炎癥在癲癇發病機制中的作用越來越受到關注，成為近年來的研究熱點。文章將對血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）、高遷移率族蛋白 1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）、白介素-1（Interleukin，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、趨化因子（Chemotactic factors）及補體因子（Complement factors）在癲癇發病機制中的作用進行總結，分析并概述干預這些炎癥通路作為癲癇輔助治療的前景，為癲癇致病機制和臨床診治研究提供一定幫助。
引用本文： 彭安嬌, 何時旭, 朱曦, 邱湘苗, 張霖, 賴婉琳, 陳蕾. 炎癥在癲癇發病機制中的研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(1): 36-39. doi: 10.7507/2096-0247.20180009 復制
癲癇的發病機制目前仍不清楚，許多原因如感染、創傷、缺血等均可引起癲癇發作。近年來，研究發現炎癥因子除了引起局部炎癥反應外還能夠直接影響神經元以及膠質細胞的電活動，調節中樞神經興奮性。反之除了這些經典致炎因素外，研究還發現癲癇發作也會引起神經炎癥反應，進一步加重中樞神經系統的損傷，形成難治性癲癇的病理基礎[1]。因此，炎癥與癲癇的關系是近年來的研究熱點。本文就目前研究比較清楚的炎癥因子以及其在癲癇發病機制中的作用進行概述。
1 血腦屏障
血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）是介于血液和腦脊液之間由血管內皮細胞、血管基膜、星形膠質細胞足突構成的動態屏障，通過阻止有害物質進入顱內從而保護腦的內環境。機體在受到感染、缺氧、外傷、腫瘤等刺激時，外周或中樞炎癥反應激活導致 BBB 破壞。循環系統的淋巴細胞、免疫球蛋白、白蛋白等物質通過破壞的 BBB 進入中樞，與神經元以及膠質細胞上相應受體結合，激活細胞內信號通路，導致細胞外磷離子濃度升高以及膠質細胞的活化。最終導致神經元興奮性增高，癲癇發作的閾值降低[2]。反過來，BBB 破壞時釋放出 S100B 等蛋白，又會引起中樞系統的炎癥，加重神經系統損傷[3]。
2 高遷移率族蛋白 1
高遷移率族蛋白 1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）是一種與 DNA 結合并參與 DNA 轉錄、翻譯和修復的非組蛋白。在應激、缺氧以及創傷等因素的刺激下，HMGB1 從細胞核轉移到細胞漿中再釋放到細胞外，經氧化形成具有活性的二硫化的 HMGB1。二硫化的 HMGB1 與 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）結合后啟動神經炎癥反應。近年研究發現激活該通路還能夠調節海馬的長時程增強（Long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（Long-term depression，LTD）[4]。
