女性癲癇患者妊娠期的藥物治療缺乏等級較高的臨床證據支持，而單中心研究很難納入足夠大的樣本，并且對妊娠期癲癇患者進行隨機對照試驗也不符合醫學倫理，因而多國家、多中心合作的癲癇妊娠登記系統應運而生。目前國際上最大三個癲癇妊娠登記分別為英國及愛爾蘭癲癇妊娠登記（the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers，UKIEPR）、北美抗癲癇藥物妊娠登記（the North American AED Pregnancy Registry）和國際抗癲癇藥物妊娠登記（International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP）。文章首先簡要介紹上述三大癲癇妊娠登記，并對這三大登記系統的方法學等特點進行比較，其次從多角度總結國外癲癇妊娠登記的研究成果，最后簡述癲癇與妊娠登記的延伸研究，以期為我國抗癲癇藥物妊娠登記的開展提供有益借鑒。
引用本文： 袁方, 江文. 女性癲癇患者妊娠登記的研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(1): 40-43. doi: 10.7507/2096-0247.20180010 復制
女性癲癇患者妊娠期的治療一直是癲癇病學領域的重要難題。在控制發作的同時，如何減少抗癲癇藥物（AEDs）對妊娠、子代健康的不良影響是醫生與患者長久以來密切關注但又尚未理想解決的難題。上世紀 90 年代之前有諸多單中心、小樣本的研究致力于探索 AEDs 對子代畸形的影響、單藥治療與多藥治療的致畸風險和宮內 AEDs 暴露對子代認知及神經發育的影響[1-3]。但是由于每 200 例妊娠中僅有 1 例為癲癇患者，單中心研究很難納入足夠大的樣本、收集到足夠多的臨床證據。此外，對妊娠期癲癇患者進行隨機對照試驗也不符合醫學倫理。種種原因導致臨床醫生對癲癇患者妊娠期的用藥指導缺乏等級較高的臨床證據支持。在這種研究困境下，一些國家層面甚至國際層面對女性癲癇患者的妊娠登記系統在 90 年代中期應運而生，收集 AEDs 對子代畸形影響程度的臨床證據。較國外進行數十年的癲癇妊娠登記，我國才剛剛起步，需要借鑒經驗、不斷提高完善，因此本文將國際上數個大型癲癇妊娠登記綜述如下。
1 國際大型癲癇妊娠登記簡介
英國及愛爾蘭癲癇妊娠登記（the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers，UKIEPR）：由建立于 1996 年的英國癲癇妊娠登記（the UK Epilepsy and Pregnancy Register，UKEPR）和建立于 2001 年的愛爾蘭癲癇妊娠登記（the Irish Epilepsy and Pregnancy Register）于 2007 年聯合而成，截止 2014 年有超過 8 000 例的妊娠癲癇患者入組，大致覆蓋英國及愛爾蘭癲癇妊娠例數的 1/3，是開展最早、例數最多的獨立癲癇妊娠登記之一[4, 5]。UKIEPR 旨在研究妊娠期所有 AEDs 的安全性，由醫護人員或者癲癇患者自身進行妊娠登記，前瞻性地納入所有妊娠的癲癇患者，無論是否服用 AEDs。納入信息包括人口學資料、癲癇病因、發作類型及頻率、孕前 3 個月至妊娠期服用過的 AEDs、妊娠期葉酸等其他藥物的使用、妊娠史、相關家族史、產前檢查結果、妊娠結局等。
