癲癇性腦病(Epileptic encephalopathy, EE)是指癲癇活動對腦功能的不良影響超過其潛在的病因。對其潛在的機制知之甚少，但最近的研究表明癲癇發作和發作間期癲癇樣放電可以破壞暫時和永久支撐認知功能的神經網絡分布。EE只是癲癇中影響發育的多種因素之一。EE所致的認知損害通常難以與潛在的病因或是抗癲癇藥物的不良反應區分。這種困難導致越來越多地使用EE來概括“嚴重的”癲癇綜合征或是與嚴重的癲癇以及智力障礙相關的病因，而不管癲癇影響認知功能的證據。文獻中不但使用EE這個術語來描述癲癇活動導致認知損害的過程，也將其歸為一類嚴重的癲癇綜合征，這導致了混淆。提議EE這一術語應該嚴格用于普遍的癲癇過程影響發育這個中心概念，而應該避免使用EE作為分類方式。需要另一個術語來概括廣泛且異質的有嚴重癲癇和智力障礙的患者，其機制可能是未知的，但是通常與潛在的遺傳性、代謝性或結構性病因密切相關。提高對EE致病機制的認識至關重要，可能有利于明確生物標志物用于早期診斷和治療。
引用本文： HowellKB, HarveyAS, ArcherJS, 張樂, 慕潔. 癲癇性腦病：對一個重要臨床概念的使用和濫用. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 542-545. doi: 10.7507/2096-0247.20170088 復制
要點
● “癲癇性腦病”是指癲癇活動導致認知損害的過程
●癲癇性腦病在不同癲癇綜合征中并不相同，在任何一種綜合征中也可隨時間而改變
●癲癇性腦病包括了有智力障礙和癲癇的廣泛患者，但他們并非一定是癲癇性腦病，因此癲癇性腦病的分類無益
●神經元網絡振蕩幫助連接支撐認知過程的空間分布的神經元群
●反復癲癇活動導致的這些動態網絡屬性的中斷可能是癲癇性腦病的潛在機制
1 癲癇性腦病
癲癇性腦病(Epileptic encephalopathy, EE)最近被國際抗癲癇(ILAE)聯盟在分類和術語(2010)中定義如下：“癲癇性腦病是指癲癇活動本身所致的嚴重認知或者行為損害超過預期的潛在病理可能所致的損害，并且可能隨時間的推移而惡化”。也就是說，EE是一種癲癇活動以頻繁發作和/或發作間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges, IEDs)的形式損害腦功能的過程。EE的臨床表現包括全部或是部分如語言或者行為等功能的發育遲滯或者倒退，并且通常在癲癇活動頻繁時出現或者進一步惡化。這一術語在2001年ILAE的分類中被提出，2006年被正式確認，2010年被明確定義。EE可以發生在任何年齡，但是在嬰幼兒期最常見并且最嚴重，因為在這個發育關鍵時期的癲癇活動不僅會損害現有的功能，也會損害年齡相關的新功能的發育。EE的概念是指持續整個發作間期的進行性功能損害，這與持續癲癇發作所致的靜態的后遺癥和與個別發作或IEDs相關的短暫損害不同。
清楚什么是以及什么不是EE很重要，因為這會直接影響臨床決策。如果潛在的病因可以解釋為認知損害，并且癲癇沒有加劇認知損害，那么EE這一術語是不適用的。例如，給一個有良好控制的局灶性發作，不頻繁的受累半球IEDs，偏癱以及學習障礙的圍產期卒中患兒貼上EE的標簽是毫無益處的。這將誤導大家認為認知損害是癲癇導致的，并且可能鼓勵不恰當地過度使用抗癲癇藥物(AEDs)治療。相反，有癲癇性痙攣或強直發作伴雙側IEDs和全面發育遲滯或者倒退的圍產期卒中患兒應該考慮EE，因為單側、靜態腦部病變的兒童不會有這種發育軌跡。這時，應該考慮更積極的AEDs或癲癇手術治療，因為成功的治療可能會提高認知預后。
在癲癇患者中，導致認知損害的多種潛在因素以及EE的相對原因可能會隨病程而改變。例如，Dravet綜合征中，1~2歲期間出現發育緩慢或者倒退，但此時通常只是腦電圖(EEG)顯示短暫的IEDs爆發，而發作盡管會延長但通常并不頻繁。顯示在這個階段，發育的損害與鈉通道病的關系更密切，而不是癲癇活動。而兒童后期和成年時期，當發作和IEDs更頻繁，且最優化AEDs可能改善認知時，EE的成分可能存在。
2 癲癇性腦病的證據