在急性損傷誘導的癲癇模型中可以觀察到，在損傷部位的星形膠質細胞以及神經元中，HMGB1 從細胞核轉移到胞漿中，由于該過程為 HMGB1 釋放到細胞外并發揮功能的必要步驟，且這種現象從癲癇發作前 1 h 開始直至發作結束。推測 HMGB1 可能參與了癲癇的啟動環節[5, 6]。研究發現向癲癇模型的腦室內注射 HMGB1 后，癲癇發作頻率及嚴重程度均明顯增加[7]。當給小鼠注射 HMGB1 的拮抗劑或敲除 TLR4 基因后則會有效降低癲癇發作的頻率和嚴重程度[8]。Balosso 等[9]采用海馬神經元進行原代培養發現二硫化的 HMGB1 與 TLR4 受體結合后在數分鐘之內誘導 Src 激酶介導的 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）復合物上 NR2B 亞基的磷酸化，進而促進神經元鈣離子內流，由此推測 HMGB1 可通過調節神經元鈣離子內流從而調節神經元興奮性。此外，研究還發現腦震蕩 4 h 之內海馬區齒狀核的神經元上 TLR4 表達上調，并且在 24 h 之內達到高峰并持續 1 周。既往研究發現，當齒狀回興奮性增高時癲癇發作的風險增加，由此推測外傷后 HMGB1/TLR4 信號通路的激活能夠通過增加齒狀回的興奮性誘導癲癇發作[10]。
在難治性癲癇患者切除的腦組織中也發現海馬組織，以及大腦皮層上 HMGB1 從細胞核中轉移到細胞漿中，TLR4 受體上調，表明難治性癲癇患者腦組織中存在該信號通路的激活[5]。Walker 等研究發現，在正常對照組以及控制良好的癲癇大鼠外周血中檢測不到二硫化的 HMGB1，而當血液中二硫化的 HMGB1 升高時，癲癇再次發作的風險顯著增加[6]。表明 HMGB1-TLR4 信號通路的激活可能引起神經元持久性的改變，導致疾病進展為藥物難治性癲癇，但具體機制有待進一步研究。以上研究結果表明二硫化的 HMGB1 或許能夠作為預測癲癇治療預后的生物指標，阻斷該通路有可能為難治性癲癇的治療提供新的途徑。
3 白介素-1
白介素-1（Interleukin，IL-1）具有兩種不同的分子形式，即 IL-1α 和 IL-1β。其中 IL-1β 是一個重要的炎癥因子，它與靶細胞上的受體 IL-1R 結合后激活靶細胞內的核因子 κB（NF-κB）以及絲裂原活化蛋白激酶信號通路，誘導一系列炎癥相關分子的表達，擴大炎癥反應。近年來研究已有發現 IL-1β 和 IL-1R 結合后還可以通過激活受體介導的細胞自分泌和旁分泌信號，促進神經膠質細胞和血管內皮細胞釋放神經活性分子如一氧化氮、前列腺素、神經遞質以及神經營養因子等，或者直接調節神經元的受體表達水平，從而調節神經元的興奮性[11]。
研究發現，在電刺激誘導的癲癇動物模型海馬組織內 IL-1βmRNA 的表達在短時間內明顯增高，而在正常對照組中幾乎檢測不到 IL-1βmRNA 的表達。經免疫組織化學分析發現，IL-1β 主要表達在活化的星形膠質細胞以及小膠質細胞上，星形膠質細胞以及神經元的 IL-1R 表達也明顯上調。在癲癇持續狀態的動物模型中也檢測到 IL-1βmRNA 的持續表達，且主要發生在與癲癇形成以及擴散相關的區域[12, 13]。注入 IL-1β 干擾劑 IL-1Ra 干擾 IL-1β 信號通路，或者直接敲除 IL-1β 基因后大鼠對癲癇的易感性降低，癲癇發作頻率顯著降低。相反，在誘導癲癇發作之前如果向模型的腦室系統中注射 IL-1β 激活 IL-1β/IL-1R 信號通路則會明顯增加癲癇的易感性。研究還發現 IL-1β 與神經元上的 IL-1R1 結合后也能夠促進神經元鈣離子的內流[14]，而注射 IL-1R1 拮抗劑時鈣離子內流效應明顯降低。IL-1 與 IL-1R 結合還能夠抑制 γ-氨基丁酸 A 型受體（γ-amino butyric acid A receptor，GABAA）介導的電流[15]，同時抑制谷氨酸的再攝取、促進谷氨酸的釋放，增加細胞外谷氨酸的總體含量[16]。以上研究表明，IL-1β/IL-1R 信號通路的激活能夠調節細胞外谷氨酸以及鈣離子內流情況，從多方面調節神經元的興奮性。
