研究旨在比較改良阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）和經典生酮飲食（Ketogenic diet，KD）在治療兒童難治性癲癇的療效、安全性和耐受性。研究納入 2011 年 3 月—2014 年 3 月就診的 1～18 歲難治性癲癇患者，將其隨機分配至一種飲食治療組（ClinicalTrials.gov，編號 NCT2100501）。癇性發作記錄被用于比較飲食治療后 3、6 個月癇性發作頻率與飲食治療前基線發作頻率。研究納入 KD 組 51 例患者，MAD 組 53 例患者。KD 組平均基線癇性發作百分比在治療后 3 個月（KD 組 38.6%，MAD 組 47.9%）和 6 個月（KD 組 33.8%，MAD 組 44.6%）均低于 MAD 組，但差異無統計學意義［3 個月，95%CI （24.1，50.8），P=0.291；6 個月，95%CI（17.8，46.1），P=0.255］。然而，在<2 歲患兒中，KD 組癇性發作控制效果優于 MAD 組。這些患者飲食治療開始的 3 個月內，KD 組癲癇無發作率高于 MAD 組，差異有統計學意義（KD 組 53%，MAD 組 20%，P=0.047）。MAD 組耐受性更好并且副反應更少。MAD 可能是治療兒童難治性癲癇的首要選擇，但經典 KD 更適合<2 歲患者的一線飲食治療方案。
引用本文： KimJA, YoonJR, LeeEJ, 遲瀟灑 譯, 慕潔 審. 經典生酮飲食和改良阿特金斯飲食治療兒童難治性癲癇的效果比較. 癲癇雜志, 2018, 4(1): 59-65. doi: 10.7507/2096-0247.20180015 復制
要點
? 生酮飲食組治療后平均基線癇性發作百分比低于改良阿特金斯飲食組，但差異無統計學意義
? 在 1～2 歲患兒中，生酮飲食組癇性發作頻率的平均數和中位數均低于改良阿特金斯飲食組（P=0.008，0.036）
? 生酮飲食組高鈣尿并發癥的發生率顯著高于改良阿特金斯飲食組（P=0.004）
? 改良阿特金斯飲食可能是治療兒童難治性癲癇的首要選擇，但經典生酮更適合<2 歲患者的一線飲食治療方案
生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是治療耐藥性兒童期癲癇的有效方法。但是由于其膳食方式過于嚴格且會引起令人擔憂的副作用，KD 在兒科患者中實施較為困難。改良阿特金斯飲食（Modified atkins diet，MAD）更平衡和易于接受，在這些患者中得到廣泛應用。多項前瞻性和回顧性試驗性研究結果也表明，MAD 與經典 KD 控制難治性癇性發作中的效果相同。然而，一些研究發現經典 KD 具有更高的反應率。因此，這兩種飲食的隨機對照研究將有助于臨床醫生做出更明智的決定。
本研究的目的是對經典 KD 和 MAD 隨機對照研究，比較其療效、安全性和耐受性。
1 方法
1.1 研究設計
本研究為隨機臨床試驗（ClinicalTrials.gov，編號 NCT2100501）。研究的主要終點為能夠判斷出經典 KD 和 MAD 控制難治性癲癇兒童患者癇性發作的療效。研究對象為 2011 年 3 月—2014 年 3 月于我院三級癲癇中心就診的患者。納入標準為年齡 1～18 歲，癲癇發作頻率>4 次/月，并且使用 2 種以上抗癲癇藥物（AEDs）治療失敗的患者。排除標準為有膳食治療史、高脂血癥史、腎結石或其他不能進行飲食療法的患者。采用 SAS PROC PLAN 軟件（統計分析系統 SAS 韓國版 9.2 授權給 YONSEI 大學，網站 0010503187；SAS 韓國版，首爾，韓國）根據分層隨機化原則生成隨機數表。采用最小化方法確保治療組中的3個年齡亞組（1～2 歲，2～6 歲和 6～18 歲）平衡。本研究由延世醫院臨床試驗倫理委員會和機構審查委員會批準。研究對象父母均簽署書面知情同意書。