北美抗癲癇藥物妊娠登記（the North American AED Pregnancy Registry）：于 1997 年在美國波士頓麻省總醫院設立，納入美國及加拿大所有妊娠期服用 AEDs 的女性，旨在收集和發布因任何原因服用一種或多種 AEDs 女性的子代主要畸形發生率，尤其關注新型 AEDs 的妊娠期安全性[6]。北美抗癲癇藥物妊娠登記是第一個由醫院設立的癲癇登記，截止 2016 年 5 月已完成 10 200 例妊娠登記。納入信息包括每一種 AEDs 起始和終止時間、劑量、服用頻率及藥物調整情況，還包括妊娠者的人口學信息、吸煙史、酗酒史、藥物濫用史、其他藥物應用史、家族史和產前檢查結果，若為癲癇患者，還需填寫妊娠期癲癇發作的次數及類型。
國際抗癲癇藥物妊娠登記（International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP）：于 1999 年由歐洲數個癲癇研究團隊聯合建立，之后由于國際抗癲癇聯盟（ILAE）的支持，迅速發展成為覆蓋全球范圍的癲癇登記，目前已有 42 個國家共 700 多名合作者加入 EURAP，共完成妊娠登記 23 200 多例[7]。在各參與國，由 EURAP 項目委員會指定的合作者負責聯系一部分臨床醫師，通過網絡填報系統收集妊娠登記信息，再匯總發送到位于意大利米蘭的中央數據庫。EURAP 中心協調小組定期提供培訓和技術支持以解決問題、填補信息缺口。EURAP 項目委員會每年向各個國家團體、資助組織發布兩次中期報告。EURAP 納入所有妊娠期服用 AEDs 的患者，旨在探索和比較新型 AEDs 妊娠期的安全性，亦致力于評估宮內 AEDs 的暴露對子代認知功能的長期影響。
上述為目前國際上最大的三個癲癇妊娠登記項目，三者的詳細比較見表 1。除此之外，還有諸多關于癲癇患者妊娠期用藥的文獻來源于以下幾大醫療登記：挪威出生登記（the Medical Birth Registry of Norway）[8]、丹麥國家處方登記（Danish National Prescription Register）[9]、澳大利亞抗癲癇藥物妊娠登記（the Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy，APR）[10]、國際拉莫三嗪妊娠登記（the International Lamotrigine Pregnancy Registry）[11]、喀拉拉邦癲癇登記（Kerala registry of epilepsy and pregnancy，KREP）等[12]。
表1
國際三大癲癇妊娠登記比較
2 目前癲癇妊娠登記的觀察結果
2.1 抗癲癇藥物單藥治療的主要畸形發生率
各大癲癇妊娠登記都表明丙戊酸的致畸性最高，子代畸形率高達 6%～14%[5, 6, 8, 9, 12, 13]，以心臟畸形、神經管缺損、骨骼畸形、尿道下裂、唇裂為主[5, 14]。其次，苯巴比妥和托吡酯也有較高的致畸性，分別在 5.5%～7.4%[6, 13]和 2.4%～8.8%[7, 15]。與之相比，北美和 UKIEPR 登記的結果表明卡馬西平的致畸性要小得多，為 2.6%～3.0%，基本接近于普通人群子代畸形率[5, 6]。然而 EURAP 的數據卻顯示卡馬西平致畸率高達 5%[13]，這可能與 EURAP 更長的隨訪時間（出生后 1 年）有關。服用拉莫三嗪或左乙拉西坦的癲癇妊娠患者子代畸形率最低，分別為 1.9%～4.6%[5, 6, 13]和 0.7%～4.7%[16]，見表 2。
表2
抗癲癇藥物單藥治療主要畸形發生率（例）
2.2 抗癲癇藥物劑量與主要畸形發生的關系
EURAP 和 UKEPR 登記對 AEDs 劑量與主要畸形發生關系的數據記載比較詳實[5, 13]，兩項登記的數據均表明 AEDs 的劑量與子代主要畸形發生率呈正相關關系，如 EURAP 結果顯示：丙戊酸日劑量< 700 mg 時，致畸率為 5.6%，當日劑量≥1 500 mg 時致畸率上升到 24.2%；卡馬西平日劑量< 400 mg 時，致畸率較低，為 3.4%，當每日劑量≥1 000 mg 時，致畸率明顯升高至 8.7%；拉莫三嗪日劑量< 300 mg 時，致畸率僅為 2%，≥300 mg 時致畸率升高至 4.5%；苯巴比妥日劑量< 150 mg 時，致畸率為 5.4%，≥150 mg 時致畸率上升至 13.7%。
