癲癇是神經系統最常見的慢性疾病之一。癲癇患者結婚率、生育率低。多囊卵巢、多囊卵巢綜合癥、高雄激素血癥、性功能障礙等常見于女性癲癇患者（Women with epilepsy，WWE）。癲癇放電或抗癲癇藥物（AEDs）影響下丘腦-垂體-卵巢軸系統調節，引起體內激素水平改變，因而 WWE 易患生殖內分泌疾病。文章就癲癇及 AEDs 對育齡期 WWE 生殖內分泌的影響進行綜述。
引用本文： 額日登娜希, 劉獻增. 癲癇及抗癲癇藥物對育齡期女性患者生殖內分泌的影響. 癲癇雜志, 2018, 4(1): 44-48. doi: 10.7507/2096-0247.20180011 復制
癲癇是神經系統最常見的疾病之一，全球大約有 5 000 萬癲癇患者，男女發病均等，其中育齡期女性占女性癲癇患者（Women with epilepsy，WWE）的 50%[1]。中國目前有癲癇患者近 900 萬[2]，約 450 萬 WWE。癲癇患者生育率較普通人群低[3-5]，1989～2011 年期間進行的一項大規模人群研究亦提示年齡>25 歲 WWE 較同年齡非癲癇患者生育率低[6]。WWE 常見多囊卵巢（Polycystic ovaries，PCOs）、多囊卵巢綜合癥（Polysystic ovary syndrome，PCOS ）、高雄激素血癥、性功能障礙等生殖內分泌疾病。癲癇發作及抗癲癇藥物（ AEDs）可能通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG）系統（圖 1）來干擾生殖內分泌系統。體內激素水平及性激素結合球蛋白（Serum sex hormone-binding globulin，SHBG）濃度的變化也可能與患者易患生殖內分泌疾病相關。
圖1
下丘腦-垂體-卵巢軸生殖激素的反饋調節
1 癲癇發作影響生殖內分泌功能
1.1 動物實驗
Scharfman 等[7]采用匹羅卡品誘發成年雌性大鼠癲癇持續狀態，結果發現，實驗組月經紊亂的發生率明顯增加，卵巢囊腫及體重增加明顯大于對照組，癲癇大鼠血清睪丸酮水平升高，雌孕激素及泌乳素水平無顯著變化。其他動物實驗中亦發現了癲癇組大鼠易發生內分泌激素水平變化及易患 PCOs、性功能障礙等生殖內分泌疾病[8-11]。Li 等[12]在小鼠海馬內注射紅藻氨酸（Kainic acid ，KA）模擬顳葉癲癇動物實驗中發現 67% 的 KA 治療的小鼠其發情周期發生紊亂，發情周期延長，發情間期延長（非生育階段），發情期縮短（為 KA 注射后 42 d 內），但卵巢形態或濾泡發育無著變，KA 處理的小鼠體重較對照小鼠增加。
1.2 臨床研究
WWE 易患性功能障礙及內分泌疾病，其激素水平常處于異常狀態。最常見的性功能障礙為性欲減退，其他常見異常包括性喚起障礙、性交疼痛和性高潮障礙、陰道干澀及痙攣等[4, 13-17]。內分泌功能紊亂包括月經周期的紊亂（延長>32 d 或縮短<26 d）、月經不規律（閉經、經量減少、經量增多）[4, 18, 19]、排卵障礙等[4, 20, 21]。不孕、PCOS、高泌乳素血癥、下丘腦性閉經亦常見于 WWE[3, 4, 13, 22～24]。既往研究認為，性行為受大腦神經內分泌調節，顳葉邊緣（杏仁核）系統參與調節。癲癇放電通過直接影響該系統，間接影響下丘腦功能，最終引起性功能障礙[13, 24, 25]。源于顳葉-邊緣葉的神經元異常放電擴展到下丘腦，影響下丘腦促性腺釋放激素細胞群，該細胞群對癲癇放電刺激及損害較敏感，進而整個下丘腦-垂體-卵巢軸發生改變[4, 26]，最終導致激素水平發生變化，內分泌功能發生紊亂（圖 2）。Thomas 等[27]發現癲癇合并不孕癥的患者體內脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）含量明顯高于有生育能力的女性癲癇患者，但其孕激素水平較低。Zhou 等[28]對 102 例中國育齡期 WWE 進行研究發現，29 例 PCOs，20 例月經稀疏，7 例血清雄激素水平高，13 例 PCOS，提示育齡期癲癇患者易患 PCOS，是普通人群發病率的兩倍。綜上所述，WWE 患者易患生殖內分泌疾病。
