盡管生酮飲食（Ketogenic diet，KD）可有效治療難治性癲癇，但因其脂肪含量較高，口感油膩，且飲食限制過于嚴格，配餐制作繁瑣，很多患者常難以耐受及堅持。低血糖生成指數飲食（Low glycemic index treatment，LGIT）做為改良的 KD，降低了脂肪比例，改善了飲食口感，更容易操作和耐受，且有效率與 KD 接近。現就 LGIT 的機制、實施方法及不良反應等進行闡述，以讓更多的臨床工作者進一步了解 LGIT。
引用本文： 尚麗, 龔德山, 郭輝, 張翠榮, 王開顏. 低血糖生成指數飲食治療癲癇研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(1): 56-58. doi: 10.7507/2096-0247.20180014 復制
早在古希臘時期醫生發現饑餓可以使癲癇發作減少，直至 19 世紀初，生酮飲食（Ketogenic diet，KD）這一概念才被正式提出，KD 是一種高脂肪低碳水化合物、適量蛋白質的飲食療法，用于治療難治性癲癇至今已有近百年歷史，有效性已被證實[1]，同時對許多其他疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、腦缺血缺氧、脊髓損傷、孤獨癥、惡性腫瘤、偏頭痛等也有治療作用[2, 3]。盡管 KD 應用前景遠大，但其仍存在很多局限性。經典的 KD 需要住院啟動，起始階段要禁食 24～48 h，熱卡的計算、如何實施及調整均需要有經驗的營養師對患者家屬進行詳細的培訓和指導，對每位患者需要制定個體化飲食方案，對食物要仔細稱量，如碳水化合物的量要精確到 0.1 g。多種因素諸如脂肪含量較高，口感油膩，且飲食限制過于嚴格，配餐制作繁瑣，很多患者難以耐受及堅持[4]。后相繼出現了多種改良的 KD 治療方案，主要包括改良的阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）和低血糖生成指數飲食（Low glycemic index treatment，LGIT），具體區別見表 1。MAD、LGIT 相對于 KD 而言更易耐受及操作，且研究發現其用于治療難治性癲癇同樣可取得一定療效[5]。
表1
生酮飲食與改良的阿特金斯飲食、低血糖生成指數飲食的區別
1 低血糖生成指數飲食的由來
臨床研究發現 KD 治療的患兒對額外攝取的碳水化合物非常敏感，可立即引起癲癇發作增多，于是有學者推測血糖的調節可能參與了 KD 抗癲癇機制，而 LGIT 可控制血糖水平，可能對癲癇患者有益[6]。LGIT 主要依賴于攝入升糖指數（Glycemic index，GI）<50 的食物，碳水化合物攝入量 40～60 g/d，可防止餐后血糖大幅度升高，使血糖的水平更穩定。LGIT 用于治療癲癇最初是在 2005 年由麻省總醫院的 Pfeifer 等[7]報道，有 2 例青少年難治性癲癇 KD 治療后發作減少>90%，但均無法耐受 KD，停止 KD 治療后 1 例患者的父母發現其只要進食高碳水化合物食物發作即刻增多，于是 Pfeifer 醫生允許 2 例患者進食比 KD 多的碳水化合物，但限制 GI<50，結果發現 2 例患者血糖平穩，且發作均減少>90%，更容易耐受。
2 攝入升糖指數的概念及影響因素