研究還發現，經手術切除的藥物難治性癲癇患者腦組織中可觀察到小膠質細胞、星形膠質細胞及神經元上 IL-1β 以及相應受體 IL-1R 表達上調。在腫瘤引起癲癇的患者腦組織中 IL-1β 的含量與患者癲癇發作的頻率存在相關性[17]。上述研究結果提示，IL-1β/IL-1R 信號通路在癲癇中起重要作用。值得關注的是，Kenney-Jung 等[18]報道了一例繼發于熱性感染相關性癲癇綜合征的藥物難治性癲癇患者，其采用 IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素治療后癥狀明顯改善，提示針對 IL-1β/IL-1R 信號通路進行干預或許能夠成為難治性癲癇治療的新手段。
4 腫瘤壞死因子
腦組織中腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）受體分為兩類，即 TNFR1 和 TNFR2。當 TNF-α 與 TNFR1 結合時具有致癇的作用，而 TNF-α 與 TNFR2 結合則具有神經保護的作用。癲癇模型中可發現大腦額葉神經元上 TNFR1 上調而 TNFR2 下調[14]。在顳葉內側癲癇患者手術切除的腦組織標本上可以觀察到 TNF-α 表達上調，而在非癲癇患者相對正常的腦組織中幾乎檢測不到 TNF-α，作者在動物實驗中對這些結果進行了驗證[14]。以上研究結果表明，在癲癇患者中 TNF-α 在腦內的濃度以及細胞表達的 TNF-α 受體類型決定了 TNF-α 最終的作用結果。研究發現，TNF-α 通過直接作用于神經元或者通過影響突觸的結構和功能從而調節神經興奮性。例如，TNF-α 可以直接調節突觸上 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）以及 GABAA 的的合成和聚集[19]。TNF-α 還可激活細胞內的蛋白磷酸酶調節鈣離子的通透性從而調控突觸的興奮性。同時，TNF-α 還能夠誘導谷氨酸從小膠質細胞以及星形膠質細胞中釋放。在小膠質細胞中，TNF-α 活化谷氨酰胺轉移酶，促進谷氨酰胺轉化為谷氨酸并進行釋放。在星形膠質細胞中，TNF-α 能夠增加細胞內鈣動員進一步促進谷氨酸的釋放[2]。此外，在癲癇易感區內小膠質細胞上 TNF-α 的增高還會導致突觸持久性的改變，降低癲癇的閾值的同時引起多種癲癇的并發癥，如焦慮、抑郁、認知改變等[16]。Lagarde 等嘗試采用抗 TNF-α 單克隆抗體阿達木單抗對 11 例 Rasmussen 腦炎進行治療，發現其中 5 例患者癥狀得到明顯改善，另外 3 例患者神經功能趨于穩定[20]。
5 趨化因子
趨化因子（Chemotactic factor）除了可以誘導外周白細胞透過 BBB 進入中樞，聚集到受損的區域外，近年來的研究還發現其能夠調節電壓門控離子通道從而具有神經調節的作用[21]。研究發現顳葉內側癲癇患者腦組織中 CX3CL1 上調，由于 CX3CL1 能夠磷酸化 GABAA 的單個或者多個亞基穩定該受體。推測在顳葉內側癲癇患者腦組織中 CX3CL1 的表達增高是通過促進 GABA 能神經元的功能從而降低癲癇神經元的興奮性[21]。在藥物難治性癲癇患者手術切除的腦組織中也觀察到 CCR5、CCL2 以及 CCR2 均表達增高[22]。研究發現，在癲癇患者以及癲癇大鼠模型的海馬組織中 CCR5 及相應的配體（CCL3 和 CCL5）表達增高，CCR5 陽性細胞以及活化的膠質細胞增多，并且伴隨大量神經元的丟失、BBB 通透性增加。