圖2
癲癇發作與下丘腦-垂體-卵巢軸
2 抗癲癇藥物影響生殖內分泌
2.1 抗癲癇藥物代謝
大部分 AEDs 通過葡萄糖醛酸化作用在肝臟內氧化，再通過腎臟代謝清除。多數傳統的 AEDs 在肝臟內經細胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）酶系代謝，且能不同程度地抑制或誘導 CYP 同工酶，CYP 酶系是 AEDs 代謝的第一相酶，決定藥物的代謝速率、藥物清除率[29]。肝酶誘導劑包括苯巴比妥（Phenobarbital，PB）、苯妥英鈉（Phenytoin，PHT）、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）等，均參與誘導其他藥物和自身的生物轉化。而丙戊酸（Valproate，VPA）是肝酶抑制劑，乙琥胺不影響肝藥物代謝[30]。常見 AEDs 作用酶系包括 CYP3A4（CBZ、乙琥胺、替加賓、唑尼沙胺）、CYP2C9（PB、PHT、VPA）、CYP2C19（PHT、PB、CBZ、VPA）、葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronosyltrans-ferase，UGT）［拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）、VPA、勞拉西泮］、粒體環氧化物水解酶（卡馬西平環氧化物）。左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）部分通過非 CYP 或非 UGT 介導的酶水解成非活性代謝物，部分以原型藥物經腎排除，加巴噴丁（Gabapentin，GPN）和氨已烯酸同樣以原形形式由腎排出，不受酶誘導劑中介物的影響[31]。具體藥物之間的相互作用該文不涉及。
2.2 抗癲癇藥物與激素
膽固醇在 CYP 側鏈裂解酶和 3β-羥基類固醇脫氫酶的催化下轉為孕烯醇酮和孕酮。孕烯醇酮為所有甾體激素的前體物質。AEDs 干擾 CYP 酶系統影響激素的合成代謝，激素代謝紊亂最終導致各類生殖內分泌疾病。性激素的生物合成及雄激素合成兩種細胞-兩種促性腺激素學說見圖 3、4。
SHBG 能與血清中雄性激素睪酮結合，運輸雄激素到靶器官。98% 的雄激素以蛋白結合形式存在，45%～50% 與 SHBG 緊密結合，50%～55% 與白蛋白松散結合，只有 1%～2% 以游離形式存在，但發揮作用的是游離性雄激素[4]。肝酶誘導劑類 AEDs 誘導肝酶，使肝臟合成 SHBG 增加，使游離性雄激素減少，雄激素生物活性降低，繼而雌二醇（Estradiol，E2）生物活性也降低，E2/SHBG 比值降低。游離雄激素減少也可通過負反饋引起 LH 分泌增加，使總雄激素水平增高，引起高雄激素血癥，繼發 PCOs 及月經紊亂等內分泌紊亂[3, 32, 33]。游離雄激素減低也會引起性欲減低等改變。
圖3
性激素的生物合成
圖4
雄激素合成兩種細胞-兩種促性腺激素學說示意圖
2.3 傳統藥物—丙戊酸對于內分泌的影響
既往研究發現，WWE 服用 VPA 后 PCOS 和高雄性激素血癥發生率較高。體外實驗發現，VPA 通過影響 HPG 軸及卵巢激素代謝引起體內內分泌紊亂。Taub?ll 等[34]研究發現，VPA 顯著升高卵巢卵泡細胞基礎雄激素水平及 LH 調節后的雄激素水平，而且抑制雄激素轉變為雌激素。Glister 等[35]研究發現，VPA 直接抑制卵巢激素水平，且與劑量相關，抑制卵泡細胞基礎及受 LH 調節的雄激素水平，同時抑制卵泡刺激素（FSH）及胰島素樣生長因子（IGF）誘導的雌激素水平。綜上所述，VPA 引起激素代謝異常而影響內分泌功能。