GI 是測量食物升高血糖水平的一個指標，是人體進食后機體血糖生成的應答狀況[8]。指標準定量下（通常為 50 g）的某種食物中碳水化合物引起血糖上升所產生的血糖時間曲線下面積和標準物質（一般為葡萄糖）所產生的血糖時間下面積之比值再乘以 100，它反映了某種食物與葡萄糖相比升高血糖的速度和能力，葡萄糖為 100，其他食物波動于 0～100。高 GI 食物如西瓜、土豆等進入腸道后消化快、吸收好，葡萄糖能夠迅速進入血液，可引起血糖大幅度升高，而低 GI 食物如柚子、黃瓜及全麥面包等進入腸道后停留的時間長，釋放緩慢，葡萄糖進入血液后峰值較低，可降低餐后血糖及胰島素水平，避免了血糖的劇烈波動，既可以防止高血糖也可以防止低血糖，有效的控制血糖水平[9]。此外，GI 低的食物非常容易產生飽腹感，同時引起較低的胰島素水平，而胰島素能夠促進糖原、脂肪和蛋白質的合成，因此食用低 GI 的食物一般能夠幫助身體燃燒脂肪，減少脂肪的儲存，達到瘦身的作用。
有很多因素可影響 GI 值[6]：① 碳水化合物類型和結構：單糖比多糖具有更高的 GI；② 膳食纖維含量：膳食纖維往往是到大腸才會被消化分解成短鏈脂肪酸，再轉化為 β-羥丁酸，其雖被歸類于碳水化合物，但并不是以碳水化合物的形式被消化吸收，且膳食纖維可降低其他碳水化合物的消化吸收率，因此膳食纖維含量高可降低食物的 GI；③ 淀粉的物理狀態：谷類顆粒碾度越細，GI 越高；④ 淀粉的糊化程度：糊化程度越高，GI 越高；⑤ 脂肪與蛋白質含量：增加可降低胃排空率及小腸消化吸收，GI 較低；⑥ 酸性食物可降低 GI 值。
3 低血糖生成指數飲食的機制
盡管 KD 確切的治療機制目前仍不清楚，但其伴隨的代謝改變正逐步被學者發現，引起的主要改變是脂肪代謝產生酮體，并部分取代葡萄糖成為腦的能量供應。有學者認為 KD 主要是靠酮體發揮抗癲癇作用的，但酮體與抗癲癇療效的相關性卻一直沒有得到證實；動物實驗也顯示酮體并不能直接改變海馬突觸傳遞的興奮性和抑制性，因而 KD 發揮抗癲癇作用可能不單單依靠酮體[10]。由于限制碳水化合物的攝入，KD 可降低血糖水平并使血糖水平長時間保持平穩。很多研究發現在癲癇大鼠模型中血糖水平與癲癇發作易感性呈正相關[11]，而且葡萄糖的攝入引起血糖水平上升并降低血酮水平，可誘發癲癇發作。Pfeifer 等[6]的研究也發現低血糖與療效呈正相關，而血酮則無顯著性意義，某些療效顯著的患者甚至沒有酮癥；這些研究發現提示血糖水平可能在 KD 抗癲癇機制中扮演重要角色。LGIT 在癲癇治療中的機制研究并不多，然而在糖尿病和心血管疾病中的研究證實能降低餐后血糖和胰島素水平，對于健康人也可改善血糖狀況，因此低而平穩的血糖和胰島素水平可能部分解釋 LGIT 的作用機制。LGIT 確切的抗癲癇機制仍待進一步研究探索。
4 低血糖生成指數飲食的實施
癲癇患者正確使用兩種或兩種以上藥物后仍無法控制發作，LGIT 無疑是一種潛在的可供選擇的治療方法。麻省總醫院的具體操作方法如下[6]：① LGIT 的啟動在門診開展，由有經驗的營養師對患者進行教育，包括 GI 的概念及 LGIT 在癲癇治療中的作用等，指導患者閱讀成品食品的標簽，判斷碳水化合物的含量及來源，提供食譜，推薦食品的種類及成品食物的商標；② 根據患者 3d 的膳食調查和推薦的能量攝入，保障患者的生長發育及營養充足，設定每日的目標熱量，按比例分配能量供給，其中脂肪占 60%，蛋白占 20%～30%；菜單的計劃是可以商討的，營養師會教育患者如何平衡一整天每一餐的蛋白、脂肪及碳水化合物的量，食物無需稱量，基于食物的大小，讓患者對日常吃的食物成分有大概的認識，如一個小蘋果相當于 15 g 碳水化合物，1 盎司雞肉等于 7 g 蛋白質，1 勺茶油含 5 g 脂肪等；③ 碳水化合物限定為40～60 g/d，且只選擇 GI<50 的食物；④ 鼓勵飲水，補充維生素和礦物質；⑤ 告知可能出現的不良反應，如便秘、酸中毒和體重減輕，如患者正在服用碳酸酐酶抑制劑，可加用枸櫞酸鉀防止酸中毒；⑥ 在開始的第 1 個月及以后的每 3 個月復診，重點關注患兒的生長和營養狀態是否合適，復查血液相關指標，測量身高體重，評估 LGIT 的療效及耐受性，并對飲食和口服的抗癲癇藥物（AEDs）做適當的調整。