如預先注射 mirRNA 干擾 CCR5 的表達則能夠有效抑制白細胞穿過 BBB，減輕 BBB 的破壞、大腦相應的病理改變以及癲癇發作[23]。在大鼠模型中，注射 LPS 模擬炎癥反應也發現 CCL2 以及 CCR2 增高，大鼠癲癇發作頻率增加。選擇性抑制 CCR2 的表達則有效減輕了大鼠癲癇發作的頻率。同樣，注射脂多糖后如果往大鼠顱內注射 CCL2 抗體也可減輕癲癇發作[24]。這些研究結果均表明 CCL2 等趨化因子參與了癲癇的發病，但具體機制有待進一步研究。
6 補體因子
補體系統是先天性免疫的組成部分，能夠對機體的炎癥反應進行調節。近年發現無論是在癲癇患者還是動物模型中均存在補體表達增高。如藥物難治性癲癇患者切除的海馬組織及局灶性皮質發育不良的組織中均檢測到補體 C1、C3、C4、和 C5b-C9 以及相應 mRNA 表達上調，這些改變主要位于膠質細胞上，僅少量表達在神經元上，以神經元丟失最多的區域較為明顯[25, 26]。Kharatishvili 等[27]在癲癇模型中發現補體 C3 上調，核磁共振檢測表明 BBB 破壞區域與補體 C3 含量增高的區域相對應，提示補體可能介導了 BBB 的破壞。此外，研究還發現誘導癲癇持續狀態后 C5ar1 和 C5ar1 陽性的小膠質細胞增高了 20 倍左右。培養小膠質細胞時當培養液中不加入 C5a 時外向電流較小，加入 C5a 后外向電流變大，而加入 C5a 的同時加入拮抗劑則可以減小相應的外向電流，由此推測 C5a 可以直接調節神經元的興奮性[28]。以上研究表明，補體系統能夠通過調節神經元以及膠質細胞的興奮性、介導 BBB 的破壞以及介導神經元的丟失，從多方面參與癲癇的發病機制研究。采用 C5ar1 的拮抗劑 PMX53 對大鼠進行預處理后再誘導癲癇持續狀態發現癲癇發作的強度明顯減輕[28]，提示針對補體設計靶向藥物也許能夠成為新的癲癇治療的治療措施。
7 小結
綜上，越來越多的研究表明炎癥在癲癇發病機制中的起到了關鍵作用，其中 HMGB1、IL-1、TNF-α、趨化因子以及補體是目前研究的重點。針對這些炎癥信號通路設計相應的靶向藥物能夠為癲癇治療提供新的方向。但總的來說，目前的研究多為基礎性研究，有待大型臨床研究以及更加深入的基礎研究進行證實。
癲癇的發病機制目前仍不清楚，許多原因如感染、創傷、缺血等均可引起癲癇發作。近年來，研究發現炎癥因子除了引起局部炎癥反應外還能夠直接影響神經元以及膠質細胞的電活動，調節中樞神經興奮性。反之除了這些經典致炎因素外，研究還發現癲癇發作也會引起神經炎癥反應，進一步加重中樞神經系統的損傷，形成難治性癲癇的病理基礎[1]。因此，炎癥與癲癇的關系是近年來的研究熱點。本文就目前研究比較清楚的炎癥因子以及其在癲癇發病機制中的作用進行概述。
1 血腦屏障
血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）是介于血液和腦脊液之間由血管內皮細胞、血管基膜、星形膠質細胞足突構成的動態屏障，通過阻止有害物質進入顱內從而保護腦的內環境。機體在受到感染、缺氧、外傷、腫瘤等刺激時，外周或中樞炎癥反應激活導致 BBB 破壞。循環系統的淋巴細胞、免疫球蛋白、白蛋白等物質通過破壞的 BBB 進入中樞，與神經元以及膠質細胞上相應受體結合，激活細胞內信號通路，導致細胞外磷離子濃度升高以及膠質細胞的活化。最終導致神經元興奮性增高，癲癇發作的閾值降低[2]。反過來，BBB 破壞時釋放出 S100B 等蛋白，又會引起中樞系統的炎癥，加重神經系統損傷[3]。
