近年來新生兒腦電圖(EEG)對于評估腦功能的作用被逐漸認可，并在國內越來越多的醫院開展，一般結果由醫師閱圖后憑經驗主觀判斷，僅依靠定性EEG。而隨著定量EEG研究的增多，依靠客觀數據處理實現新生兒睡眠自動分期得以實現，并可以自動檢出新生兒癲癇發作的時間段，節省人工閱圖時間，輔助醫師對結果做出判斷。EEG-睡眠分期的分析應用廣泛, 可以幫助更準確的識別新生兒腦病，評估新生兒神經功能和腦成熟度，提供一種研究新生兒大腦發育成熟的機制的方法。
引用本文： 王曉璐, 江軍, 匡光濤, 劉垚玲. 新生兒腦電圖-睡眠分期及其應用. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 522-524. doi: 10.7507/2096-0247.20170085 復制
胎兒自娩出起至生后28d為新生兒期。孕齡(Gestational age, GA)30周之前的早產兒沒有明確的睡眠-覺醒周期。自32周開始新生兒出現睡眠周期，37周之后可明確區分睡眠周期。新生兒的睡眠周期與兒童及成人不同，可分為安靜睡眠(Quiet sleep, QS)期、活動睡眠(Active sleep, AS)期及不確定睡眠(Indeterminate sleep，IS)期，QS期相當于兒童或成人的非快速眼動睡眠期，AS期相當于快速眼動睡眠期[1]。
目前臨床主要使用EEG結合觀察新生兒行為的方法進行人工分期。不同睡眠期特點為，新生兒孕齡達到35周后，清醒期的EEG為持續低-中波幅混合波，此時新生兒會有睜眼、肢體活動、凝視、追視、哭泣等運動，AS期EEG為持續低-中波幅混合波，此時新生兒閉眼安靜，時有體動、皺眉、允吸等動作，QS期EEG為交替圖形或持續高波幅慢波，此時新生兒閉眼，安靜，無體動。
此外還可對EEG信號進行一定處理得到振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalography, aEEG)，使用aEEG進行人工睡眠分期。aEEG是一種從EEG信號中提取時間壓縮的幅度信息，以反映大腦背景活動整體水平的無創腦功能監護方法。新生兒睡眠的aEEG圖形在QS期表現為高譜帶，而在AS期表現為低譜帶，在清醒期表現為更低譜帶。
然而由于新生兒在AS期和QS期的EEG和aEEG有時僅有波幅的細微差別，通過行為觀察睡眠分期也并不可靠，即使非常有經驗的EEG醫師在讀圖時也可能無法判斷，使用定量EEG進行睡眠分期能夠輔助醫師人工分期，更為客觀、精確的描述新生兒睡眠狀態。
1 新生兒睡眠自動分期技術
1.1 新生兒睡眠自動分期技術
通過定量分析可以提取EEG特征，該特征通常為具有或不具有單位的一組數值(特征值)。已有一系列文章分析了各種特征在不同睡眠周期間的顯著性差異，其中較多提到的是，δ頻段(0.5~3.5Hz)能量和非線性分析中的譜熵通常能夠較好的區分AS、QS期，AS期δ能量較小，譜熵較小。Piryatinska等[2]分析了21名孕齡40周足月兒和16名孕齡相同的早產兒EEG數據，基于FP1-C3一個導聯EEG的數據實現了AS期和QS期自動分類。通過一系列的文獻研究選擇特征，最終選擇使用δ頻段能量、譜熵、分形維數，并用變化點檢測處理參數-時間函數，得到特征值隨時間階躍變化的函數，當以下三個條件中滿足兩個即為AS期：δ能量較小、譜熵較小、分形維數較大。
