發作，5 個月內共抽搐 10 余次，給予丙戊酸鈉緩釋片治療 1 個月，1 個月內患兒未再發作。

已有研究表明，Dravet 患兒通常剛開始為正常的早期發育，隨后出現認知衰退、難治性癲癇發作，最終導致智力障礙^[18]，一般在生命的第二年出現衰退跡象，并且經常伴有驚厥性癲癇持續狀態^[19]。癲癇發作難以控制，患兒通常會發展為癲癇性腦病^[14]。患兒目前認知及智力發育與同齡兒無差異，但是 Dravet 綜合征為逐漸進展的疾病，因此我們將對該患兒繼續進行隨訪，密切觀察病情變化，并建議其在出現病情變化時及時就醫復查。