2 高遷移率族蛋白 1
高遷移率族蛋白 1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）是一種與 DNA 結合并參與 DNA 轉錄、翻譯和修復的非組蛋白。在應激、缺氧以及創傷等因素的刺激下，HMGB1 從細胞核轉移到細胞漿中再釋放到細胞外，經氧化形成具有活性的二硫化的 HMGB1。二硫化的 HMGB1 與 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）結合后啟動神經炎癥反應。近年研究發現激活該通路還能夠調節海馬的長時程增強（Long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（Long-term depression，LTD）[4]。
在急性損傷誘導的癲癇模型中可以觀察到，在損傷部位的星形膠質細胞以及神經元中，HMGB1 從細胞核轉移到胞漿中，由于該過程為 HMGB1 釋放到細胞外并發揮功能的必要步驟，且這種現象從癲癇發作前 1 h 開始直至發作結束。推測 HMGB1 可能參與了癲癇的啟動環節[5, 6]。研究發現向癲癇模型的腦室內注射 HMGB1 后，癲癇發作頻率及嚴重程度均明顯增加[7]。當給小鼠注射 HMGB1 的拮抗劑或敲除 TLR4 基因后則會有效降低癲癇發作的頻率和嚴重程度[8]。Balosso 等[9]采用海馬神經元進行原代培養發現二硫化的 HMGB1 與 TLR4 受體結合后在數分鐘之內誘導 Src 激酶介導的 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）復合物上 NR2B 亞基的磷酸化，進而促進神經元鈣離子內流，由此推測 HMGB1 可通過調節神經元鈣離子內流從而調節神經元興奮性。此外，研究還發現腦震蕩 4 h 之內海馬區齒狀核的神經元上 TLR4 表達上調，并且在 24 h 之內達到高峰并持續 1 周。既往研究發現，當齒狀回興奮性增高時癲癇發作的風險增加，由此推測外傷后 HMGB1/TLR4 信號通路的激活能夠通過增加齒狀回的興奮性誘導癲癇發作[10]。
在難治性癲癇患者切除的腦組織中也發現海馬組織，以及大腦皮層上 HMGB1 從細胞核中轉移到細胞漿中，TLR4 受體上調，表明難治性癲癇患者腦組織中存在該信號通路的激活[5]。Walker 等研究發現，在正常對照組以及控制良好的癲癇大鼠外周血中檢測不到二硫化的 HMGB1，而當血液中二硫化的 HMGB1 升高時，癲癇再次發作的風險顯著增加[6]。表明 HMGB1-TLR4 信號通路的激活可能引起神經元持久性的改變，導致疾病進展為藥物難治性癲癇，但具體機制有待進一步研究。以上研究結果表明二硫化的 HMGB1 或許能夠作為預測癲癇治療預后的生物指標，阻斷該通路有可能為難治性癲癇的治療提供新的途徑。
3 白介素-1
白介素-1（Interleukin，IL-1）具有兩種不同的分子形式，即 IL-1α 和 IL-1β。其中 IL-1β 是一個重要的炎癥因子，它與靶細胞上的受體 IL-1R 結合后激活靶細胞內的核因子 κB（NF-κB）以及絲裂原活化蛋白激酶信號通路，誘導一系列炎癥相關分子的表達，擴大炎癥反應。近年來研究已有發現 IL-1β 和 IL-1R 結合后還可以通過激活受體介導的細胞自分泌和旁分泌信號，促進神經膠質細胞和血管內皮細胞釋放神經活性分子如一氧化氮、前列腺素、神經遞質以及神經營養因子等，或者直接調節神經元的受體表達水平，從而調節神經元的興奮性[11]。