在病因未知的嬰兒痙攣癥患兒，治療前癲癇活動的病程越長，發育的預后越差。推遲2個月治療的患兒比及時治療的患兒發育商(Qevelopmental quotient, DQ)低16分。這個作用在“癥狀性”的設置中也可見，如智力障礙與潛在狀況有關，但也會被癲癇活動加劇。對唐氏綜合征患兒的一項研究報道，出現痙攣2個月內接受治療的智商中位數是37，而延遲治療的為14。一項對結節性硬化嬰兒的前瞻性研究證實了嬰兒痙攣智力發育的劑量依賴作用，提示痙攣起病后智商的下降以及隨著痙攣病程延長智商進展性下降。對于結節性硬化的嬰兒，出現痙攣或局灶性發作以前，在EEG篩選最早監測到IEDs時，提前給予氨己烯酸治療，可以降低癲癇活動，并且與顯著提高發育預后有關，提示預防EE比出現發作后治療更有利。
在新起病的嬰幼兒癲癇患兒中，難治性癲癇的患兒DQ隨時間而下降，但是癲癇控制良好的患兒不會，提示這部分患兒存在EE的成分。這個提議被早期成功行癲癇手術的嬰幼兒發育軌跡改善所證實。對3歲以前行癲癇手術的局部皮質病變所致難治性癲癇患兒的研究顯示，術后所有患兒的發育改善，并且DQ提高71%。更令人印象深刻的是，1歲以前手術的患兒DQ中位數提高30分，提示如果早期結束癲癇活動，有些損害是可逆的。
3 癲癇性腦病可能的機制
EE的具體機制目前尚不清楚。概念上，頻繁的癲癇活動可能導致異常的腦功能或抑制正常的生理活動。功能損害可能的機制包括離子通道亞單位比例的改變導致細胞興奮性改變、突觸重組、神經再生和細胞凋亡。
另一個可能的機制是神經元網絡完整性的破壞。神經元網絡振蕩幫助連接支撐認知過程的空間分布的神經元群，以確保有效的信息傳遞。這些振蕩源于跨網絡的興奮性或抑制性突觸后電位的交替波。動物研究證明了其在正常腦功能中的重要性。例如，在大鼠海馬中，對于成功編碼空間記憶，θ頻率振蕩的頻率和相位都很重要。此外，分布網絡節點之間(如：海馬-內側前額葉皮質)θ頻率一致性的強度與工作效能相關。在大鼠中，這些網絡連接節律的一致性會被早年的發作破壞。
大規模神經元網絡在人類癲癇中可能被破壞。可以通過功能核磁共振成像(functional MRI, fMRI)技術在人身上研究這些網絡，包括EEG-fMRI結合和靜息態功能連接研究。人類EEG-fMRI結合顯示癲癇放電時腦區域和網絡活化。通過研究常見電臨床綜合征的受試者，可以揭示被驅動的關鍵網絡。在以EE為特征的Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)患者，我們發現癲癇樣放電彌漫性呈現在整個相關皮質中，包括注意力任務時的通常網絡以及在安靜的內部反射時的通常默認模式網絡。這兩個網絡的行為通常計數波動，這與他們相對的認知功能一致。但是，在LGS的一種關鍵的標志，即廣泛陣發性快速活動爆發時，EEG-fMRI揭示注意力和默認模式網絡同步驅動，提示在這種癲癇綜合征IEDs時，大規模關鍵認知網絡行為的根本障礙。
靜息態功能連接研究讓對低頻認知網絡相互作用的研究獨立于癲癇放電。對難治性局灶性癲癇患兒的影像學研究顯示，他們的內在功能連接網絡發育受損。這些損傷的程度與認知預后有關，并且與IEDs頻率和癲癇病程也都相關，這提示呈現的紊亂可能是癲癇樣活動的后遺癥。
因此，在如LGS等嚴重癲癇的患者，大規模認知網絡間的相互作用可能被損害，并且LGS認知損害可能反應在這些網絡中正常連接節律的破壞。同時，這是對EE過程的一個似乎合理的解釋，仍需要進一步的研究來確定網絡破壞是否為EE的一個可靠的標志以及這些關聯是否存在因果關系。
4 癲癇性腦病術語使用的困境
在2010年ILAE的分類報道中，建議將EE用于癲癇起病后出現腦病或者極有可能加劇腦病的綜合征。這個建議用于明確EE的高危患者，且幫助臨床醫生做治療決策。增加對EE的臨床認識，明確EE高危患者的措施至關重要。但是，將相同的術語用于兩種不同概念容易導致混淆，因為讀者將基于語境推斷過程或病因哪種是相關的。此外，對歸類為EE缺乏清晰的診斷標準無意中導致了逐漸廣泛而模糊的使用。這淡化了術語原始意義，而在文獻中導致混淆，并且正在降低EE這一術語的臨床實用性。將Dravet綜合征和葡萄糖轉運蛋白紊亂(Glut1缺乏癥)歸入EE正是這種困難的例證。在這些情況，潛在的離子通道病和代謝紊亂是導致發育問題的主要原因。