臨床研究方面，Isojarvi 等[36]研究發現，VPA 使 WWE 發生 PCOS，且出現閉經、月經過少，月經周期延長比例近 50%，而卡馬西平或者其他 AEDs 所致月經周期延長的比例為 19%。研究還發現服用 VPA 的 WWE 患 POCS 或/和高雄激素血癥的比例達 64%[37]。既往服用 VPA 的 PCOS 患者改服用 LTG 一年后，其血清睪酮水平及體重指數（Body mass index，BMI）明顯下降，PCOS 患者總數由 20 例降為 11 例，提示服用 VPA 患者易發代謝綜合征、PCOS、高雄激素血癥等[38] 。前瞻性研究發現，服用 VPA 的 WWE PCOS 的發生率明顯高于 LTG（9% vs. 2%，P=0.007）[39]。近期 Meta 分析顯示，VPA 治療組 PCOS 發生率高于其他 AEDs 治療組［OR=3.04，95% CI（2.09，4.43），P< 0.05］[40]，而且 VPA 治療是 PCOS 危險因素之一[41]。機制可能是 VPA 直接促進卵巢生成雄激素或者抑制雄激素代謝而使血清雄激素水平升高[42]。然而 Goldberg-Stern[43]等長達 3.2 年的隨訪研究發現，VPA 對于 WWE 生殖內分泌功能無顯著影響。Ayyagari[44]等研究發現，癲癇患者分別使用 VPA、CBZ、PHT 單藥治療后，PCOS 的發生率并無顯著差異。
2.4 其他傳統抗癲癇藥物
2.4.1 苯妥英鈉和苯巴比妥
研究發現，PHT 及 PB 均可降低 WWE 的 DHEA 及 E2 水平[21, 33]，而升高 SHBG 水平，機制可能是 PHT 及 PB 通過 CYP 酶系促進激素的代謝及 SHBG 的合成。
2.4.2 卡馬西平
CBZ 可導致 WWE 的 SHBG 水平升高，游離雄激素減少，導致睪酮及雌激素生物活性減低，繼而引起月經紊亂（月經過少或過多）、性滿足下降、性欲降低、游離雄激素及雄烯二酮減少、LH 及 FSH 增多、LH 基礎水平增高及其對 GnRH 反應性增高（可能與正反饋調節相關）[25]。卡馬西平與 PHT 及 PB 同屬于肝酶誘導劑，機制相同[4, 33]。
2.4.3 新型抗癲癇藥物
動物實驗：Sushil Kumar 等[45]研究發現，SPF 級封閉群 Wistar 大鼠服用托吡酯（Topiramate，TPM）和 GPN 8 周后其激素水平及發情周期發生紊亂，說明 TPM 和 GPN 通過影響 HPG 軸，使雌鼠內分泌功能紊亂。提示盡管新型 AEDs 如 TPM 及 GPN 的副作用遠小于 VPA，但長期服用仍需考慮其安全性。臨床研究方面發現，WWE 服用 OXC 后引起生殖內分泌功能異常的研究較少。研究發現，WWE服用 CBZ 和 OXC 后，睪酮及游離雄激素水平均低于對照組。進一步研究發現，CBZ 組與 SHBG 異常有關，服用 OXC 后 DHEA 及雄烯二酮水平高于 CBZ，且 PCOs 發病率較高。上述研究為高雄激素血癥患者藥物選擇提供參考[46]。VPA 屬于非肝酶誘導 AEDs，對于生殖內分泌功能的影響較小。Ribacoba-Montero[47]等研究發現，服用 VPA 患者改用 LTG 后升高的血清睪酮及月經周期紊亂恢復正常。因其對胎兒影響小，對育齡期女性有計劃生育的患者，應首選 LTG，我國指南推薦育齡期女性特發性全面性癲癇與癥狀性部分性癲癇的首選藥物為拉莫三嗪[48-50]。普遍認為 LEV 對內分泌功能的影響較少，動物實驗發現，長期服用 LEV 治療后小鼠卵巢功能受到影響、激素水平發生變化如睪酮增多而 E2 減少等[51]，但動物實驗結論到臨床試驗還需長期過程，LEV 是否對人體生殖內分泌功能產生影響，需大量研究證實。有個案報道 GPN 引起劑量相關性可逆性性感缺失病[52, 53]。其他新型 AEDs，如非氨酯、噻加賓、TPM、氨己烯酸、拉科酰胺等對 WWE 的生殖內分泌的作用尚未見報道。
3 結語