Frainwan等[3]采集29名孕齡為40周的新生兒，其中14名早產兒，15名足月兒，分析EEG信號的時間-頻率特征、Wigner-Ville分布、Hilbert-Hough譜、連續小波變換，使用Shannon熵進行特征提取，人工神經網絡方法建立分類器，進行清醒期、AS期、QS期三分類。最終，足月新生兒分類正確率為84%，早產兒為74%。
O'Toole等[4]對胎齡在23~32周的早產兒進行追蹤實驗，定量處理EEG數據，分析特征，并最終能夠通過EEG估計和預測早產兒腦成熟年齡，該方法具有無創性并能夠進行連續多次的追蹤評估。
1.2 新生兒睡眠與癲癇發作的自動檢測
在新生兒睡眠分期中可能遇到癲癇發作，發作通常會中斷該睡眠周期，癲癇發作是新生兒期最常見的問題之一，常伴有高死亡率和高發病率，尤其是低體重兒。另一方面，盡管研究者試圖在靜息態EEG上通過定量計算找出更好的預測腦功能紊亂的辦法，但有些時候，新生兒的發作可能是其中樞神經系統紊亂首先出現的改變甚至是唯一可監測到的跡象。然而建立新生兒發作的診斷，通常有較大難度，這是由于新生兒肌肉運動、腦功能發育的不完全，在某些情況下僅依靠臨床觀察并不能充分確認發作。EEG能夠一定程度上彌補這些不足，新生兒的神經肌肉發育不成熟，很多發作往往非常微小，并且發作形式多樣，甚至隨孕齡增加，發作形式也會改變。視頻腦電圖(VEEG)能捕捉大腦異常放電，并與臨床表現相結合，更容易發現微小發作，排除非癲癇性發作，監測到僅臨床觀察不可能發現的電發作。
通常新生兒EEG監測需要通過神經電生理醫師閱圖后識別其中是否有發作，這一閱圖需要大量時間。新生兒發作的自動檢測能夠在神經電生理醫生之前對高發作概率EEG進行提示，加快閱圖速度，而進一步的在線識別能夠直接在床邊報警，甚至能提示臨床醫生的治療與診斷。新生兒發作的自動檢測可以為自動睡眠分期提供有效信息，檢出無法進行睡眠分期的時間段。
Boashash等[5]將基于時間頻率(Temporal frequency，TF)的機器學習方法應用于對新生兒發作期的檢測，并對分類正確率逐步改進。得出如下結果：緊湊型核分布在分類精度上優于其它；在分類正確率上，使用特征融合策略優于使用EEG導聯融合策略，在特征融合策略下緊湊型核分布可達到82%的分類正確率，高于導聯融合4個百分點；sequential forward特征選擇可將總體正確率提升4.6%；multi-class策略算法可提高出現偽差的EEG信號穩定性，最終達到91%的分類正確率。
2 腦電圖-睡眠分析與神經重癥監護
將新生兒EEG-睡眠分析應用于臨床，能夠提升新生兒神經重癥監護水平，預測EEG睡眠模式表達的改變，提示新生兒在神經系統后遺癥的風險，進一步提示是否需要積極的介入策略，有助于日常醫療的護理工作，并能夠預測神經發育的下一步結果。
由于現代醫療技術進步，胎兒或新生兒心肺復蘇減輕了缺氧缺血性腦病(Hypoxic ischemic encephalopathy, HIE)的臨床表現。但新生兒在出生后的幾天，可能有非常輕微或中度的HIE，并表現為睡眠結構的改變。Scher等[6]對分娩期有窒息史和無窒息史的足月新生兒在生后3d內的EEG睡眠結構進行了比較研究。研究發現，有缺氧史的新生兒，即使無明顯臨床HIE表現，其睡眠結構也會發生改變，主要是QS和IS期所占百分比增加，相應的，AS期所占百分比下降。這一睡眠結構的改變，反映了新生兒對窒息的適應性調整。因此，在重癥監護室(ICU)中的EEG-睡眠監護可以幫助更準確的識別新生兒腦病，尤其是不能達到HIE標準的腦病。
3 腦電圖睡眠行為的分析與新生兒神經功能和腦成熟度的評估