5 低血糖生成指數飲食的有效率
用上述方法，Pfeifer 等[7]對 60 例難治性癲癇患者進行臨床研究顯示：1 個月時 38% 患者發作減少>50%，28% 患者發作減少>90%；半年保留率 43%。Muzykewicz 等[12]報道 76 例難治性癲癇患兒 LGIT 治療后 1、3、6、9、12 個月發作減少>50% 分別為 42%、50%、54%、64%、66%，血糖水平低的有效率高。Karimzadeh 等[13]報道了 42 例中東地區難治性癲癇患兒接受 LGIT 治療后 2 個月 77.8% 發作減少>50%。Larson 等[14]給予 15 例結節性硬化繼發癲癇患者使用 LGIT，這些患者平均 8.5 歲，曾平均服用 5.8 種 AEDs 均不能完全控制癲癇發作，經過 LGIT 治療 6 個月后有 47% 患者發作減少>50% 。Coppola 等[15]給予 15 例難治性癲癇患者（年齡 11.3～22 歲）LGIT 治療，1 年后 40% 發作減少 75%～90%。Kim 等[16]給予 36 例難治性癲癇患者實施 LGIT 治療，12 例 Lennox-Gastaut 綜合征，5 例 Dravet 綜合征，3 個月后 56% 的患者發作減少>50%。總體而言 LGIT 的療效接近于 KD 和 MAD。
6 低血糖生成指數飲食的不良反應
LGIT 不良反應較 KD 更少，安全性高，甚至可以用于孕期婦女[17]。Coppola 等[15]研究的 15 例難治性癲癇患者 LGIT 治療后未見不良反應出現，無高血脂，血酮陰性，腎臟及心臟的彩超均正常。Karimzadeh 等[13] 在研究中發現，15 例患者 LGIT 治療后血糖水平有所下降，尿素氮及甘油三酯輕度升高，膽固醇、肌酐、谷丙轉氨酶治療前后無顯著變化，只有 2 例患者可測出微量的血酮，3 例患者尿酮（+），尿比重增加提示有尿液濃縮。Muzykewicz 等[12]報道的 76 例患兒有 1 例在治療中期出現疲勞；1 例在治療啟始階段出現嗜睡、嘔吐；約 1/3 的患者血尿素氮升高，推測可能與蛋白質攝入有關，高蛋白質攝人對腎功能障礙的患者是不適宜的，因此有腎功能障礙患者可能是 LGIT 的禁忌癥，然而高蛋白飲食不會影響正常腎功能；體質量指數無明顯變化。
7 低血糖生成指數飲食耐受性
LGIT 治療難治性癲癇目前發表的文獻尚無嚴重的不良反應報道，較 KD 更易耐受。Coppola 等[15]對 15 例難治性癲癇患者行 LGIT 治療，平均堅持了 12 個月，其中 1 例患者最長堅持了 60 個月，未見不良事件。KD 雖然有效率較高，但很多患者及家屬難以長期堅持，且 KD 對飲食的嚴格限制往往會讓部分患者存在社會心理問題，因為患者吃的食物和其他同伴完全不同，他們會感覺自身被社會隔離。而 LGIT 飲食更容易準備，無需制定詳細的膳食計劃，不用仔細稱量食物，其含脂肪比例降低，口感會更好，LGIT 的食物和正常人進食類似，患者可以同家人、朋友一起進餐，家人也不必刻意為其準備特殊的飯菜，減少了患者心理問題。LGIT 可以在門診啟動，不用住院，不良反應少，無需定期監測血酮等指標，更容易接受。因此，KD 有效又無法耐受的患者更適宜選用 LGIT[16]。