WWE 較普通人群更容易受生殖內分泌系統疾病困擾，癲癇本身及 AEDs 均影響女性生殖內分泌功能，因此育齡期 WWE 首先應保證在控制好癲癇發作的條件下，長期隨診癲癇門診，與醫生討論孕期藥物選擇，以最小劑量控制癲癇發作為主要目標。目前，針對育齡期癲癇患者的健康教育較少，仍有大量癲癇母親需要更多更專業的指導，另外仍需大量研究來指導育齡期 WWE 的藥物選擇。
癲癇是神經系統最常見的疾病之一，全球大約有 5 000 萬癲癇患者，男女發病均等，其中育齡期女性占女性癲癇患者（Women with epilepsy，WWE）的 50%[1]。中國目前有癲癇患者近 900 萬[2]，約 450 萬 WWE。癲癇患者生育率較普通人群低[3-5]，1989～2011 年期間進行的一項大規模人群研究亦提示年齡>25 歲 WWE 較同年齡非癲癇患者生育率低[6]。WWE 常見多囊卵巢（Polycystic ovaries，PCOs）、多囊卵巢綜合癥（Polysystic ovary syndrome，PCOS ）、高雄激素血癥、性功能障礙等生殖內分泌疾病。癲癇發作及抗癲癇藥物（ AEDs）可能通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG）系統（圖 1）來干擾生殖內分泌系統。體內激素水平及性激素結合球蛋白（Serum sex hormone-binding globulin，SHBG）濃度的變化也可能與患者易患生殖內分泌疾病相關。
圖1
下丘腦-垂體-卵巢軸生殖激素的反饋調節
1 癲癇發作影響生殖內分泌功能
1.1 動物實驗
Scharfman 等[7]采用匹羅卡品誘發成年雌性大鼠癲癇持續狀態，結果發現，實驗組月經紊亂的發生率明顯增加，卵巢囊腫及體重增加明顯大于對照組，癲癇大鼠血清睪丸酮水平升高，雌孕激素及泌乳素水平無顯著變化。其他動物實驗中亦發現了癲癇組大鼠易發生內分泌激素水平變化及易患 PCOs、性功能障礙等生殖內分泌疾病[8-11]。Li 等[12]在小鼠海馬內注射紅藻氨酸（Kainic acid ，KA）模擬顳葉癲癇動物實驗中發現 67% 的 KA 治療的小鼠其發情周期發生紊亂，發情周期延長，發情間期延長（非生育階段），發情期縮短（為 KA 注射后 42 d 內），但卵巢形態或濾泡發育無著變，KA 處理的小鼠體重較對照小鼠增加。
1.2 臨床研究
WWE 易患性功能障礙及內分泌疾病，其激素水平常處于異常狀態。最常見的性功能障礙為性欲減退，其他常見異常包括性喚起障礙、性交疼痛和性高潮障礙、陰道干澀及痙攣等[4, 13-17]。內分泌功能紊亂包括月經周期的紊亂（延長>32 d 或縮短<26 d）、月經不規律（閉經、經量減少、經量增多）[4, 18, 19]、排卵障礙等[4, 20, 21]。不孕、PCOS、高泌乳素血癥、下丘腦性閉經亦常見于 WWE[3, 4, 13, 22～24]。既往研究認為，性行為受大腦神經內分泌調節，顳葉邊緣（杏仁核）系統參與調節。癲癇放電通過直接影響該系統，間接影響下丘腦功能，最終引起性功能障礙[13, 24, 25]。源于顳葉-邊緣葉的神經元異常放電擴展到下丘腦，影響下丘腦促性腺釋放激素細胞群，該細胞群對癲癇放電刺激及損害較敏感，進而整個下丘腦-垂體-卵巢軸發生改變[4, 26]，最終導致激素水平發生變化，內分泌功能發生紊亂（圖 2）。Thomas 等[27]發現癲癇合并不孕癥的患者體內脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）含量明顯高于有生育能力的女性癲癇患者，但其孕激素水平較低。Zhou 等[28]對 102 例中國育齡期 WWE 進行研究發現，29 例 PCOs，20 例月經稀疏，7 例血清雄激素水平高，13 例 PCOS，提示育齡期癲癇患者易患 PCOS，是普通人群發病率的兩倍。綜上所述，WWE 患者易患生殖內分泌疾病。
圖2
癲癇發作與下丘腦-垂體-卵巢軸
2 抗癲癇藥物影響生殖內分泌
2.1 抗癲癇藥物代謝