研究發現，在電刺激誘導的癲癇動物模型海馬組織內 IL-1βmRNA 的表達在短時間內明顯增高，而在正常對照組中幾乎檢測不到 IL-1βmRNA 的表達。經免疫組織化學分析發現，IL-1β 主要表達在活化的星形膠質細胞以及小膠質細胞上，星形膠質細胞以及神經元的 IL-1R 表達也明顯上調。在癲癇持續狀態的動物模型中也檢測到 IL-1βmRNA 的持續表達，且主要發生在與癲癇形成以及擴散相關的區域[12, 13]。注入 IL-1β 干擾劑 IL-1Ra 干擾 IL-1β 信號通路，或者直接敲除 IL-1β 基因后大鼠對癲癇的易感性降低，癲癇發作頻率顯著降低。相反，在誘導癲癇發作之前如果向模型的腦室系統中注射 IL-1β 激活 IL-1β/IL-1R 信號通路則會明顯增加癲癇的易感性。研究還發現 IL-1β 與神經元上的 IL-1R1 結合后也能夠促進神經元鈣離子的內流[14]，而注射 IL-1R1 拮抗劑時鈣離子內流效應明顯降低。IL-1 與 IL-1R 結合還能夠抑制 γ-氨基丁酸 A 型受體（γ-amino butyric acid A receptor，GABAA）介導的電流[15]，同時抑制谷氨酸的再攝取、促進谷氨酸的釋放，增加細胞外谷氨酸的總體含量[16]。以上研究表明，IL-1β/IL-1R 信號通路的激活能夠調節細胞外谷氨酸以及鈣離子內流情況，從多方面調節神經元的興奮性。
研究還發現，經手術切除的藥物難治性癲癇患者腦組織中可觀察到小膠質細胞、星形膠質細胞及神經元上 IL-1β 以及相應受體 IL-1R 表達上調。在腫瘤引起癲癇的患者腦組織中 IL-1β 的含量與患者癲癇發作的頻率存在相關性[17]。上述研究結果提示，IL-1β/IL-1R 信號通路在癲癇中起重要作用。值得關注的是，Kenney-Jung 等[18]報道了一例繼發于熱性感染相關性癲癇綜合征的藥物難治性癲癇患者，其采用 IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素治療后癥狀明顯改善，提示針對 IL-1β/IL-1R 信號通路進行干預或許能夠成為難治性癲癇治療的新手段。
4 腫瘤壞死因子
腦組織中腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）受體分為兩類，即 TNFR1 和 TNFR2。當 TNF-α 與 TNFR1 結合時具有致癇的作用，而 TNF-α 與 TNFR2 結合則具有神經保護的作用。癲癇模型中可發現大腦額葉神經元上 TNFR1 上調而 TNFR2 下調[14]。在顳葉內側癲癇患者手術切除的腦組織標本上可以觀察到 TNF-α 表達上調，而在非癲癇患者相對正常的腦組織中幾乎檢測不到 TNF-α，作者在動物實驗中對這些結果進行了驗證[14]。以上研究結果表明，在癲癇患者中 TNF-α 在腦內的濃度以及細胞表達的 TNF-α 受體類型決定了 TNF-α 最終的作用結果。研究發現，TNF-α 通過直接作用于神經元或者通過影響突觸的結構和功能從而調節神經興奮性。例如，TNF-α 可以直接調節突觸上 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）以及 GABAA 的的合成和聚集[19]。TNF-α 還可激活細胞內的蛋白磷酸酶調節鈣離子的通透性從而調控突觸的興奮性。同時，TNF-α 還能夠誘導谷氨酸從小膠質細胞以及星形膠質細胞中釋放。在小膠質細胞中，TNF-α 活化谷氨酰胺轉移酶，促進谷氨酰胺轉化為谷氨酸并進行釋放。在星形膠質細胞中，TNF-α 能夠增加細胞內鈣動員進一步促進谷氨酸的釋放[2]。此外，在癲癇易感區內小膠質細胞上 TNF-α 的增高還會導致突觸持久性的改變，降低癲癇的閾值的同時引起多種癲癇的并發癥，如焦慮、抑郁、認知改變等[16]。Lagarde 等嘗試采用抗 TNF-α 單克隆抗體阿達木單抗對 11 例 Rasmussen 腦炎進行治療，發現其中 5 例患者癥狀得到明顯改善，另外 3 例患者神經功能趨于穩定[20]。