EEG睡眠行為的分析能評估新生兒神經功能。Shellhaas等[7]對28例重癥監護下具有發作高風險的新生兒，分析特征如清醒-睡眠狀態分布、不同狀態轉換期時間序列的熵、δ頻段能量，并計算標準化神經病學檢查分數。將特征值與該分數進行相關分析顯示，QS期比例增加、較低的熵、QS期較低的δ能量提示了較差的得分。
EEG睡眠行為的分析能評估新生兒腦成熟度。Scher等[8]通過一系列研究發現7個EEG特征在足月兒和早產兒之間具有差異，這7個特征依次為覺醒次數、AS期計數、QS期百分比、睡眠周期長度、β頻段能量、雙側中央區和顳區(C3-T3/C4-T4)的相干性、呼吸率。通過足月兒和早產兒在這7個特征空間分布的區域重心之間的差距可以得到馬哈拉諾比斯距離(Mahalanobies distance，MD)，依據該MD定義成熟障礙指數，距離越長，成熟障礙越嚴重。將MD應用于59名健康(無臨床癥狀)早產兒和50名健康足月兒成熟度測量可發現，足月兒MD值為3.3~86.53，平均7.79，早產兒MD值為4.659~121.5，平均19.74。該研究顯示了EEG睡眠分析對具有神經發育風險的新生兒大腦功能成熟具有重要作用，并提出早產兒EEG睡眠行為的改變代表了神經回路功能(活動)依賴性的改變，造成不成熟腦的重塑，該重塑是對不成熟條件的一種適應。
大腦成熟這一復雜的發育過程與睡眠-覺醒周期的規律密切相關。Nunes等[9]通過對大量新生兒發作與睡眠的文章進行分析發現，有發作的新生兒通常睡眠周期是異常的，這一改變可能是在神經網絡塑造中適應不良的結果。此外，在這種情況下，連接的改變與神經功能紊亂的另一些表現有關，比如認知和行為學改變。EEG背景異常和放電頻率的增加通常與睡眠結構的解體有關。對于有發作的新生兒，如果不能區分明顯的AS、QS期，預后可能更糟糕。
綜上所述，新生兒睡眠自動分期是一種定量EEG結合機器學習進行模式識別的方法，其可以幫助臨床提高分期正確率，節省醫師閱圖時間，更深入的研究可以附加自動檢出臨床發作。并且EEG-睡眠分期的分析應用廣泛, 在ICU中的可以幫助更準確的識別新生兒腦病，加強神經重癥監護；EEG睡眠行為的分析能夠評估新生兒神經功能和腦成熟度；提供一種能夠研究新生兒大腦發育成熟機制的方法。
胎兒自娩出起至生后28d為新生兒期。孕齡(Gestational age, GA)30周之前的早產兒沒有明確的睡眠-覺醒周期。自32周開始新生兒出現睡眠周期，37周之后可明確區分睡眠周期。新生兒的睡眠周期與兒童及成人不同，可分為安靜睡眠(Quiet sleep, QS)期、活動睡眠(Active sleep, AS)期及不確定睡眠(Indeterminate sleep，IS)期，QS期相當于兒童或成人的非快速眼動睡眠期，AS期相當于快速眼動睡眠期[1]。
目前臨床主要使用EEG結合觀察新生兒行為的方法進行人工分期。不同睡眠期特點為，新生兒孕齡達到35周后，清醒期的EEG為持續低-中波幅混合波，此時新生兒會有睜眼、肢體活動、凝視、追視、哭泣等運動，AS期EEG為持續低-中波幅混合波，此時新生兒閉眼安靜，時有體動、皺眉、允吸等動作，QS期EEG為交替圖形或持續高波幅慢波，此時新生兒閉眼，安靜，無體動。
此外還可對EEG信號進行一定處理得到振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalography, aEEG)，使用aEEG進行人工睡眠分期。aEEG是一種從EEG信號中提取時間壓縮的幅度信息，以反映大腦背景活動整體水平的無創腦功能監護方法。新生兒睡眠的aEEG圖形在QS期表現為高譜帶，而在AS期表現為低譜帶，在清醒期表現為更低譜帶。