綜上，LGIT 降低了脂肪比例，改善了飲食口感，無需精細稱量食物，容易操作，不良反應少，更適宜青少年及成人患者，有效率與 KD 接近，推薦無手術指征的難治性癲癇患者可嘗試 LGIT。
早在古希臘時期醫生發現饑餓可以使癲癇發作減少，直至 19 世紀初，生酮飲食（Ketogenic diet，KD）這一概念才被正式提出，KD 是一種高脂肪低碳水化合物、適量蛋白質的飲食療法，用于治療難治性癲癇至今已有近百年歷史，有效性已被證實[1]，同時對許多其他疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、腦缺血缺氧、脊髓損傷、孤獨癥、惡性腫瘤、偏頭痛等也有治療作用[2, 3]。盡管 KD 應用前景遠大，但其仍存在很多局限性。經典的 KD 需要住院啟動，起始階段要禁食 24～48 h，熱卡的計算、如何實施及調整均需要有經驗的營養師對患者家屬進行詳細的培訓和指導，對每位患者需要制定個體化飲食方案，對食物要仔細稱量，如碳水化合物的量要精確到 0.1 g。多種因素諸如脂肪含量較高，口感油膩，且飲食限制過于嚴格，配餐制作繁瑣，很多患者難以耐受及堅持[4]。后相繼出現了多種改良的 KD 治療方案，主要包括改良的阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）和低血糖生成指數飲食（Low glycemic index treatment，LGIT），具體區別見表 1。MAD、LGIT 相對于 KD 而言更易耐受及操作，且研究發現其用于治療難治性癲癇同樣可取得一定療效[5]。
表1
生酮飲食與改良的阿特金斯飲食、低血糖生成指數飲食的區別
1 低血糖生成指數飲食的由來
臨床研究發現 KD 治療的患兒對額外攝取的碳水化合物非常敏感，可立即引起癲癇發作增多，于是有學者推測血糖的調節可能參與了 KD 抗癲癇機制，而 LGIT 可控制血糖水平，可能對癲癇患者有益[6]。LGIT 主要依賴于攝入升糖指數（Glycemic index，GI）<50 的食物，碳水化合物攝入量 40～60 g/d，可防止餐后血糖大幅度升高，使血糖的水平更穩定。LGIT 用于治療癲癇最初是在 2005 年由麻省總醫院的 Pfeifer 等[7]報道，有 2 例青少年難治性癲癇 KD 治療后發作減少>90%，但均無法耐受 KD，停止 KD 治療后 1 例患者的父母發現其只要進食高碳水化合物食物發作即刻增多，于是 Pfeifer 醫生允許 2 例患者進食比 KD 多的碳水化合物，但限制 GI<50，結果發現 2 例患者血糖平穩，且發作均減少>90%，更容易耐受。
2 攝入升糖指數的概念及影響因素
GI 是測量食物升高血糖水平的一個指標，是人體進食后機體血糖生成的應答狀況[8]。指標準定量下（通常為 50 g）的某種食物中碳水化合物引起血糖上升所產生的血糖時間曲線下面積和標準物質（一般為葡萄糖）所產生的血糖時間下面積之比值再乘以 100，它反映了某種食物與葡萄糖相比升高血糖的速度和能力，葡萄糖為 100，其他食物波動于 0～100。高 GI 食物如西瓜、土豆等進入腸道后消化快、吸收好，葡萄糖能夠迅速進入血液，可引起血糖大幅度升高，而低 GI 食物如柚子、黃瓜及全麥面包等進入腸道后停留的時間長，釋放緩慢，葡萄糖進入血液后峰值較低，可降低餐后血糖及胰島素水平，避免了血糖的劇烈波動，既可以防止高血糖也可以防止低血糖，有效的控制血糖水平[9]。此外，GI 低的食物非常容易產生飽腹感，同時引起較低的胰島素水平，而胰島素能夠促進糖原、脂肪和蛋白質的合成，因此食用低 GI 的食物一般能夠幫助身體燃燒脂肪，減少脂肪的儲存，達到瘦身的作用。