關鍵問題之一是嚴重的癲癇和認知損害同時發生并不常見，但是癲癇活動直接導致認知損害的EE過程只在一部分病例中出現。另外，人與人之間癲癇活動在認知損害上貢獻的比例差異很大，而且難以評估。這意味著被歸類為EE的部分，并未明確臨床意義上其EE過程是否發生以及積極的治療是否有必要。在EE的研究范圍，研究歸類為EE患者將可能揭示這部分患者的共同機制，也就是嚴重癲癇和智力障礙的原因，但是可能只能為支撐EE過程的機制提供有限的見解。
EE分類的第二個問題是癲癇綜合征和潛在的病因與EE之間不是“全或無”的關系。一些癲癇綜合征，比如West綜合征和LGS，實際上常以EE為特征，而伴中央顳區棘波的癲癇等其他癲癇綜合征只是偶爾與EE相關。與皮質發育畸形或結節性硬化相關的癲癇可能導致，也可能不導致EE。同樣特定的遺傳性病因與EE的相關性也各不相同。例如，SCN1A突變可以與伴潛在EE癲癇相關，如兒童后期的Dravet綜合征，也可以與不伴EE癲癇相關，如全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。另外，患者在整個癲癇病程中，可以進出EE過程；例如，結節性硬化的患兒接受氨己烯酸或手術成功治療痙攣和多灶IEDs后，即使仍有局灶性發作，他們的認知功能可能會改善。
5 結論
有必要確立一個術語概括癲癇過程能導致認知、語言和行為損害，并且減少癲癇活動可能改善預后這一概念，這對決定每例患者最佳治療方案和探究理解EE的機制都有啟示作用。我們建議EE應該限用于過程，而不用于診斷分類。其使用與精神病學中用于描述一個患者狀況不同維度的診斷軸相似。不同于癲癇綜合征和病因，是否有EE將被視為自己的軸。此外，我們建議提出不同的術語來分類診斷目前被稱為EE “嚴重的”癲癇綜合征。
癲癇活動與認知損害之間的聯系仍需要進一步研究。可能值得探究的因素包括：癲癇過程中被驅動的認知網絡，在這個網絡中放電模式之間的關聯，以及癲癇活動危害的特定認知網絡的年齡特異性敏感度。
譯自：Howell KB, Harvey AS, Archer JS. Epileptic encephalopathy: Use and misuse of a clinically and conceptually important concept. Epilepsia, 2016, 57(3): 343-347.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited， a company of John Wiley & Sons Inc.Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version.Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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要點
● “癲癇性腦病”是指癲癇活動導致認知損害的過程
●癲癇性腦病在不同癲癇綜合征中并不相同，在任何一種綜合征中也可隨時間而改變
●癲癇性腦病包括了有智力障礙和癲癇的廣泛患者，但他們并非一定是癲癇性腦病，因此癲癇性腦病的分類無益
●神經元網絡振蕩幫助連接支撐認知過程的空間分布的神經元群
●反復癲癇活動導致的這些動態網絡屬性的中斷可能是癲癇性腦病的潛在機制
1 癲癇性腦病
癲癇性腦病(Epileptic encephalopathy, EE)最近被國際抗癲癇(ILAE)聯盟在分類和術語(2010)中定義如下：“癲癇性腦病是指癲癇活動本身所致的嚴重認知或者行為損害超過預期的潛在病理可能所致的損害，并且可能隨時間的推移而惡化”。也就是說，EE是一種癲癇活動以頻繁發作和/或發作間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges, IEDs)的形式損害腦功能的過程。EE的臨床表現包括全部或是部分如語言或者行為等功能的發育遲滯或者倒退，并且通常在癲癇活動頻繁時出現或者進一步惡化。這一術語在2001年ILAE的分類中被提出，2006年被正式確認，2010年被明確定義。EE可以發生在任何年齡，但是在嬰幼兒期最常見并且最嚴重，因為在這個發育關鍵時期的癲癇活動不僅會損害現有的功能，也會損害年齡相關的新功能的發育。EE的概念是指持續整個發作間期的進行性功能損害，這與持續癲癇發作所致的靜態的后遺癥和與個別發作或IEDs相關的短暫損害不同。
