熱性感染相關性癲癇綜合征(Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES)是近年來逐漸被人們認識的最嚴重癲癇性腦病之一，主要特征是急性熱性疾病后數天出現難治性癲癇持續狀態或成簇癲癇發作，并隨即演變為局灶性發作為主的藥物難治性癲癇和認知損害等神經心理學障礙。FIRES的病因和發病機制尚不完全清楚，可能是一種免疫性但不是自身免疫性疾病。其診斷主要依據其臨床特征和排除其他相關性疾病，治療十分困難，預后不良。但FIRES的早期診斷至關重要，可以指導治療，尤其是選擇最佳的一線治療，有助于改善預后。
引用本文： 牟常華, 周昀箐, 王紀文. 熱性感染相關性癲癇綜合征的診治研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 519-521. doi: 10.7507/2096-0247.20170084 復制
熱性感染相關性癲癇綜合征(Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES)是一種嚴重的癲癇性腦病，近年來國內外報道逐漸增多。1961年Lyon等[1]描述了16例原因不明的嬰兒和兒童急性腦病，臨床特點與FIRES相似。1986年Awaya等首先描述，并且在2001年Sakuma等[2]提出了急性腦炎伴難治性復發性部分性癲癇(Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures，AERRPS)的概念。隨后有研究報道[3]相似病例，稱之為學齡期兒童災難性癲癇性腦病(Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children，DESC)；德國先后稱為發熱始發的難治性癲癇性腦病(Fever initiated refractory epileptic encephalopathies，FIRE)和學齡期熱性感染反應性癲癇性腦病(Febrile infection responsive epileptic encephalopathies of school age, FIRES)，2010年命名FIRES，最近又根據其可能的發病機制認為暴發性炎癥反應癲癇綜合征(Fulminant inflammatory response epilepsy syndrome)可能更合適[4]。Ismail等[5]復習了文獻報道的249例相似患者，認為AERRPS、DESC、FIRES似乎代表同一種疾病。鑒于國際發展趨勢，我們認為FIRES更能反映這組具有典型臨床特征的病例，本文就FIRES診療的最新研究進展綜述如下。
1 診斷和鑒別診斷
van Baalen等[4]提出FIRES的診斷標準主要包括:發病年齡在兒童期，高峰為學齡期；病初有發熱或其他感染性疾病，隨之出現癲癇持續狀態或頻繁的局灶性或全面性癲癇發作，持續數天或數周后演變為藥物難治性局灶性癲癇和神經心理學障礙；無異常行為和運動障礙；既往無神經系統疾病；缺乏感染性腦炎和代謝性疾病的證據；神經元抗體檢測結果陰性；頭顱核磁共振(MRI)缺乏特異性改變等。個別患者可有腦脊液細胞數增多和/或蛋白升高和/或寡克隆帶陽性。排除診斷包括：感染性腦炎；邊緣葉腦炎和其他神經元抗體相關性癲癇性腦病；橋本氏腦病/橋本氏甲狀腺炎相關的類固醇反應性腦病；后頭部可逆性腦病綜合征；急性壞死性腦病；Dravet綜合征；Alpers病；其他代謝性腦病如生物素和/或硫胺反應性基底節病、瓜氨酸血癥等。