有很多因素可影響 GI 值[6]：① 碳水化合物類型和結構：單糖比多糖具有更高的 GI；② 膳食纖維含量：膳食纖維往往是到大腸才會被消化分解成短鏈脂肪酸，再轉化為 β-羥丁酸，其雖被歸類于碳水化合物，但并不是以碳水化合物的形式被消化吸收，且膳食纖維可降低其他碳水化合物的消化吸收率，因此膳食纖維含量高可降低食物的 GI；③ 淀粉的物理狀態：谷類顆粒碾度越細，GI 越高；④ 淀粉的糊化程度：糊化程度越高，GI 越高；⑤ 脂肪與蛋白質含量：增加可降低胃排空率及小腸消化吸收，GI 較低；⑥ 酸性食物可降低 GI 值。
3 低血糖生成指數飲食的機制
盡管 KD 確切的治療機制目前仍不清楚，但其伴隨的代謝改變正逐步被學者發現，引起的主要改變是脂肪代謝產生酮體，并部分取代葡萄糖成為腦的能量供應。有學者認為 KD 主要是靠酮體發揮抗癲癇作用的，但酮體與抗癲癇療效的相關性卻一直沒有得到證實；動物實驗也顯示酮體并不能直接改變海馬突觸傳遞的興奮性和抑制性，因而 KD 發揮抗癲癇作用可能不單單依靠酮體[10]。由于限制碳水化合物的攝入，KD 可降低血糖水平并使血糖水平長時間保持平穩。很多研究發現在癲癇大鼠模型中血糖水平與癲癇發作易感性呈正相關[11]，而且葡萄糖的攝入引起血糖水平上升并降低血酮水平，可誘發癲癇發作。Pfeifer 等[6]的研究也發現低血糖與療效呈正相關，而血酮則無顯著性意義，某些療效顯著的患者甚至沒有酮癥；這些研究發現提示血糖水平可能在 KD 抗癲癇機制中扮演重要角色。LGIT 在癲癇治療中的機制研究并不多，然而在糖尿病和心血管疾病中的研究證實能降低餐后血糖和胰島素水平，對于健康人也可改善血糖狀況，因此低而平穩的血糖和胰島素水平可能部分解釋 LGIT 的作用機制。LGIT 確切的抗癲癇機制仍待進一步研究探索。
4 低血糖生成指數飲食的實施
癲癇患者正確使用兩種或兩種以上藥物后仍無法控制發作，LGIT 無疑是一種潛在的可供選擇的治療方法。麻省總醫院的具體操作方法如下[6]：① LGIT 的啟動在門診開展，由有經驗的營養師對患者進行教育，包括 GI 的概念及 LGIT 在癲癇治療中的作用等，指導患者閱讀成品食品的標簽，判斷碳水化合物的含量及來源，提供食譜，推薦食品的種類及成品食物的商標；② 根據患者 3d 的膳食調查和推薦的能量攝入，保障患者的生長發育及營養充足，設定每日的目標熱量，按比例分配能量供給，其中脂肪占 60%，蛋白占 20%～30%；菜單的計劃是可以商討的，營養師會教育患者如何平衡一整天每一餐的蛋白、脂肪及碳水化合物的量，食物無需稱量，基于食物的大小，讓患者對日常吃的食物成分有大概的認識，如一個小蘋果相當于 15 g 碳水化合物，1 盎司雞肉等于 7 g 蛋白質，1 勺茶油含 5 g 脂肪等；③ 碳水化合物限定為40～60 g/d，且只選擇 GI<50 的食物；④ 鼓勵飲水，補充維生素和礦物質；⑤ 告知可能出現的不良反應，如便秘、酸中毒和體重減輕，如患者正在服用碳酸酐酶抑制劑，可加用枸櫞酸鉀防止酸中毒；⑥ 在開始的第 1 個月及以后的每 3 個月復診，重點關注患兒的生長和營養狀態是否合適，復查血液相關指標，測量身高體重，評估 LGIT 的療效及耐受性，并對飲食和口服的抗癲癇藥物（AEDs）做適當的調整。