然而由于新生兒在AS期和QS期的EEG和aEEG有時僅有波幅的細微差別，通過行為觀察睡眠分期也并不可靠，即使非常有經驗的EEG醫師在讀圖時也可能無法判斷，使用定量EEG進行睡眠分期能夠輔助醫師人工分期，更為客觀、精確的描述新生兒睡眠狀態。
1 新生兒睡眠自動分期技術
1.1 新生兒睡眠自動分期技術
通過定量分析可以提取EEG特征，該特征通常為具有或不具有單位的一組數值(特征值)。已有一系列文章分析了各種特征在不同睡眠周期間的顯著性差異，其中較多提到的是，δ頻段(0.5~3.5Hz)能量和非線性分析中的譜熵通常能夠較好的區分AS、QS期，AS期δ能量較小，譜熵較小。Piryatinska等[2]分析了21名孕齡40周足月兒和16名孕齡相同的早產兒EEG數據，基于FP1-C3一個導聯EEG的數據實現了AS期和QS期自動分類。通過一系列的文獻研究選擇特征，最終選擇使用δ頻段能量、譜熵、分形維數，并用變化點檢測處理參數-時間函數，得到特征值隨時間階躍變化的函數，當以下三個條件中滿足兩個即為AS期：δ能量較小、譜熵較小、分形維數較大。
Frainwan等[3]采集29名孕齡為40周的新生兒，其中14名早產兒，15名足月兒，分析EEG信號的時間-頻率特征、Wigner-Ville分布、Hilbert-Hough譜、連續小波變換，使用Shannon熵進行特征提取，人工神經網絡方法建立分類器，進行清醒期、AS期、QS期三分類。最終，足月新生兒分類正確率為84%，早產兒為74%。
O'Toole等[4]對胎齡在23~32周的早產兒進行追蹤實驗，定量處理EEG數據，分析特征，并最終能夠通過EEG估計和預測早產兒腦成熟年齡，該方法具有無創性并能夠進行連續多次的追蹤評估。
1.2 新生兒睡眠與癲癇發作的自動檢測
在新生兒睡眠分期中可能遇到癲癇發作，發作通常會中斷該睡眠周期，癲癇發作是新生兒期最常見的問題之一，常伴有高死亡率和高發病率，尤其是低體重兒。另一方面，盡管研究者試圖在靜息態EEG上通過定量計算找出更好的預測腦功能紊亂的辦法，但有些時候，新生兒的發作可能是其中樞神經系統紊亂首先出現的改變甚至是唯一可監測到的跡象。然而建立新生兒發作的診斷，通常有較大難度，這是由于新生兒肌肉運動、腦功能發育的不完全，在某些情況下僅依靠臨床觀察并不能充分確認發作。EEG能夠一定程度上彌補這些不足，新生兒的神經肌肉發育不成熟，很多發作往往非常微小，并且發作形式多樣，甚至隨孕齡增加，發作形式也會改變。視頻腦電圖(VEEG)能捕捉大腦異常放電，并與臨床表現相結合，更容易發現微小發作，排除非癲癇性發作，監測到僅臨床觀察不可能發現的電發作。
通常新生兒EEG監測需要通過神經電生理醫師閱圖后識別其中是否有發作，這一閱圖需要大量時間。新生兒發作的自動檢測能夠在神經電生理醫生之前對高發作概率EEG進行提示，加快閱圖速度，而進一步的在線識別能夠直接在床邊報警，甚至能提示臨床醫生的治療與診斷。新生兒發作的自動檢測可以為自動睡眠分期提供有效信息，檢出無法進行睡眠分期的時間段。
Boashash等[5]將基于時間頻率(Temporal frequency，TF)的機器學習方法應用于對新生兒發作期的檢測，并對分類正確率逐步改進。得出如下結果：緊湊型核分布在分類精度上優于其它；在分類正確率上，使用特征融合策略優于使用EEG導聯融合策略，在特征融合策略下緊湊型核分布可達到82%的分類正確率，高于導聯融合4個百分點；sequential forward特征選擇可將總體正確率提升4.6%；multi-class策略算法可提高出現偽差的EEG信號穩定性，最終達到91%的分類正確率。