2.3 抗癲癇藥物多藥治療主要畸形發生率
多個癲癇妊娠登記的結果表明聯合丙戊酸多藥治療會導致子代主要畸形的發生率出現不同程度的升高：當拉莫三嗪與丙戊酸聯用時，致畸性在 9.1%～10.7%[11, 17]；當卡馬西平與丙戊酸聯用時，致畸性高達 15.4%[17]。然而，當卡馬西平[17]、拉莫三嗪[11, 17]與除丙戊酸以外的 AEDs 聯用時，致畸性較單藥治療并未有明顯升高。左乙拉西坦在與拉莫三嗪聯用時，致畸率為 1.77%，而與丙戊酸、卡馬西平聯用時，子代畸形發生率顯著升高，分別為 6.9% 和 9.4%[15]。
2.4 抗癲癇藥致畸模式
全球每年新增出生缺陷患兒超過 800 萬例，其中發生率居前五位的出生缺陷依次為先天性心臟病、多指（趾）、總唇裂、神經管缺損和先天性腦積水[18]。Tomson 等[19]總結各個癲癇妊娠登記結果以及諸多前瞻性研究發現，AEDs 的致畸模式與一般人群出生缺陷發生模式相似，最常見的亦為心臟畸形，其次為神經管缺陷、唇腭裂和尿道下裂。在所有 AEDs 中，苯巴比妥導致的心臟畸形發生率是其他藥物的兩倍甚至數倍。
2.5 抗癲癇藥物在多次妊娠中的致畸率
2013 年 Campbell 等報道了 UKEPR 數據庫中的癲癇患者多次妊娠的致畸風險，納入的 719 例孕婦共有 1 534 次妊娠[20]，發現當第 1 胎無畸形時，第 2 胎畸形（包括微小畸形）發生率為 9.8%（多藥治療患者較多）；當第 1 胎為畸形時，第 2 胎畸形概率高達 16.8%；其中服用丙戊酸的孕婦第 1 胎為畸形時第 2 胎畸形概率為 21.9%，而服用托吡酯的孕婦第 1 胎為畸形時第 2 胎畸形概率高達 50%。同年 Vajda 等[21]分析 APR 數據庫中的女性癲癇患者多次妊娠結局，納入的 1 243 例孕婦共 2 637 次妊娠，發現當第 1 胎無畸形時，第 2 胎畸形發生率為 3.1%；當第 1 胎為畸形時，第 2 胎畸形概率亦大幅升高到 35.7%；其中服用丙戊酸的孕婦第 1 胎為畸形時，第 2 胎畸形概率高達 57%。
3 癲癇與妊娠登記的延伸研究
除了致畸風險，妊娠期服用 AEDs 還可能對子代的認知功能、神經系統發育產生長遠的影響。然而國際上大型癲癇妊娠登記項目只關注于子代畸形的發生情況，而關于子代認知功能、神經系統發育的數據還有待收集整理。目前已有多個癲癇研究中心聯合起來在癲癇妊娠登記的基礎上進一步對妊娠期服用 AEDs 對子代神經系統發育的影響進行觀察和評價，影響力較大的兩個項目是美英抗癲癇藥物神經發育影響研究（the US and UK Neuro-developmental Effects of Antiepileptic Drugs group，NEAD）[22]以及利物浦和曼徹斯特神經發育研究組（the Liverpool and Manchester Neurodevelopmental Group）與 UKIEPR 合作的研究[23]。這兩項研究均用智商（Intelligence Quotient，IQ）來評價子代認知水平，結果表明宮內丙戊酸暴露劑量與子代認知功能的降低相關[24]，母親在妊娠期間服用丙戊酸日劑量>800 mg 時，其子代的認知功能明顯低于服用拉莫三嗪、卡馬西平或者未服用任何藥物的人群[23]。此外，丹麥公民登記系統（the Danish Civil Registration System）的數據顯示，母親在妊娠期間服用丙戊酸其子代孤獨癥譜系障礙的發生率是正常人群的 3 倍[25]。目前還有少量研究關注母乳中的 AEDs 對子代的影響[24]、AEDs 與妊娠不良事件（自然流產、產前出血、妊娠期高血壓、早產等）的關系等[26]。