大部分 AEDs 通過葡萄糖醛酸化作用在肝臟內氧化，再通過腎臟代謝清除。多數傳統的 AEDs 在肝臟內經細胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）酶系代謝，且能不同程度地抑制或誘導 CYP 同工酶，CYP 酶系是 AEDs 代謝的第一相酶，決定藥物的代謝速率、藥物清除率[29]。肝酶誘導劑包括苯巴比妥（Phenobarbital，PB）、苯妥英鈉（Phenytoin，PHT）、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）等，均參與誘導其他藥物和自身的生物轉化。而丙戊酸（Valproate，VPA）是肝酶抑制劑，乙琥胺不影響肝藥物代謝[30]。常見 AEDs 作用酶系包括 CYP3A4（CBZ、乙琥胺、替加賓、唑尼沙胺）、CYP2C9（PB、PHT、VPA）、CYP2C19（PHT、PB、CBZ、VPA）、葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronosyltrans-ferase，UGT）［拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）、VPA、勞拉西泮］、粒體環氧化物水解酶（卡馬西平環氧化物）。左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）部分通過非 CYP 或非 UGT 介導的酶水解成非活性代謝物，部分以原型藥物經腎排除，加巴噴丁（Gabapentin，GPN）和氨已烯酸同樣以原形形式由腎排出，不受酶誘導劑中介物的影響[31]。具體藥物之間的相互作用該文不涉及。
2.2 抗癲癇藥物與激素
膽固醇在 CYP 側鏈裂解酶和 3β-羥基類固醇脫氫酶的催化下轉為孕烯醇酮和孕酮。孕烯醇酮為所有甾體激素的前體物質。AEDs 干擾 CYP 酶系統影響激素的合成代謝，激素代謝紊亂最終導致各類生殖內分泌疾病。性激素的生物合成及雄激素合成兩種細胞-兩種促性腺激素學說見圖 3、4。
SHBG 能與血清中雄性激素睪酮結合，運輸雄激素到靶器官。98% 的雄激素以蛋白結合形式存在，45%～50% 與 SHBG 緊密結合，50%～55% 與白蛋白松散結合，只有 1%～2% 以游離形式存在，但發揮作用的是游離性雄激素[4]。肝酶誘導劑類 AEDs 誘導肝酶，使肝臟合成 SHBG 增加，使游離性雄激素減少，雄激素生物活性降低，繼而雌二醇（Estradiol，E2）生物活性也降低，E2/SHBG 比值降低。游離雄激素減少也可通過負反饋引起 LH 分泌增加，使總雄激素水平增高，引起高雄激素血癥，繼發 PCOs 及月經紊亂等內分泌紊亂[3, 32, 33]。游離雄激素減低也會引起性欲減低等改變。
圖3
性激素的生物合成
圖4
雄激素合成兩種細胞-兩種促性腺激素學說示意圖
2.3 傳統藥物—丙戊酸對于內分泌的影響
既往研究發現，WWE 服用 VPA 后 PCOS 和高雄性激素血癥發生率較高。體外實驗發現，VPA 通過影響 HPG 軸及卵巢激素代謝引起體內內分泌紊亂。Taub?ll 等[34]研究發現，VPA 顯著升高卵巢卵泡細胞基礎雄激素水平及 LH 調節后的雄激素水平，而且抑制雄激素轉變為雌激素。Glister 等[35]研究發現，VPA 直接抑制卵巢激素水平，且與劑量相關，抑制卵泡細胞基礎及受 LH 調節的雄激素水平，同時抑制卵泡刺激素（FSH）及胰島素樣生長因子（IGF）誘導的雌激素水平。綜上所述，VPA 引起激素代謝異常而影響內分泌功能。臨床研究方面，Isojarvi 等[36]研究發現，VPA 使 WWE 發生 PCOS，且出現閉經、月經過少，月經周期延長比例近 50%，而卡馬西平或者其他 AEDs 所致月經周期延長的比例為 19%。研究還發現服用 VPA 的 WWE 患 POCS 或/和高雄激素血癥的比例達 64%[37]。