5 低血糖生成指數飲食的有效率
用上述方法，Pfeifer 等[7]對 60 例難治性癲癇患者進行臨床研究顯示：1 個月時 38% 患者發作減少>50%，28% 患者發作減少>90%；半年保留率 43%。Muzykewicz 等[12]報道 76 例難治性癲癇患兒 LGIT 治療后 1、3、6、9、12 個月發作減少>50% 分別為 42%、50%、54%、64%、66%，血糖水平低的有效率高。Karimzadeh 等[13]報道了 42 例中東地區難治性癲癇患兒接受 LGIT 治療后 2 個月 77.8% 發作減少>50%。Larson 等[14]給予 15 例結節性硬化繼發癲癇患者使用 LGIT，這些患者平均 8.5 歲，曾平均服用 5.8 種 AEDs 均不能完全控制癲癇發作，經過 LGIT 治療 6 個月后有 47% 患者發作減少>50% 。Coppola 等[15]給予 15 例難治性癲癇患者（年齡 11.3～22 歲）LGIT 治療，1 年后 40% 發作減少 75%～90%。Kim 等[16]給予 36 例難治性癲癇患者實施 LGIT 治療，12 例 Lennox-Gastaut 綜合征，5 例 Dravet 綜合征，3 個月后 56% 的患者發作減少>50%。總體而言 LGIT 的療效接近于 KD 和 MAD。
6 低血糖生成指數飲食的不良反應
LGIT 不良反應較 KD 更少，安全性高，甚至可以用于孕期婦女[17]。Coppola 等[15]研究的 15 例難治性癲癇患者 LGIT 治療后未見不良反應出現，無高血脂，血酮陰性，腎臟及心臟的彩超均正常。Karimzadeh 等[13] 在研究中發現，15 例患者 LGIT 治療后血糖水平有所下降，尿素氮及甘油三酯輕度升高，膽固醇、肌酐、谷丙轉氨酶治療前后無顯著變化，只有 2 例患者可測出微量的血酮，3 例患者尿酮（+），尿比重增加提示有尿液濃縮。Muzykewicz 等[12]報道的 76 例患兒有 1 例在治療中期出現疲勞；1 例在治療啟始階段出現嗜睡、嘔吐；約 1/3 的患者血尿素氮升高，推測可能與蛋白質攝入有關，高蛋白質攝人對腎功能障礙的患者是不適宜的，因此有腎功能障礙患者可能是 LGIT 的禁忌癥，然而高蛋白飲食不會影響正常腎功能；體質量指數無明顯變化。
7 低血糖生成指數飲食耐受性
LGIT 治療難治性癲癇目前發表的文獻尚無嚴重的不良反應報道，較 KD 更易耐受。Coppola 等[15]對 15 例難治性癲癇患者行 LGIT 治療，平均堅持了 12 個月，其中 1 例患者最長堅持了 60 個月，未見不良事件。KD 雖然有效率較高，但很多患者及家屬難以長期堅持，且 KD 對飲食的嚴格限制往往會讓部分患者存在社會心理問題，因為患者吃的食物和其他同伴完全不同，他們會感覺自身被社會隔離。而 LGIT 飲食更容易準備，無需制定詳細的膳食計劃，不用仔細稱量食物，其含脂肪比例降低，口感會更好，LGIT 的食物和正常人進食類似，患者可以同家人、朋友一起進餐，家人也不必刻意為其準備特殊的飯菜，減少了患者心理問題。LGIT 可以在門診啟動，不用住院，不良反應少，無需定期監測血酮等指標，更容易接受。因此，KD 有效又無法耐受的患者更適宜選用 LGIT[16]。
綜上，LGIT 降低了脂肪比例，改善了飲食口感，無需精細稱量食物，容易操作，不良反應少，更適宜青少年及成人患者，有效率與 KD 接近，推薦無手術指征的難治性癲癇患者可嘗試 LGIT。