1.2 研究流程
醫務人員未知患者身份，并將其隨即分配到 KD 組或 MAD 組。患者在 4 周的基準治療期間后再進行飲食治療，并且在基準治療期間，患者維持原有的治療方案。所有納入患者入院后開始各自的飲食治療，直到患者完全適應飲食。所有 KD 組患者接受脂質與非脂蛋白 4∶1 的飲食和非空腹飲食方案。MAD 組患者遵循約翰霍普金斯方案。碳水化合物第一個月限制在 10 g/d，并僅允許增加 5 g/d，上限為至少間隔 1 個月根據體重增加 10% 碳水化合物。然而，與約翰·霍普金斯方案不同，建議卡路里限制在推薦每日攝入量的 75%。相反地，伴有過度嗜睡的患者在前 3 個月允許添加 100 卡路里。此外，兩組患者在治療期間均補充多種維生素，鈣劑量為 30 mg/（kg·d），維生素 D2 劑量為 40 IU/（kg·d），L-肉堿劑量為 66 mg/（kg·d）。后續篩查和檢查按照 2004 年和 2005 年 Kang 等的方案進行。
所有研究對象在 4 周基線治療期間以及出院后 1、3 和 6 個月在門診進行評估。記錄癇性發作次數，飲食治療后癇性發作頻率與治療前基線水平比較。特定時間點的平均癇性發作次數根據該時間點癇性發作次數和該時間點 4 周前的癇性發作次數計算。研究結果表示為占平均基線數據每日發作次數的百分比。兩組患者癇性發作減少>50%，減少>90% 和無癲癇發作比例通過治療意向標準。主要終點通過治療意向標準分析。每次隨訪時評估患者依從性和可能存在的并發癥。AEDs 維持 3 個月不變化，并在癲癇無發作患者中減量一次。
1.3 統計分析
本研究為隨機對照試驗，以驗證經典 KD 可能比 MAD 更有效的假設。我們采用之前經典 KD 的隨機對照研究結果，設定零假設為有統計學意義，兩組癇性發作控制效果差異無統計學意義。定義臨床上重要的最低結局差異為癲癇發作頻率降低 25%。兩組估計樣本量平均值為每組 47 例，P<0.05 為差異有統計學意義，檢驗效能為 90%。計算基于基線癇性發作的平均百分比預期結果范圍 0%～150%［標準差（SD） 37.5%］。樣本量可以檢測到與基線癇性發作的平均百分比≥25% 的差異。任何大于此差異的結果將被認為具有臨床意義。
KD 和 MAD 組出院后 3、6 個月的占基線癇性發作平均百分比采用非配對 t 檢驗和 Mann-Whitney U 檢驗進行比較。多元線性回歸分析用于評估飲食與基線癇性發作百分比之間的關系。分析包括兩個癲癇組（癲癇綜合征伴有廣泛性發作或局灶性發作以及僅有局灶性發作，伴或不伴繼發性全面性發作），兩個病因組（結構/代謝和未知）和 3 個年齡組（1～2 歲、2～6 歲及 6～18 歲）。兩組癇性發作減少 50% 或 90% 以上患者比例和癲癇無發作患者比例采用 Fisher 精確檢驗和 χ2 檢驗。 Spearman 相關系數檢驗用于評估血清 β-羥基丁酸鈉水平與癇性發作頻率之間的相關性。P <0.05 被認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
最終有104 例患者被隨機分配至某一飲食治療組中，其中經典 KD 組 51 例，MAD 組 53 例。入組時患者基線資料結果見表 1。KD 組癲癇發作平均年齡為（2.1±2.5）年，MAD 組為（2.4±3.1）年。KD 組膳食治療開始時的平均年齡為（4.9±4.0）年，MAD 組為（4.8±4.0）年。平均每月癇性發作次數為4.6 次（KD 組 4.2 次，MAD 組 5.1 次）且平均 AEDs 3.0 種（KD 組 3.1 種，MAD 組 3.0 種）。