既往服用 VPA 的 PCOS 患者改服用 LTG 一年后，其血清睪酮水平及體重指數（Body mass index，BMI）明顯下降，PCOS 患者總數由 20 例降為 11 例，提示服用 VPA 患者易發代謝綜合征、PCOS、高雄激素血癥等[38] 。前瞻性研究發現，服用 VPA 的 WWE PCOS 的發生率明顯高于 LTG（9% vs. 2%，P=0.007）[39]。近期 Meta 分析顯示，VPA 治療組 PCOS 發生率高于其他 AEDs 治療組［OR=3.04，95% CI（2.09，4.43），P< 0.05］[40]，而且 VPA 治療是 PCOS 危險因素之一[41]。機制可能是 VPA 直接促進卵巢生成雄激素或者抑制雄激素代謝而使血清雄激素水平升高[42]。然而 Goldberg-Stern[43]等長達 3.2 年的隨訪研究發現，VPA 對于 WWE 生殖內分泌功能無顯著影響。Ayyagari[44]等研究發現，癲癇患者分別使用 VPA、CBZ、PHT 單藥治療后，PCOS 的發生率并無顯著差異。
2.4 其他傳統抗癲癇藥物
2.4.1 苯妥英鈉和苯巴比妥
研究發現，PHT 及 PB 均可降低 WWE 的 DHEA 及 E2 水平[21, 33]，而升高 SHBG 水平，機制可能是 PHT 及 PB 通過 CYP 酶系促進激素的代謝及 SHBG 的合成。
2.4.2 卡馬西平
CBZ 可導致 WWE 的 SHBG 水平升高，游離雄激素減少，導致睪酮及雌激素生物活性減低，繼而引起月經紊亂（月經過少或過多）、性滿足下降、性欲降低、游離雄激素及雄烯二酮減少、LH 及 FSH 增多、LH 基礎水平增高及其對 GnRH 反應性增高（可能與正反饋調節相關）[25]。卡馬西平與 PHT 及 PB 同屬于肝酶誘導劑，機制相同[4, 33]。
2.4.3 新型抗癲癇藥物
動物實驗：Sushil Kumar 等[45]研究發現，SPF 級封閉群 Wistar 大鼠服用托吡酯（Topiramate，TPM）和 GPN 8 周后其激素水平及發情周期發生紊亂，說明 TPM 和 GPN 通過影響 HPG 軸，使雌鼠內分泌功能紊亂。提示盡管新型 AEDs 如 TPM 及 GPN 的副作用遠小于 VPA，但長期服用仍需考慮其安全性。臨床研究方面發現，WWE 服用 OXC 后引起生殖內分泌功能異常的研究較少。研究發現，WWE服用 CBZ 和 OXC 后，睪酮及游離雄激素水平均低于對照組。進一步研究發現，CBZ 組與 SHBG 異常有關，服用 OXC 后 DHEA 及雄烯二酮水平高于 CBZ，且 PCOs 發病率較高。上述研究為高雄激素血癥患者藥物選擇提供參考[46]。VPA 屬于非肝酶誘導 AEDs，對于生殖內分泌功能的影響較小。Ribacoba-Montero[47]等研究發現，服用 VPA 患者改用 LTG 后升高的血清睪酮及月經周期紊亂恢復正常。因其對胎兒影響小，對育齡期女性有計劃生育的患者，應首選 LTG，我國指南推薦育齡期女性特發性全面性癲癇與癥狀性部分性癲癇的首選藥物為拉莫三嗪[48-50]。普遍認為 LEV 對內分泌功能的影響較少，動物實驗發現，長期服用 LEV 治療后小鼠卵巢功能受到影響、激素水平發生變化如睪酮增多而 E2 減少等[51]，但動物實驗結論到臨床試驗還需長期過程，LEV 是否對人體生殖內分泌功能產生影響，需大量研究證實。有個案報道 GPN 引起劑量相關性可逆性性感缺失病[52, 53]。其他新型 AEDs，如非氨酯、噻加賓、TPM、氨己烯酸、拉科酰胺等對 WWE 的生殖內分泌的作用尚未見報道。
3 結語
WWE 較普通人群更容易受生殖內分泌系統疾病困擾，癲癇本身及 AEDs 均影響女性生殖內分泌功能，因此育齡期 WWE 首先應保證在控制好癲癇發作的條件下，長期隨診癲癇門診，與醫生討論孕期藥物選擇，以最小劑量控制癲癇發作為主要目標。目前，針對育齡期癲癇患者的健康教育較少，仍有大量癲癇母親需要更多更專業的指導，另外仍需大量研究來指導育齡期 WWE 的藥物選擇。