2 治療
2.1 急性階段的治療
FIRES的治療十分困難，而且在癲癇活動高峰期自行消退之前可能無效。由于該階段頻繁的癲癇發作，有必要使用極高的藥物劑量。在小規模病例系列研究中報道的多種不同治療方案，除了生酮飲食(KD)，沒有一種更優越。如今缺乏系統性研究。van Baalen等[4]綜述了目前為止FIRES癲癇持續狀態急性階段的治療選擇如下。
2.1.1 少數小樣本病例中大多有效
① 生酮飲食，盡早實施(如一旦懷疑FIRES時或從超難治癲癇持續狀態的第二天開始等)，也可腸道外給予; ②大麻二酚，逐漸加量至25 mg/(kg·d)。
2.1.2 難治性癲癇持續狀態中通常有效
① 苯巴比妥大劑量[>10mg/(kg·d)]靜脈注射，血藥濃度60~100mg/dL，或可能劑量更高以避免FIRES和成人中的昏迷療法; ②咪達唑侖大劑量[達1.44mg/(kg·h)或甚至更高]靜脈注射，在其他難治性癲癇持續狀態中有報道，但在FIRES中未曾報道。
2.1.3 單個病例報道和小樣本病例中有效
① 左乙拉西坦50~60mg/(kg·d)聯合苯巴比妥(峰值57.9~76.1μl/mL)及溴化鉀(30~36mg/(kg·d)；②大劑量利多卡因6~8mg/(kg·h)聯合口服大劑量托吡酯[達15mg/(kg·d)]和大劑量苯巴比妥(血藥濃度60~80mg/dL)；③丙戊酸、左乙拉西坦、苯妥英、丙泊酚和奧卡西平；④他克莫司：在1例腦組織有中性粒細胞浸潤的AERRPS中有效[6]，但對1例FIRES無效；⑤阿那白滯素(anakinra，IL-1受體阻斷劑，劑量達5mg/kg，每日2次)；⑥其他：拉科酰胺、氯胺酮、利多卡因、利多卡因聯合硫酸鎂、吸入性麻醉劑、33℃低溫療法、靜注鎂劑、靜脈鎂劑聯合右美沙芬、唑尼沙胺、癲癇手術、電驚厥療法等。
2.1.4 可能有效
最初的合理多種治療(腸內和腸外)。
2.1.5 或許有效
兒科神經專業醫生、免疫專業醫生和專業ICU團隊的密切合作。
2.1.6 大多無效
一線免疫治療如類固醇、免疫球蛋白和血漿置換。但懷疑免疫介導的機制時所有病例應該嘗試，即如果可能，立即應用類固醇和免疫球蛋白。
2.1.7 效果不明
二線免疫治療如利妥昔單抗或環磷酰胺或兩者聯用。
2.1.8 可能負面作用
時間長的暴發抑制昏迷與FIRES更差的不良預后相關，因此如果可能應予避免。若暴發抑制昏迷不可避免，也建議積極嘗試停用。
目前FIRES的診斷缺乏特異性生物學指標，主要依靠其臨床特征和排除其他疾病、尤其是新近認識的伴抗神經元自身抗體的自身免疫性癲癇等；而且FIRES的發病機制也不完全明了，現在認為FIRES可能是一種免疫性但不是一種自身免疫性疾病。因此盡管免疫治療在FIRES中通常無反應，但也應該給予一線免疫治療。僅有零星報道[6, 7]發現，二線免疫治療(如他克莫司、利妥昔單抗和/或環磷酰胺)使其他免疫治療失敗后的FIRES和AERRPS患者癥狀改善。發生在自身免疫性腦炎中的癲癇持續狀態，除非應用免疫治療，否則對抗癲癇藥物耐藥。暴發抑制昏迷(Burst-suppression coma)在超難治性癲癇持續狀態中是標準治療方法。但當巴比妥類藥物停用時，驚厥大多復發。有報道[8]發現，盡管時間更長的暴發抑制昏迷反映FIRES病情更嚴重，但暴發抑制昏迷的延長與FIRES更差的認知預后顯著相關。其他有關不同癲癇持續狀態群體的觀察性研究[9]顯示，獨立于可能的臨床混在因素，不良預后與麻醉劑有關，因此提示在臨床中需要謹慎誘導暴發抑制昏迷。最近一項難治性癲癇持續狀態的回顧性研究[10]表明，咪達唑侖與硫噴妥鈉同樣有效，且不良反應更少，重癥監護時間更短，長期神經系統預后更好。最高劑量的苯巴比妥效果也相當，且比麻醉劑副作用更少。