在 3 個月的隨訪過程中，獲得了 86 例患者的完整數據（KD 組 39 例，MAD 組 47 例）。6 個月隨訪結束后，獲得 70 例患者完整數據（KD 組 34 例，MAD 組 36 例）。研究過程中共有 34 例退出（KD 組 17 例，MAD 組 17 例），見圖 1。
表1
兩組一般基線資料特征（例，%）
圖1
試驗流程
2.2 療效
在 3 個月評估時，KD 組基線癲癇發作頻率 38.6%，MAD 組 47.9%。在 6 個月隨訪時，KD 組占基線癲癇發作頻率 33.8%，而 MAD 組 44.6%（表 2）。在 3 個月和 6 個月時，KD 組與 MAD 組相比基線癲癇發作百分比略低，但差異沒有統計學意義［3 個月，95%CI（24.1，50.8），P=0.291；6 個月，95%CI（17.8，46.1），P=0.255］。在3 個月和 6 個月后，兩組患者癇性發作頻率降低>50%、90% 和癲癇無發作比例見表 3。3 個月的飲食治療后，KD 組 17 例（33%）患者癲癇無發作，MAD 組為 13 例（25%），但兩組差異無統計學意義（P=0.374）。兩組癇性發作頻率降低>50% 和>90% 的比例，差異無統計學意義（癇性發作頻率降低>50%，P=0.527；癇性發作頻率降低>90%，P=0.314）。然而，KD 組癇性發作頻率降低>50% 和>90% 或癲癇無發作患者數量均較高。在飲食治療 6 個月后隨訪時也發現同樣的趨勢。
進一步根據癲癇發作類型，癲癇診斷，病因和年齡比較兩組療效，結果見表 2、3，和附錄 S1～S3（參見原文鏈接）。結果分析顯示，對于<2 歲的患者，KD 組占基線癇性發作頻率比例的平均值和中位數明顯低于 MAD 組。但在>2 歲患者中不存在這種差異。飲食治療后 6 個月，兩組中位數差異有統計學意義［四分位數范圍（IQR）（0，0），P=0.036］。此外，3 個月飲食治療后，KD 組 17 例患者中有 9 例（53%）癲癇無發作，而 MAD 組有 4 例（20%）。KD 組癲癇無發作患者比例明顯增高（P=0.047）。West 綜合征患者也有這一趨勢，但差異無統計學意義［95%CI（1.8，45.2），P=0.126］。
表2
兩組飲食治療后 3 個月和 6 個月及年齡分組的基線發作頻率百分比
表3
兩組飲食治療后 3 個月和 6 個月及年齡分組的有效率
2.3 退出和副反應
在 6 個月隨訪期間，KD 組 19 例和 MAD 組 22 例從飲食療法中退出。KD 組 51 例中有 6 例（14%）由于危及生命或致殘性的副作用未能繼續飲食療法。其中 3 例患者因為持續的代謝性酸中毒退出，2 例發生嚴重感染，1 例形成腎結石，而 1 例發生骨質疏松癥。MAD 組 53 例中有 3 例（6%）由于嚴重副反應退出，其中 2 例發生嚴重感染，1 例對食物產生過敏反應。另外，不耐受和無效也是退出治療的原因，KD 組 8 例（16%），MAD 組 8 例（15%）患者由于不耐受退出；KD 組 2 例（4%），MAD 組 6 例（11%）患者由于療效有限或無效而退出（圖 1）。
最常見的早期（治療 3 個月內）和晚期（治療 3 個月后）并發癥是胃腸道紊亂，其他顯著的副反應是能量缺乏、高尿酸血癥、血脂異常、感染和代謝性酸中毒，兩組中比例類似。高鈣尿是唯一在 KD 中發生率高于 MAD 組的副反應，發生在飲食治療早期和晚期階段（3 個月內，P=0.004；3 個月后，P=0.085）。飲食治療晚期，腎結石形成和骨質減少在 KD 組更常見（P=0.069，表 4）。
表4
兩組治療前 3 個月和后 3 個月的不良反應（例，%）
2.4 酮血癥