5 趨化因子
趨化因子（Chemotactic factor）除了可以誘導外周白細胞透過 BBB 進入中樞，聚集到受損的區域外，近年來的研究還發現其能夠調節電壓門控離子通道從而具有神經調節的作用[21]。研究發現顳葉內側癲癇患者腦組織中 CX3CL1 上調，由于 CX3CL1 能夠磷酸化 GABAA 的單個或者多個亞基穩定該受體。推測在顳葉內側癲癇患者腦組織中 CX3CL1 的表達增高是通過促進 GABA 能神經元的功能從而降低癲癇神經元的興奮性[21]。在藥物難治性癲癇患者手術切除的腦組織中也觀察到 CCR5、CCL2 以及 CCR2 均表達增高[22]。研究發現，在癲癇患者以及癲癇大鼠模型的海馬組織中 CCR5 及相應的配體（CCL3 和 CCL5）表達增高，CCR5 陽性細胞以及活化的膠質細胞增多，并且伴隨大量神經元的丟失、BBB 通透性增加。如預先注射 mirRNA 干擾 CCR5 的表達則能夠有效抑制白細胞穿過 BBB，減輕 BBB 的破壞、大腦相應的病理改變以及癲癇發作[23]。在大鼠模型中，注射 LPS 模擬炎癥反應也發現 CCL2 以及 CCR2 增高，大鼠癲癇發作頻率增加。選擇性抑制 CCR2 的表達則有效減輕了大鼠癲癇發作的頻率。同樣，注射脂多糖后如果往大鼠顱內注射 CCL2 抗體也可減輕癲癇發作[24]。這些研究結果均表明 CCL2 等趨化因子參與了癲癇的發病，但具體機制有待進一步研究。
6 補體因子
補體系統是先天性免疫的組成部分，能夠對機體的炎癥反應進行調節。近年發現無論是在癲癇患者還是動物模型中均存在補體表達增高。如藥物難治性癲癇患者切除的海馬組織及局灶性皮質發育不良的組織中均檢測到補體 C1、C3、C4、和 C5b-C9 以及相應 mRNA 表達上調，這些改變主要位于膠質細胞上，僅少量表達在神經元上，以神經元丟失最多的區域較為明顯[25, 26]。Kharatishvili 等[27]在癲癇模型中發現補體 C3 上調，核磁共振檢測表明 BBB 破壞區域與補體 C3 含量增高的區域相對應，提示補體可能介導了 BBB 的破壞。此外，研究還發現誘導癲癇持續狀態后 C5ar1 和 C5ar1 陽性的小膠質細胞增高了 20 倍左右。培養小膠質細胞時當培養液中不加入 C5a 時外向電流較小，加入 C5a 后外向電流變大，而加入 C5a 的同時加入拮抗劑則可以減小相應的外向電流，由此推測 C5a 可以直接調節神經元的興奮性[28]。以上研究表明，補體系統能夠通過調節神經元以及膠質細胞的興奮性、介導 BBB 的破壞以及介導神經元的丟失，從多方面參與癲癇的發病機制研究。采用 C5ar1 的拮抗劑 PMX53 對大鼠進行預處理后再誘導癲癇持續狀態發現癲癇發作的強度明顯減輕[28]，提示針對補體設計靶向藥物也許能夠成為新的癲癇治療的治療措施。
7 小結
綜上，越來越多的研究表明炎癥在癲癇發病機制中的起到了關鍵作用，其中 HMGB1、IL-1、TNF-α、趨化因子以及補體是目前研究的重點。針對這些炎癥信號通路設計相應的靶向藥物能夠為癲癇治療提供新的方向。但總的來說，目前的研究多為基礎性研究，有待大型臨床研究以及更加深入的基礎研究進行證實。