清楚什么是以及什么不是EE很重要，因為這會直接影響臨床決策。如果潛在的病因可以解釋為認知損害，并且癲癇沒有加劇認知損害，那么EE這一術語是不適用的。例如，給一個有良好控制的局灶性發作，不頻繁的受累半球IEDs，偏癱以及學習障礙的圍產期卒中患兒貼上EE的標簽是毫無益處的。這將誤導大家認為認知損害是癲癇導致的，并且可能鼓勵不恰當地過度使用抗癲癇藥物(AEDs)治療。相反，有癲癇性痙攣或強直發作伴雙側IEDs和全面發育遲滯或者倒退的圍產期卒中患兒應該考慮EE，因為單側、靜態腦部病變的兒童不會有這種發育軌跡。這時，應該考慮更積極的AEDs或癲癇手術治療，因為成功的治療可能會提高認知預后。
在癲癇患者中，導致認知損害的多種潛在因素以及EE的相對原因可能會隨病程而改變。例如，Dravet綜合征中，1~2歲期間出現發育緩慢或者倒退，但此時通常只是腦電圖(EEG)顯示短暫的IEDs爆發，而發作盡管會延長但通常并不頻繁。顯示在這個階段，發育的損害與鈉通道病的關系更密切，而不是癲癇活動。而兒童后期和成年時期，當發作和IEDs更頻繁，且最優化AEDs可能改善認知時，EE的成分可能存在。
2 癲癇性腦病的證據
在病因未知的嬰兒痙攣癥患兒，治療前癲癇活動的病程越長，發育的預后越差。推遲2個月治療的患兒比及時治療的患兒發育商(Qevelopmental quotient, DQ)低16分。這個作用在“癥狀性”的設置中也可見，如智力障礙與潛在狀況有關，但也會被癲癇活動加劇。對唐氏綜合征患兒的一項研究報道，出現痙攣2個月內接受治療的智商中位數是37，而延遲治療的為14。一項對結節性硬化嬰兒的前瞻性研究證實了嬰兒痙攣智力發育的劑量依賴作用，提示痙攣起病后智商的下降以及隨著痙攣病程延長智商進展性下降。對于結節性硬化的嬰兒，出現痙攣或局灶性發作以前，在EEG篩選最早監測到IEDs時，提前給予氨己烯酸治療，可以降低癲癇活動，并且與顯著提高發育預后有關，提示預防EE比出現發作后治療更有利。
在新起病的嬰幼兒癲癇患兒中，難治性癲癇的患兒DQ隨時間而下降，但是癲癇控制良好的患兒不會，提示這部分患兒存在EE的成分。這個提議被早期成功行癲癇手術的嬰幼兒發育軌跡改善所證實。對3歲以前行癲癇手術的局部皮質病變所致難治性癲癇患兒的研究顯示，術后所有患兒的發育改善，并且DQ提高71%。更令人印象深刻的是，1歲以前手術的患兒DQ中位數提高30分，提示如果早期結束癲癇活動，有些損害是可逆的。
3 癲癇性腦病可能的機制
EE的具體機制目前尚不清楚。概念上，頻繁的癲癇活動可能導致異常的腦功能或抑制正常的生理活動。功能損害可能的機制包括離子通道亞單位比例的改變導致細胞興奮性改變、突觸重組、神經再生和細胞凋亡。
另一個可能的機制是神經元網絡完整性的破壞。神經元網絡振蕩幫助連接支撐認知過程的空間分布的神經元群，以確保有效的信息傳遞。這些振蕩源于跨網絡的興奮性或抑制性突觸后電位的交替波。動物研究證明了其在正常腦功能中的重要性。例如，在大鼠海馬中，對于成功編碼空間記憶，θ頻率振蕩的頻率和相位都很重要。此外，分布網絡節點之間(如：海馬-內側前額葉皮質)θ頻率一致性的強度與工作效能相關。在大鼠中，這些網絡連接節律的一致性會被早年的發作破壞。
大規模神經元網絡在人類癲癇中可能被破壞。可以通過功能核磁共振成像(functional MRI, fMRI)技術在人身上研究這些網絡，包括EEG-fMRI結合和靜息態功能連接研究。人類EEG-fMRI結合顯示癲癇放電時腦區域和網絡活化。通過研究常見電臨床綜合征的受試者，可以揭示被驅動的關鍵網絡。在以EE為特征的Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)患者，我們發現癲癇樣放電彌漫性呈現在整個相關皮質中，包括注意力任務時的通常網絡以及在安靜的內部反射時的通常默認模式網絡。這兩個網絡的行為通常計數波動，這與他們相對的認知功能一致。但是，在LGS的一種關鍵的標志，即廣泛陣發性快速活動爆發時，EEG-fMRI揭示注意力和默認模式網絡同步驅動，提示在這種癲癇綜合征IEDs時，大規模關鍵認知網絡行為的根本障礙。