飲食治療后 3、6 個月，兩組患者平均 β-羥基丁酸酮水平見表 5。KD 組血酮平均水平［3 個月（67.4±45.2）mg/dL；6 個月（72.9±50.4）mg/dL］，高于 MAD 組［3 個月（62.0±48.3） mg/dL；6 個月（66.8±48.0） mg/dL］，但兩組差異無統計學意義（3 個月 P=0.165；6 個月 P=0.727）。每次隨訪時血酮水平和癇性發作下降沒有相關性（3 個月 P=0.575；6 個月 P=0.631）。
表5
兩組飲食治療后 3 個月和 6 個月平均血漿 β-氨基丁酸水平以及血酮水平和癇性發作頻率相關性（mg/dL，
）
3 討論
我們的研究顯示，經典 KD 在療效方面沒有明顯優于 MAD。然而，MAD 有更好的耐受性且嚴重副作用發生率更低。我們也發現在<2 歲患者中，經典 KD 相對于 MAD 有更好的癇性控制效果。然而與之前的隨機試驗類似，我們的研究也有一定局限性，包含了未混雜設計并且缺少掩蔽結果的評估。我們采用父母記錄癇性發作的方法增加了主觀錯誤的風險。治療前后長程視頻腦電圖是評估療效的最佳方法，但不幸的是這是不可行的，且超出了我們研究的范圍。
然而，大多數以前發表的研究使用大型前瞻性和回顧性設計來分析經典 KD 和 MAD 的效果，結果類似于我們隨機對照試驗的結果。但是，與以前發表的隨機研究相比，我們的研究發現經典 KD 治療患者的反應率更高。本研究對象還包括許多年幼的患者，從 12 個月～2 歲，我們的結果發現<2 歲患者更易達到癲癇無發作，這支持了飲食療效更佳。此外研究中 MAD 組有效率也高于以前的隨機試驗。這種差異可能是由于我們對 MAD 方案的改良，即限制卡路里攝入。基于以前的臨床經驗，我們觀察到 MAD 患者限制卡路里療效更佳，但其療效仍需進一步研究。
此外，我們的研究發現在年齡<2 歲患兒中，經典 KD 的療效更顯著，KD 組患兒癲癇無發作率高于 MAD 組。West 綜合征中也有這種趨勢，且在這個年齡組中更常見。2 歲以下兒童的中樞神經系統，仍在快速發育中，如癇性發作控制不佳可導致嚴重的癲癇性腦病。因此，迫切需要飲食療法使這些患兒免于癲癇腦病的負面作用。一些研究的結果也表明與年齡較大的兒童相比，飲食治療在年輕患者中效果更佳。多項研究表明 KD 是嬰兒癲癇安全有效的治療手段。最近，約翰·霍普金斯醫院一直為 West 綜合征患者提供經典的 KD 而不是 MAD，較高脂肪飲食治療縮短至 6 個月。我們的研究支持這種方案，將 West 綜合征中痙攣未發作患者經典 KD 治療縮短至 8 個月是合理的。此外，因為<2 歲患兒更易因長期難治性癇性發作導致癲癇性腦病，我們建議應考慮快速實施飲食治療。應采用高脂經典 KD 而不是 MAD。
兩組退出率差異無統計學意義，但在治療前 3 個月，更多經典的 KD 組患者因不耐受和副反應退出飲食治療。在 MAD 組，即使患者最終因為不耐受或副反應退出，維持飲食治療的時間仍比經典 KD 組更長。常出現不良反應是飲食治療的特點（例如胃腸道紊亂和能量缺乏）。幸運地是，胃腸道紊亂可以通過保守治療改善，不需要停止飲食治療。能量缺乏和過度饑餓的患者也能夠通過增加 100 卡路里，較易維持飲食方案。我們期望 MAD 中較低的脂肪含量能夠減少脂質代謝的異常，并且事實上我們也發現 MAD 組患者高甘油三酯血癥發生率降低。然而與既往 MAD 長期研究的結果類似，兩組血脂異常發生率相似。在飲食治療早起和晚期階段，經典 KD 組高鈣血癥發生率更高，所以在研究階段腎結石和骨質疏松是經典 KD 組常見的并發癥。KD 治療期間血鈣代謝異常的原因仍不清楚，考慮可能與持續性代謝性酸中毒和膳食中不飽和脂肪比例較高有關。