4 結語
癲癇患者妊娠登記是 21 世紀癲癇研究全新的方式，借助于信息技術與全球合作的高度發展，通過不同國家、地區間的密切合作以洲際的廣度收集真實世界的數據，以期優化癲癇患者妊娠期抗癲癇治療策略。過去 20 年里國際癲癇妊娠登記的數據，為女性癲癇患者的孕前咨詢以及孕期管理提供了有益的指導作用，而我國在這方面的數據欠缺，亟待開展全國范圍的癲癇妊娠登記，一方面可為我國育齡期女性癲癇患者的治療提供指導性意見，另一方面也可為我國優生優育政策的制定提供參考意見。
女性癲癇患者妊娠期的治療一直是癲癇病學領域的重要難題。在控制發作的同時，如何減少抗癲癇藥物（AEDs）對妊娠、子代健康的不良影響是醫生與患者長久以來密切關注但又尚未理想解決的難題。上世紀 90 年代之前有諸多單中心、小樣本的研究致力于探索 AEDs 對子代畸形的影響、單藥治療與多藥治療的致畸風險和宮內 AEDs 暴露對子代認知及神經發育的影響[1-3]。但是由于每 200 例妊娠中僅有 1 例為癲癇患者，單中心研究很難納入足夠大的樣本、收集到足夠多的臨床證據。此外，對妊娠期癲癇患者進行隨機對照試驗也不符合醫學倫理。種種原因導致臨床醫生對癲癇患者妊娠期的用藥指導缺乏等級較高的臨床證據支持。在這種研究困境下，一些國家層面甚至國際層面對女性癲癇患者的妊娠登記系統在 90 年代中期應運而生，收集 AEDs 對子代畸形影響程度的臨床證據。較國外進行數十年的癲癇妊娠登記，我國才剛剛起步，需要借鑒經驗、不斷提高完善，因此本文將國際上數個大型癲癇妊娠登記綜述如下。
1 國際大型癲癇妊娠登記簡介
英國及愛爾蘭癲癇妊娠登記（the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers，UKIEPR）：由建立于 1996 年的英國癲癇妊娠登記（the UK Epilepsy and Pregnancy Register，UKEPR）和建立于 2001 年的愛爾蘭癲癇妊娠登記（the Irish Epilepsy and Pregnancy Register）于 2007 年聯合而成，截止 2014 年有超過 8 000 例的妊娠癲癇患者入組，大致覆蓋英國及愛爾蘭癲癇妊娠例數的 1/3，是開展最早、例數最多的獨立癲癇妊娠登記之一[4, 5]。UKIEPR 旨在研究妊娠期所有 AEDs 的安全性，由醫護人員或者癲癇患者自身進行妊娠登記，前瞻性地納入所有妊娠的癲癇患者，無論是否服用 AEDs。納入信息包括人口學資料、癲癇病因、發作類型及頻率、孕前 3 個月至妊娠期服用過的 AEDs、妊娠期葉酸等其他藥物的使用、妊娠史、相關家族史、產前檢查結果、妊娠結局等。
北美抗癲癇藥物妊娠登記（the North American AED Pregnancy Registry）：于 1997 年在美國波士頓麻省總醫院設立，納入美國及加拿大所有妊娠期服用 AEDs 的女性，旨在收集和發布因任何原因服用一種或多種 AEDs 女性的子代主要畸形發生率，尤其關注新型 AEDs 的妊娠期安全性[6]。北美抗癲癇藥物妊娠登記是第一個由醫院設立的癲癇登記，截止 2016 年 5 月已完成 10 200 例妊娠登記。納入信息包括每一種 AEDs 起始和終止時間、劑量、服用頻率及藥物調整情況，還包括妊娠者的人口學信息、吸煙史、酗酒史、藥物濫用史、其他藥物應用史、家族史和產前檢查結果，若為癲癇患者，還需填寫妊娠期癲癇發作的次數及類型。