相比而言，FIRES似乎對KD十分敏感，早期KD有益于發作控制和認知預后。多個小樣本研究[11, 12]表明，無論是在急性階段還是在長程管理中，KD作為FIRES最有效和首選治療措施具有潛在的價值。KD不僅具有抗癲癇作用(如通過中鏈甘油三酯KD中提供的癸酸直接抑制突觸后興奮性AMPA受體[13])，而且可以通過抗炎機制起作用[14]；后者假設可能對FIRES尤其有意義。因此，在FIRES治療的早期應考慮KD，甚至或許成為一線治療[15]。但需要注意的是，Baumeister等[16]報道了1例患災難性癲癇的10歲男孩，在開始KD時發生了致死性丙泊酚輸注綜合征，認為像丙泊酚這樣影響脂肪酸氧化的物質如果聯用KD，會增加其危險性。最近Gofshteyn等[17]報道，7例FIRES患兒在應用大麻二酚后，6例癲癇性發作得到改善，因此認為在FIRES的急性和慢性階段，添加大麻二酚可能是一種有效的治療方法。
總之，在FIRES的急性階段，van Baalen等[4]推薦盡早應用最高劑量的γ-氫基丁酸(GABA)能治療、免疫療法、輕度的低體溫療法和KD(必要時也可腸道外給予)，避免暴發抑制昏迷(特別是長時間的)，嘗試大麻二酚治療。
2.2 慢性階段的治療
目前尚無系統研究。一些小樣本患者的臨床資料顯示，癲癇發作大多難以控制，各個患者之間常需要不同的多藥治療。而且盡管多藥治療，發作的嚴重程度和頻率呈周期性增加，并且有時在感染期再次導致癲癇持續狀態。若FIRES為炎癥介導，大麻二酚或阿那白滯素的抗炎作用，特別是在急性階段、同樣在疾病的慢性階段，可能有抗驚厥作用[17]。總之，FIRES慢性階段的治療似乎與其他原因所致難治性癲癇沒有區別，KD、氯巴占、苯巴比妥和將來有潛力的大麻二酚有望成為一線治療[4]。
綜上所述，由于FIRES的病因和發病機制尚未完全清楚，目前FIRES僅是一種描述性術語和有首字母略縮語的少見癲癇性腦病，將來還需要多中心的深入研究以明確其全面的臨床表型和最有效的治療措施。
熱性感染相關性癲癇綜合征(Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES)是一種嚴重的癲癇性腦病，近年來國內外報道逐漸增多。1961年Lyon等[1]描述了16例原因不明的嬰兒和兒童急性腦病，臨床特點與FIRES相似。1986年Awaya等首先描述，并且在2001年Sakuma等[2]提出了急性腦炎伴難治性復發性部分性癲癇(Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures，AERRPS)的概念。隨后有研究報道[3]相似病例，稱之為學齡期兒童災難性癲癇性腦病(Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children，DESC)；德國先后稱為發熱始發的難治性癲癇性腦病(Fever initiated refractory epileptic encephalopathies，FIRE)和學齡期熱性感染反應性癲癇性腦病(Febrile infection responsive epileptic encephalopathies of school age, FIRES)，2010年命名FIRES，最近又根據其可能的發病機制認為暴發性炎癥反應癲癇綜合征(Fulminant inflammatory response epilepsy syndrome)可能更合適[4]。Ismail等[5]復習了文獻報道的249例相似患者，認為AERRPS、DESC、FIRES似乎代表同一種疾病。鑒于國際發展趨勢，我們認為FIRES更能反映這組具有典型臨床特征的病例，本文就FIRES診療的最新研究進展綜述如下。