既往研究發現血酮水平和癇性發作控制相關，但也有一些研究質疑這種相關性。Neal 等發現酮癥的程度并不總是和癇性發作控制效果成比例相關。但是一般認為持續的高血酮水平對于獲得較好的癲癇控制水平很重要。我們的結果表明經典 KD 組血酮水平高于 MAD 組，但是差異無統計學意義。我們的研究也不能為血酮水平和癲癇控制水平提供更多信息。
在本研究中，我們未發現經典 KD 治療效果更佳，并且間接證明在癇性發作控制 MAD 療效與經典 KD 相同。此外，MAD 有更好的耐受性且嚴重副反應少。因此，在癲癇未控制患者增加 AEDs 劑量時，低脂率 MAD 飲食可能是首要選擇，因為其耐受性較好并且能夠較易維持。但是不推薦 <2 歲兒童患者使用 MAD，這些患兒過度興奮的大腦需要迅速穩定以防止癲癇性腦病，因此，高脂率的經典 KD 更適合的一線治療。
要點
? 生酮飲食組治療后平均基線癇性發作百分比低于改良阿特金斯飲食組，但差異無統計學意義
? 在 1～2 歲患兒中，生酮飲食組癇性發作頻率的平均數和中位數均低于改良阿特金斯飲食組（P=0.008，0.036）
? 生酮飲食組高鈣尿并發癥的發生率顯著高于改良阿特金斯飲食組（P=0.004）
? 改良阿特金斯飲食可能是治療兒童難治性癲癇的首要選擇，但經典生酮更適合<2 歲患者的一線飲食治療方案
生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是治療耐藥性兒童期癲癇的有效方法。但是由于其膳食方式過于嚴格且會引起令人擔憂的副作用，KD 在兒科患者中實施較為困難。改良阿特金斯飲食（Modified atkins diet，MAD）更平衡和易于接受，在這些患者中得到廣泛應用。多項前瞻性和回顧性試驗性研究結果也表明，MAD 與經典 KD 控制難治性癇性發作中的效果相同。然而，一些研究發現經典 KD 具有更高的反應率。因此，這兩種飲食的隨機對照研究將有助于臨床醫生做出更明智的決定。
本研究的目的是對經典 KD 和 MAD 隨機對照研究，比較其療效、安全性和耐受性。
1 方法
1.1 研究設計
本研究為隨機臨床試驗（ClinicalTrials.gov，編號 NCT2100501）。研究的主要終點為能夠判斷出經典 KD 和 MAD 控制難治性癲癇兒童患者癇性發作的療效。研究對象為 2011 年 3 月—2014 年 3 月于我院三級癲癇中心就診的患者。納入標準為年齡 1～18 歲，癲癇發作頻率>4 次/月，并且使用 2 種以上抗癲癇藥物（AEDs）治療失敗的患者。排除標準為有膳食治療史、高脂血癥史、腎結石或其他不能進行飲食療法的患者。采用 SAS PROC PLAN 軟件（統計分析系統 SAS 韓國版 9.2 授權給 YONSEI 大學，網站 0010503187；SAS 韓國版，首爾，韓國）根據分層隨機化原則生成隨機數表。采用最小化方法確保治療組中的3個年齡亞組（1～2 歲，2～6 歲和 6～18 歲）平衡。本研究由延世醫院臨床試驗倫理委員會和機構審查委員會批準。研究對象父母均簽署書面知情同意書。
1.2 研究流程
醫務人員未知患者身份，并將其隨即分配到 KD 組或 MAD 組。患者在 4 周的基準治療期間后再進行飲食治療，并且在基準治療期間，患者維持原有的治療方案。所有納入患者入院后開始各自的飲食治療，直到患者完全適應飲食。所有 KD 組患者接受脂質與非脂蛋白 4∶1 的飲食和非空腹飲食方案。MAD 組患者遵循約翰霍普金斯方案。碳水化合物第一個月限制在 10 g/d，并僅允許增加 5 g/d，上限為至少間隔 1 個月根據體重增加 10% 碳水化合物。然而，與約翰·霍普金斯方案不同，建議卡路里限制在推薦每日攝入量的 75%。相反地，伴有過度嗜睡的患者在前 3 個月允許添加 100 卡路里。此外，兩組患者在治療期間均補充多種維生素，鈣劑量為 30 mg/（kg·d），維生素 D2 劑量為 40 IU/（kg·d），L-肉堿劑量為 66 mg/（kg·d）。后續篩查和檢查按照 2004 年和 2005 年 Kang 等的方案進行。