2 腦電圖-睡眠分析與神經重癥監護
將新生兒EEG-睡眠分析應用于臨床，能夠提升新生兒神經重癥監護水平，預測EEG睡眠模式表達的改變，提示新生兒在神經系統后遺癥的風險，進一步提示是否需要積極的介入策略，有助于日常醫療的護理工作，并能夠預測神經發育的下一步結果。
由于現代醫療技術進步，胎兒或新生兒心肺復蘇減輕了缺氧缺血性腦病(Hypoxic ischemic encephalopathy, HIE)的臨床表現。但新生兒在出生后的幾天，可能有非常輕微或中度的HIE，并表現為睡眠結構的改變。Scher等[6]對分娩期有窒息史和無窒息史的足月新生兒在生后3d內的EEG睡眠結構進行了比較研究。研究發現，有缺氧史的新生兒，即使無明顯臨床HIE表現，其睡眠結構也會發生改變，主要是QS和IS期所占百分比增加，相應的，AS期所占百分比下降。這一睡眠結構的改變，反映了新生兒對窒息的適應性調整。因此，在重癥監護室(ICU)中的EEG-睡眠監護可以幫助更準確的識別新生兒腦病，尤其是不能達到HIE標準的腦病。
3 腦電圖睡眠行為的分析與新生兒神經功能和腦成熟度的評估
EEG睡眠行為的分析能評估新生兒神經功能。Shellhaas等[7]對28例重癥監護下具有發作高風險的新生兒，分析特征如清醒-睡眠狀態分布、不同狀態轉換期時間序列的熵、δ頻段能量，并計算標準化神經病學檢查分數。將特征值與該分數進行相關分析顯示，QS期比例增加、較低的熵、QS期較低的δ能量提示了較差的得分。
EEG睡眠行為的分析能評估新生兒腦成熟度。Scher等[8]通過一系列研究發現7個EEG特征在足月兒和早產兒之間具有差異，這7個特征依次為覺醒次數、AS期計數、QS期百分比、睡眠周期長度、β頻段能量、雙側中央區和顳區(C3-T3/C4-T4)的相干性、呼吸率。通過足月兒和早產兒在這7個特征空間分布的區域重心之間的差距可以得到馬哈拉諾比斯距離(Mahalanobies distance，MD)，依據該MD定義成熟障礙指數，距離越長，成熟障礙越嚴重。將MD應用于59名健康(無臨床癥狀)早產兒和50名健康足月兒成熟度測量可發現，足月兒MD值為3.3~86.53，平均7.79，早產兒MD值為4.659~121.5，平均19.74。該研究顯示了EEG睡眠分析對具有神經發育風險的新生兒大腦功能成熟具有重要作用，并提出早產兒EEG睡眠行為的改變代表了神經回路功能(活動)依賴性的改變，造成不成熟腦的重塑，該重塑是對不成熟條件的一種適應。
大腦成熟這一復雜的發育過程與睡眠-覺醒周期的規律密切相關。Nunes等[9]通過對大量新生兒發作與睡眠的文章進行分析發現，有發作的新生兒通常睡眠周期是異常的，這一改變可能是在神經網絡塑造中適應不良的結果。此外，在這種情況下，連接的改變與神經功能紊亂的另一些表現有關，比如認知和行為學改變。EEG背景異常和放電頻率的增加通常與睡眠結構的解體有關。對于有發作的新生兒，如果不能區分明顯的AS、QS期，預后可能更糟糕。
綜上所述，新生兒睡眠自動分期是一種定量EEG結合機器學習進行模式識別的方法，其可以幫助臨床提高分期正確率，節省醫師閱圖時間，更深入的研究可以附加自動檢出臨床發作。并且EEG-睡眠分期的分析應用廣泛, 在ICU中的可以幫助更準確的識別新生兒腦病，加強神經重癥監護；EEG睡眠行為的分析能夠評估新生兒神經功能和腦成熟度；提供一種能夠研究新生兒大腦發育成熟機制的方法。