國際抗癲癇藥物妊娠登記（International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP）：于 1999 年由歐洲數個癲癇研究團隊聯合建立，之后由于國際抗癲癇聯盟（ILAE）的支持，迅速發展成為覆蓋全球范圍的癲癇登記，目前已有 42 個國家共 700 多名合作者加入 EURAP，共完成妊娠登記 23 200 多例[7]。在各參與國，由 EURAP 項目委員會指定的合作者負責聯系一部分臨床醫師，通過網絡填報系統收集妊娠登記信息，再匯總發送到位于意大利米蘭的中央數據庫。EURAP 中心協調小組定期提供培訓和技術支持以解決問題、填補信息缺口。EURAP 項目委員會每年向各個國家團體、資助組織發布兩次中期報告。EURAP 納入所有妊娠期服用 AEDs 的患者，旨在探索和比較新型 AEDs 妊娠期的安全性，亦致力于評估宮內 AEDs 的暴露對子代認知功能的長期影響。
上述為目前國際上最大的三個癲癇妊娠登記項目，三者的詳細比較見表 1。除此之外，還有諸多關于癲癇患者妊娠期用藥的文獻來源于以下幾大醫療登記：挪威出生登記（the Medical Birth Registry of Norway）[8]、丹麥國家處方登記（Danish National Prescription Register）[9]、澳大利亞抗癲癇藥物妊娠登記（the Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy，APR）[10]、國際拉莫三嗪妊娠登記（the International Lamotrigine Pregnancy Registry）[11]、喀拉拉邦癲癇登記（Kerala registry of epilepsy and pregnancy，KREP）等[12]。
表1
國際三大癲癇妊娠登記比較
2 目前癲癇妊娠登記的觀察結果
2.1 抗癲癇藥物單藥治療的主要畸形發生率
各大癲癇妊娠登記都表明丙戊酸的致畸性最高，子代畸形率高達 6%～14%[5, 6, 8, 9, 12, 13]，以心臟畸形、神經管缺損、骨骼畸形、尿道下裂、唇裂為主[5, 14]。其次，苯巴比妥和托吡酯也有較高的致畸性，分別在 5.5%～7.4%[6, 13]和 2.4%～8.8%[7, 15]。與之相比，北美和 UKIEPR 登記的結果表明卡馬西平的致畸性要小得多，為 2.6%～3.0%，基本接近于普通人群子代畸形率[5, 6]。然而 EURAP 的數據卻顯示卡馬西平致畸率高達 5%[13]，這可能與 EURAP 更長的隨訪時間（出生后 1 年）有關。服用拉莫三嗪或左乙拉西坦的癲癇妊娠患者子代畸形率最低，分別為 1.9%～4.6%[5, 6, 13]和 0.7%～4.7%[16]，見表 2。
表2
抗癲癇藥物單藥治療主要畸形發生率（例）
2.2 抗癲癇藥物劑量與主要畸形發生的關系
EURAP 和 UKEPR 登記對 AEDs 劑量與主要畸形發生關系的數據記載比較詳實[5, 13]，兩項登記的數據均表明 AEDs 的劑量與子代主要畸形發生率呈正相關關系，如 EURAP 結果顯示：丙戊酸日劑量< 700 mg 時，致畸率為 5.6%，當日劑量≥1 500 mg 時致畸率上升到 24.2%；卡馬西平日劑量< 400 mg 時，致畸率較低，為 3.4%，當每日劑量≥1 000 mg 時，致畸率明顯升高至 8.7%；拉莫三嗪日劑量< 300 mg 時，致畸率僅為 2%，≥300 mg 時致畸率升高至 4.5%；苯巴比妥日劑量< 150 mg 時，致畸率為 5.4%，≥150 mg 時致畸率上升至 13.7%。
2.3 抗癲癇藥物多藥治療主要畸形發生率
多個癲癇妊娠登記的結果表明聯合丙戊酸多藥治療會導致子代主要畸形的發生率出現不同程度的升高：當拉莫三嗪與丙戊酸聯用時，致畸性在 9.1%～10.7%[11, 17]；當卡馬西平與丙戊酸聯用時，致畸性高達 15.4%[17]。然而，當卡馬西平[17]、拉莫三嗪[11, 17]與除丙戊酸以外的 AEDs 聯用時，致畸性較單藥治療并未有明顯升高。左乙拉西坦在與拉莫三嗪聯用時，致畸率為 1.77%，而與丙戊酸、卡馬西平聯用時，子代畸形發生率顯著升高，分別為 6.9% 和 9.4%[15]。