所有研究對象在 4 周基線治療期間以及出院后 1、3 和 6 個月在門診進行評估。記錄癇性發作次數，飲食治療后癇性發作頻率與治療前基線水平比較。特定時間點的平均癇性發作次數根據該時間點癇性發作次數和該時間點 4 周前的癇性發作次數計算。研究結果表示為占平均基線數據每日發作次數的百分比。兩組患者癇性發作減少>50%，減少>90% 和無癲癇發作比例通過治療意向標準。主要終點通過治療意向標準分析。每次隨訪時評估患者依從性和可能存在的并發癥。AEDs 維持 3 個月不變化，并在癲癇無發作患者中減量一次。
1.3 統計分析
本研究為隨機對照試驗，以驗證經典 KD 可能比 MAD 更有效的假設。我們采用之前經典 KD 的隨機對照研究結果，設定零假設為有統計學意義，兩組癇性發作控制效果差異無統計學意義。定義臨床上重要的最低結局差異為癲癇發作頻率降低 25%。兩組估計樣本量平均值為每組 47 例，P<0.05 為差異有統計學意義，檢驗效能為 90%。計算基于基線癇性發作的平均百分比預期結果范圍 0%～150%［標準差（SD） 37.5%］。樣本量可以檢測到與基線癇性發作的平均百分比≥25% 的差異。任何大于此差異的結果將被認為具有臨床意義。
KD 和 MAD 組出院后 3、6 個月的占基線癇性發作平均百分比采用非配對 t 檢驗和 Mann-Whitney U 檢驗進行比較。多元線性回歸分析用于評估飲食與基線癇性發作百分比之間的關系。分析包括兩個癲癇組（癲癇綜合征伴有廣泛性發作或局灶性發作以及僅有局灶性發作，伴或不伴繼發性全面性發作），兩個病因組（結構/代謝和未知）和 3 個年齡組（1～2 歲、2～6 歲及 6～18 歲）。兩組癇性發作減少 50% 或 90% 以上患者比例和癲癇無發作患者比例采用 Fisher 精確檢驗和 χ2 檢驗。 Spearman 相關系數檢驗用于評估血清 β-羥基丁酸鈉水平與癇性發作頻率之間的相關性。P <0.05 被認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
最終有104 例患者被隨機分配至某一飲食治療組中，其中經典 KD 組 51 例，MAD 組 53 例。入組時患者基線資料結果見表 1。KD 組癲癇發作平均年齡為（2.1±2.5）年，MAD 組為（2.4±3.1）年。KD 組膳食治療開始時的平均年齡為（4.9±4.0）年，MAD 組為（4.8±4.0）年。平均每月癇性發作次數為4.6 次（KD 組 4.2 次，MAD 組 5.1 次）且平均 AEDs 3.0 種（KD 組 3.1 種，MAD 組 3.0 種）。
在 3 個月的隨訪過程中，獲得了 86 例患者的完整數據（KD 組 39 例，MAD 組 47 例）。6 個月隨訪結束后，獲得 70 例患者完整數據（KD 組 34 例，MAD 組 36 例）。研究過程中共有 34 例退出（KD 組 17 例，MAD 組 17 例），見圖 1。
表1
兩組一般基線資料特征（例，%）
圖1
試驗流程
2.2 療效