靜息態功能連接研究讓對低頻認知網絡相互作用的研究獨立于癲癇放電。對難治性局灶性癲癇患兒的影像學研究顯示，他們的內在功能連接網絡發育受損。這些損傷的程度與認知預后有關，并且與IEDs頻率和癲癇病程也都相關，這提示呈現的紊亂可能是癲癇樣活動的后遺癥。
因此，在如LGS等嚴重癲癇的患者，大規模認知網絡間的相互作用可能被損害，并且LGS認知損害可能反應在這些網絡中正常連接節律的破壞。同時，這是對EE過程的一個似乎合理的解釋，仍需要進一步的研究來確定網絡破壞是否為EE的一個可靠的標志以及這些關聯是否存在因果關系。
4 癲癇性腦病術語使用的困境
在2010年ILAE的分類報道中，建議將EE用于癲癇起病后出現腦病或者極有可能加劇腦病的綜合征。這個建議用于明確EE的高危患者，且幫助臨床醫生做治療決策。增加對EE的臨床認識，明確EE高危患者的措施至關重要。但是，將相同的術語用于兩種不同概念容易導致混淆，因為讀者將基于語境推斷過程或病因哪種是相關的。此外，對歸類為EE缺乏清晰的診斷標準無意中導致了逐漸廣泛而模糊的使用。這淡化了術語原始意義，而在文獻中導致混淆，并且正在降低EE這一術語的臨床實用性。將Dravet綜合征和葡萄糖轉運蛋白紊亂(Glut1缺乏癥)歸入EE正是這種困難的例證。在這些情況，潛在的離子通道病和代謝紊亂是導致發育問題的主要原因。
關鍵問題之一是嚴重的癲癇和認知損害同時發生并不常見，但是癲癇活動直接導致認知損害的EE過程只在一部分病例中出現。另外，人與人之間癲癇活動在認知損害上貢獻的比例差異很大，而且難以評估。這意味著被歸類為EE的部分，并未明確臨床意義上其EE過程是否發生以及積極的治療是否有必要。在EE的研究范圍，研究歸類為EE患者將可能揭示這部分患者的共同機制，也就是嚴重癲癇和智力障礙的原因，但是可能只能為支撐EE過程的機制提供有限的見解。
EE分類的第二個問題是癲癇綜合征和潛在的病因與EE之間不是“全或無”的關系。一些癲癇綜合征，比如West綜合征和LGS，實際上常以EE為特征，而伴中央顳區棘波的癲癇等其他癲癇綜合征只是偶爾與EE相關。與皮質發育畸形或結節性硬化相關的癲癇可能導致，也可能不導致EE。同樣特定的遺傳性病因與EE的相關性也各不相同。例如，SCN1A突變可以與伴潛在EE癲癇相關，如兒童后期的Dravet綜合征，也可以與不伴EE癲癇相關，如全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。另外，患者在整個癲癇病程中，可以進出EE過程；例如，結節性硬化的患兒接受氨己烯酸或手術成功治療痙攣和多灶IEDs后，即使仍有局灶性發作，他們的認知功能可能會改善。
5 結論
有必要確立一個術語概括癲癇過程能導致認知、語言和行為損害，并且減少癲癇活動可能改善預后這一概念，這對決定每例患者最佳治療方案和探究理解EE的機制都有啟示作用。我們建議EE應該限用于過程，而不用于診斷分類。其使用與精神病學中用于描述一個患者狀況不同維度的診斷軸相似。不同于癲癇綜合征和病因，是否有EE將被視為自己的軸。此外，我們建議提出不同的術語來分類診斷目前被稱為EE “嚴重的”癲癇綜合征。
癲癇活動與認知損害之間的聯系仍需要進一步研究。可能值得探究的因素包括：癲癇過程中被驅動的認知網絡，在這個網絡中放電模式之間的關聯，以及癲癇活動危害的特定認知網絡的年齡特異性敏感度。
譯自：Howell KB, Harvey AS, Archer JS. Epileptic encephalopathy: Use and misuse of a clinically and conceptually important concept. Epilepsia, 2016, 57(3): 343-347.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited， a company of John Wiley & Sons Inc.Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version.Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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