1 診斷和鑒別診斷
van Baalen等[4]提出FIRES的診斷標準主要包括:發病年齡在兒童期，高峰為學齡期；病初有發熱或其他感染性疾病，隨之出現癲癇持續狀態或頻繁的局灶性或全面性癲癇發作，持續數天或數周后演變為藥物難治性局灶性癲癇和神經心理學障礙；無異常行為和運動障礙；既往無神經系統疾病；缺乏感染性腦炎和代謝性疾病的證據；神經元抗體檢測結果陰性；頭顱核磁共振(MRI)缺乏特異性改變等。個別患者可有腦脊液細胞數增多和/或蛋白升高和/或寡克隆帶陽性。排除診斷包括：感染性腦炎；邊緣葉腦炎和其他神經元抗體相關性癲癇性腦病；橋本氏腦病/橋本氏甲狀腺炎相關的類固醇反應性腦病；后頭部可逆性腦病綜合征；急性壞死性腦病；Dravet綜合征；Alpers病；其他代謝性腦病如生物素和/或硫胺反應性基底節病、瓜氨酸血癥等。
2 治療
2.1 急性階段的治療
FIRES的治療十分困難，而且在癲癇活動高峰期自行消退之前可能無效。由于該階段頻繁的癲癇發作，有必要使用極高的藥物劑量。在小規模病例系列研究中報道的多種不同治療方案，除了生酮飲食(KD)，沒有一種更優越。如今缺乏系統性研究。van Baalen等[4]綜述了目前為止FIRES癲癇持續狀態急性階段的治療選擇如下。
2.1.1 少數小樣本病例中大多有效
① 生酮飲食，盡早實施(如一旦懷疑FIRES時或從超難治癲癇持續狀態的第二天開始等)，也可腸道外給予; ②大麻二酚，逐漸加量至25 mg/(kg·d)。
2.1.2 難治性癲癇持續狀態中通常有效
① 苯巴比妥大劑量[>10mg/(kg·d)]靜脈注射，血藥濃度60~100mg/dL，或可能劑量更高以避免FIRES和成人中的昏迷療法; ②咪達唑侖大劑量[達1.44mg/(kg·h)或甚至更高]靜脈注射，在其他難治性癲癇持續狀態中有報道，但在FIRES中未曾報道。
2.1.3 單個病例報道和小樣本病例中有效
① 左乙拉西坦50~60mg/(kg·d)聯合苯巴比妥(峰值57.9~76.1μl/mL)及溴化鉀(30~36mg/(kg·d)；②大劑量利多卡因6~8mg/(kg·h)聯合口服大劑量托吡酯[達15mg/(kg·d)]和大劑量苯巴比妥(血藥濃度60~80mg/dL)；③丙戊酸、左乙拉西坦、苯妥英、丙泊酚和奧卡西平；④他克莫司：在1例腦組織有中性粒細胞浸潤的AERRPS中有效[6]，但對1例FIRES無效；⑤阿那白滯素(anakinra，IL-1受體阻斷劑，劑量達5mg/kg，每日2次)；⑥其他：拉科酰胺、氯胺酮、利多卡因、利多卡因聯合硫酸鎂、吸入性麻醉劑、33℃低溫療法、靜注鎂劑、靜脈鎂劑聯合右美沙芬、唑尼沙胺、癲癇手術、電驚厥療法等。
2.1.4 可能有效
最初的合理多種治療(腸內和腸外)。
2.1.5 或許有效
兒科神經專業醫生、免疫專業醫生和專業ICU團隊的密切合作。
2.1.6 大多無效
一線免疫治療如類固醇、免疫球蛋白和血漿置換。但懷疑免疫介導的機制時所有病例應該嘗試，即如果可能，立即應用類固醇和免疫球蛋白。
2.1.7 效果不明