在 3 個月評估時，KD 組基線癲癇發作頻率 38.6%，MAD 組 47.9%。在 6 個月隨訪時，KD 組占基線癲癇發作頻率 33.8%，而 MAD 組 44.6%（表 2）。在 3 個月和 6 個月時，KD 組與 MAD 組相比基線癲癇發作百分比略低，但差異沒有統計學意義［3 個月，95%CI（24.1，50.8），P=0.291；6 個月，95%CI（17.8，46.1），P=0.255］。在3 個月和 6 個月后，兩組患者癇性發作頻率降低>50%、90% 和癲癇無發作比例見表 3。3 個月的飲食治療后，KD 組 17 例（33%）患者癲癇無發作，MAD 組為 13 例（25%），但兩組差異無統計學意義（P=0.374）。兩組癇性發作頻率降低>50% 和>90% 的比例，差異無統計學意義（癇性發作頻率降低>50%，P=0.527；癇性發作頻率降低>90%，P=0.314）。然而，KD 組癇性發作頻率降低>50% 和>90% 或癲癇無發作患者數量均較高。在飲食治療 6 個月后隨訪時也發現同樣的趨勢。
進一步根據癲癇發作類型，癲癇診斷，病因和年齡比較兩組療效，結果見表 2、3，和附錄 S1～S3（參見原文鏈接）。結果分析顯示，對于<2 歲的患者，KD 組占基線癇性發作頻率比例的平均值和中位數明顯低于 MAD 組。但在>2 歲患者中不存在這種差異。飲食治療后 6 個月，兩組中位數差異有統計學意義［四分位數范圍（IQR）（0，0），P=0.036］。此外，3 個月飲食治療后，KD 組 17 例患者中有 9 例（53%）癲癇無發作，而 MAD 組有 4 例（20%）。KD 組癲癇無發作患者比例明顯增高（P=0.047）。West 綜合征患者也有這一趨勢，但差異無統計學意義［95%CI（1.8，45.2），P=0.126］。
表2
兩組飲食治療后 3 個月和 6 個月及年齡分組的基線發作頻率百分比
表3
兩組飲食治療后 3 個月和 6 個月及年齡分組的有效率
2.3 退出和副反應
在 6 個月隨訪期間，KD 組 19 例和 MAD 組 22 例從飲食療法中退出。KD 組 51 例中有 6 例（14%）由于危及生命或致殘性的副作用未能繼續飲食療法。其中 3 例患者因為持續的代謝性酸中毒退出，2 例發生嚴重感染，1 例形成腎結石，而 1 例發生骨質疏松癥。MAD 組 53 例中有 3 例（6%）由于嚴重副反應退出，其中 2 例發生嚴重感染，1 例對食物產生過敏反應。另外，不耐受和無效也是退出治療的原因，KD 組 8 例（16%），MAD 組 8 例（15%）患者由于不耐受退出；KD 組 2 例（4%），MAD 組 6 例（11%）患者由于療效有限或無效而退出（圖 1）。
最常見的早期（治療 3 個月內）和晚期（治療 3 個月后）并發癥是胃腸道紊亂，其他顯著的副反應是能量缺乏、高尿酸血癥、血脂異常、感染和代謝性酸中毒，兩組中比例類似。高鈣尿是唯一在 KD 中發生率高于 MAD 組的副反應，發生在飲食治療早期和晚期階段（3 個月內，P=0.004；3 個月后，P=0.085）。飲食治療晚期，腎結石形成和骨質減少在 KD 組更常見（P=0.069，表 4）。
表4
兩組治療前 3 個月和后 3 個月的不良反應（例，%）
2.4 酮血癥
飲食治療后 3、6 個月，兩組患者平均 β-羥基丁酸酮水平見表 5。KD 組血酮平均水平［3 個月（67.4±45.2）mg/dL；6 個月（72.9±50.4）mg/dL］，高于 MAD 組［3 個月（62.0±48.3） mg/dL；6 個月（66.8±48.0） mg/dL］，但兩組差異無統計學意義（3 個月 P=0.165；6 個月 P=0.727）。每次隨訪時血酮水平和癇性發作下降沒有相關性（3 個月 P=0.575；6 個月 P=0.631）。
表5
兩組飲食治療后 3 個月和 6 個月平均血漿 β-氨基丁酸水平以及血酮水平和癇性發作頻率相關性（mg/dL，
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3 討論