2.4 抗癲癇藥致畸模式
全球每年新增出生缺陷患兒超過 800 萬例，其中發生率居前五位的出生缺陷依次為先天性心臟病、多指（趾）、總唇裂、神經管缺損和先天性腦積水[18]。Tomson 等[19]總結各個癲癇妊娠登記結果以及諸多前瞻性研究發現，AEDs 的致畸模式與一般人群出生缺陷發生模式相似，最常見的亦為心臟畸形，其次為神經管缺陷、唇腭裂和尿道下裂。在所有 AEDs 中，苯巴比妥導致的心臟畸形發生率是其他藥物的兩倍甚至數倍。
2.5 抗癲癇藥物在多次妊娠中的致畸率
2013 年 Campbell 等報道了 UKEPR 數據庫中的癲癇患者多次妊娠的致畸風險，納入的 719 例孕婦共有 1 534 次妊娠[20]，發現當第 1 胎無畸形時，第 2 胎畸形（包括微小畸形）發生率為 9.8%（多藥治療患者較多）；當第 1 胎為畸形時，第 2 胎畸形概率高達 16.8%；其中服用丙戊酸的孕婦第 1 胎為畸形時第 2 胎畸形概率為 21.9%，而服用托吡酯的孕婦第 1 胎為畸形時第 2 胎畸形概率高達 50%。同年 Vajda 等[21]分析 APR 數據庫中的女性癲癇患者多次妊娠結局，納入的 1 243 例孕婦共 2 637 次妊娠，發現當第 1 胎無畸形時，第 2 胎畸形發生率為 3.1%；當第 1 胎為畸形時，第 2 胎畸形概率亦大幅升高到 35.7%；其中服用丙戊酸的孕婦第 1 胎為畸形時，第 2 胎畸形概率高達 57%。
3 癲癇與妊娠登記的延伸研究
除了致畸風險，妊娠期服用 AEDs 還可能對子代的認知功能、神經系統發育產生長遠的影響。然而國際上大型癲癇妊娠登記項目只關注于子代畸形的發生情況，而關于子代認知功能、神經系統發育的數據還有待收集整理。目前已有多個癲癇研究中心聯合起來在癲癇妊娠登記的基礎上進一步對妊娠期服用 AEDs 對子代神經系統發育的影響進行觀察和評價，影響力較大的兩個項目是美英抗癲癇藥物神經發育影響研究（the US and UK Neuro-developmental Effects of Antiepileptic Drugs group，NEAD）[22]以及利物浦和曼徹斯特神經發育研究組（the Liverpool and Manchester Neurodevelopmental Group）與 UKIEPR 合作的研究[23]。這兩項研究均用智商（Intelligence Quotient，IQ）來評價子代認知水平，結果表明宮內丙戊酸暴露劑量與子代認知功能的降低相關[24]，母親在妊娠期間服用丙戊酸日劑量>800 mg 時，其子代的認知功能明顯低于服用拉莫三嗪、卡馬西平或者未服用任何藥物的人群[23]。此外，丹麥公民登記系統（the Danish Civil Registration System）的數據顯示，母親在妊娠期間服用丙戊酸其子代孤獨癥譜系障礙的發生率是正常人群的 3 倍[25]。目前還有少量研究關注母乳中的 AEDs 對子代的影響[24]、AEDs 與妊娠不良事件（自然流產、產前出血、妊娠期高血壓、早產等）的關系等[26]。
4 結語
癲癇患者妊娠登記是 21 世紀癲癇研究全新的方式，借助于信息技術與全球合作的高度發展，通過不同國家、地區間的密切合作以洲際的廣度收集真實世界的數據，以期優化癲癇患者妊娠期抗癲癇治療策略。過去 20 年里國際癲癇妊娠登記的數據，為女性癲癇患者的孕前咨詢以及孕期管理提供了有益的指導作用，而我國在這方面的數據欠缺，亟待開展全國范圍的癲癇妊娠登記，一方面可為我國育齡期女性癲癇患者的治療提供指導性意見，另一方面也可為我國優生優育政策的制定提供參考意見。