二線免疫治療如利妥昔單抗或環磷酰胺或兩者聯用。
2.1.8 可能負面作用
時間長的暴發抑制昏迷與FIRES更差的不良預后相關，因此如果可能應予避免。若暴發抑制昏迷不可避免，也建議積極嘗試停用。
目前FIRES的診斷缺乏特異性生物學指標，主要依靠其臨床特征和排除其他疾病、尤其是新近認識的伴抗神經元自身抗體的自身免疫性癲癇等；而且FIRES的發病機制也不完全明了，現在認為FIRES可能是一種免疫性但不是一種自身免疫性疾病。因此盡管免疫治療在FIRES中通常無反應，但也應該給予一線免疫治療。僅有零星報道[6, 7]發現，二線免疫治療(如他克莫司、利妥昔單抗和/或環磷酰胺)使其他免疫治療失敗后的FIRES和AERRPS患者癥狀改善。發生在自身免疫性腦炎中的癲癇持續狀態，除非應用免疫治療，否則對抗癲癇藥物耐藥。暴發抑制昏迷(Burst-suppression coma)在超難治性癲癇持續狀態中是標準治療方法。但當巴比妥類藥物停用時，驚厥大多復發。有報道[8]發現，盡管時間更長的暴發抑制昏迷反映FIRES病情更嚴重，但暴發抑制昏迷的延長與FIRES更差的認知預后顯著相關。其他有關不同癲癇持續狀態群體的觀察性研究[9]顯示，獨立于可能的臨床混在因素，不良預后與麻醉劑有關，因此提示在臨床中需要謹慎誘導暴發抑制昏迷。最近一項難治性癲癇持續狀態的回顧性研究[10]表明，咪達唑侖與硫噴妥鈉同樣有效，且不良反應更少，重癥監護時間更短，長期神經系統預后更好。最高劑量的苯巴比妥效果也相當，且比麻醉劑副作用更少。
相比而言，FIRES似乎對KD十分敏感，早期KD有益于發作控制和認知預后。多個小樣本研究[11, 12]表明，無論是在急性階段還是在長程管理中，KD作為FIRES最有效和首選治療措施具有潛在的價值。KD不僅具有抗癲癇作用(如通過中鏈甘油三酯KD中提供的癸酸直接抑制突觸后興奮性AMPA受體[13])，而且可以通過抗炎機制起作用[14]；后者假設可能對FIRES尤其有意義。因此，在FIRES治療的早期應考慮KD，甚至或許成為一線治療[15]。但需要注意的是，Baumeister等[16]報道了1例患災難性癲癇的10歲男孩，在開始KD時發生了致死性丙泊酚輸注綜合征，認為像丙泊酚這樣影響脂肪酸氧化的物質如果聯用KD，會增加其危險性。最近Gofshteyn等[17]報道，7例FIRES患兒在應用大麻二酚后，6例癲癇性發作得到改善，因此認為在FIRES的急性和慢性階段，添加大麻二酚可能是一種有效的治療方法。
總之，在FIRES的急性階段，van Baalen等[4]推薦盡早應用最高劑量的γ-氫基丁酸(GABA)能治療、免疫療法、輕度的低體溫療法和KD(必要時也可腸道外給予)，避免暴發抑制昏迷(特別是長時間的)，嘗試大麻二酚治療。
2.2 慢性階段的治療
目前尚無系統研究。一些小樣本患者的臨床資料顯示，癲癇發作大多難以控制，各個患者之間常需要不同的多藥治療。而且盡管多藥治療，發作的嚴重程度和頻率呈周期性增加，并且有時在感染期再次導致癲癇持續狀態。若FIRES為炎癥介導，大麻二酚或阿那白滯素的抗炎作用，特別是在急性階段、同樣在疾病的慢性階段，可能有抗驚厥作用[17]。總之，FIRES慢性階段的治療似乎與其他原因所致難治性癲癇沒有區別，KD、氯巴占、苯巴比妥和將來有潛力的大麻二酚有望成為一線治療[4]。
綜上所述，由于FIRES的病因和發病機制尚未完全清楚，目前FIRES僅是一種描述性術語和有首字母略縮語的少見癲癇性腦病，將來還需要多中心的深入研究以明確其全面的臨床表型和最有效的治療措施。