我們的研究顯示，經典 KD 在療效方面沒有明顯優于 MAD。然而，MAD 有更好的耐受性且嚴重副作用發生率更低。我們也發現在<2 歲患者中，經典 KD 相對于 MAD 有更好的癇性控制效果。然而與之前的隨機試驗類似，我們的研究也有一定局限性，包含了未混雜設計并且缺少掩蔽結果的評估。我們采用父母記錄癇性發作的方法增加了主觀錯誤的風險。治療前后長程視頻腦電圖是評估療效的最佳方法，但不幸的是這是不可行的，且超出了我們研究的范圍。
然而，大多數以前發表的研究使用大型前瞻性和回顧性設計來分析經典 KD 和 MAD 的效果，結果類似于我們隨機對照試驗的結果。但是，與以前發表的隨機研究相比，我們的研究發現經典 KD 治療患者的反應率更高。本研究對象還包括許多年幼的患者，從 12 個月～2 歲，我們的結果發現<2 歲患者更易達到癲癇無發作，這支持了飲食療效更佳。此外研究中 MAD 組有效率也高于以前的隨機試驗。這種差異可能是由于我們對 MAD 方案的改良，即限制卡路里攝入。基于以前的臨床經驗，我們觀察到 MAD 患者限制卡路里療效更佳，但其療效仍需進一步研究。
此外，我們的研究發現在年齡<2 歲患兒中，經典 KD 的療效更顯著，KD 組患兒癲癇無發作率高于 MAD 組。West 綜合征中也有這種趨勢，且在這個年齡組中更常見。2 歲以下兒童的中樞神經系統，仍在快速發育中，如癇性發作控制不佳可導致嚴重的癲癇性腦病。因此，迫切需要飲食療法使這些患兒免于癲癇腦病的負面作用。一些研究的結果也表明與年齡較大的兒童相比，飲食治療在年輕患者中效果更佳。多項研究表明 KD 是嬰兒癲癇安全有效的治療手段。最近，約翰·霍普金斯醫院一直為 West 綜合征患者提供經典的 KD 而不是 MAD，較高脂肪飲食治療縮短至 6 個月。我們的研究支持這種方案，將 West 綜合征中痙攣未發作患者經典 KD 治療縮短至 8 個月是合理的。此外，因為<2 歲患兒更易因長期難治性癇性發作導致癲癇性腦病，我們建議應考慮快速實施飲食治療。應采用高脂經典 KD 而不是 MAD。
兩組退出率差異無統計學意義，但在治療前 3 個月，更多經典的 KD 組患者因不耐受和副反應退出飲食治療。在 MAD 組，即使患者最終因為不耐受或副反應退出，維持飲食治療的時間仍比經典 KD 組更長。常出現不良反應是飲食治療的特點（例如胃腸道紊亂和能量缺乏）。幸運地是，胃腸道紊亂可以通過保守治療改善，不需要停止飲食治療。能量缺乏和過度饑餓的患者也能夠通過增加 100 卡路里，較易維持飲食方案。我們期望 MAD 中較低的脂肪含量能夠減少脂質代謝的異常，并且事實上我們也發現 MAD 組患者高甘油三酯血癥發生率降低。然而與既往 MAD 長期研究的結果類似，兩組血脂異常發生率相似。在飲食治療早起和晚期階段，經典 KD 組高鈣血癥發生率更高，所以在研究階段腎結石和骨質疏松是經典 KD 組常見的并發癥。KD 治療期間血鈣代謝異常的原因仍不清楚，考慮可能與持續性代謝性酸中毒和膳食中不飽和脂肪比例較高有關。
既往研究發現血酮水平和癇性發作控制相關，但也有一些研究質疑這種相關性。Neal 等發現酮癥的程度并不總是和癇性發作控制效果成比例相關。但是一般認為持續的高血酮水平對于獲得較好的癲癇控制水平很重要。我們的結果表明經典 KD 組血酮水平高于 MAD 組，但是差異無統計學意義。我們的研究也不能為血酮水平和癲癇控制水平提供更多信息。
在本研究中，我們未發現經典 KD 治療效果更佳，并且間接證明在癇性發作控制 MAD 療效與經典 KD 相同。此外，MAD 有更好的耐受性且嚴重副反應少。因此，在癲癇未控制患者增加 AEDs 劑量時，低脂率 MAD 飲食可能是首要選擇，因為其耐受性較好并且能夠較易維持。但是不推薦 <2 歲兒童患者使用 MAD，這些患兒過度興奮的大腦需要迅速穩定以防止癲癇性腦病，因此，高脂率的經典 KD 更適合的一線治療。
