自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalopathies，AE)指一類由自身免疫機制介導的腦炎，其主要臨床表現為情緒、性格改變，記憶力下降，精神行為異常及癲癇發作。其中癲癇發作是AE常見的癥狀之一，對于某些類型的AE有特征性表現，文章針對AE相關癲癇的臨床表現、腦電圖特征及抗癲癇治療等方面，總結了近年來自身免疫性腦炎相關癲癇的主要研究進展。
引用本文： 趙骎, 王芙蓉. 自身免疫性腦炎癲癇相關臨床特征的研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 502-504. doi: 10.7507/2096-0247.20170080 復制
自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalopathies，AE)是一種與自身免疫機制相關的腦炎，目前認為這種腦炎是一類新的疾病，與神經元細胞表面或突觸蛋白的細胞外表面抗體有關，可以使局部或整個神經系統受累，患者的血清和(或)腦脊液中可檢測到相關抗體[1]。目前研究發現的與AE有關的抗體多達十余種，根據不同的抗體及臨床表現，現將AE主要分為以下三類[2]：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎；②邊緣性腦炎，如抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(Leucine-rich, glioma-inactivated 1, LGI1)抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B型受體(γ-amino-butyric acid B-receptor, GABABR)抗體腦炎、抗α氨基-3-羥基-5甲基-4-異噁唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionic acid receptor, AMPAR)抗體腦炎等；③其他AE綜合征，如抗GABAAR抗體腦炎、Morvan綜合征、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎(Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)和抗IgLON5抗體相關腦病等。AE的臨床表現主要是情緒、性格改變，記憶力下降，意識水平下降，以及癲癇發作。其中癲癇發作是AE極為常見的臨床癥狀之一，尤其是抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體、抗GABAAR抗體及軸突相關CNTP2蛋白抗體(Axonal protein contactin-associated protein-like 2, CASPR2)等相關腦炎。本文針對臨床常見的存在癲癇發作的幾種AE，總結近幾年癲癇方面臨床研究進展。
1 常見自身免疫性腦炎癲癇發作的臨床特點
1.1 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎
盡管十年前才出現首例病例報道[3]，但抗NMDAR腦炎現已成為最常見的AE之一[4]。抗NMDAR腦炎的最典型特征為腦脊液中可檢測到抗NMDAR抗體，臨床表現主要為癲癇、行為改變、幻覺、記憶力下降、自主神經功能紊亂及意識障礙等，青年女性較為多見。盡管女性患病率較高，但在疾病早期，男性及12歲以下兒童更易出現癲癇發作[5, 6]。癲癇發作可出現在疾病的任何階段，發作形式多為強直陣攣發作，約占45%，復雜部分發作占10%，部分激發全面發作8%，也可出現癲癇持續狀態(Statues epilepticus, SE)[7]。腦電圖(EEG)一般顯示為彌漫性有節律的的δ活動[7]，約有50%以上患者存在一種較為特異性的改變，即廣泛的δ節律與β或γ節律疊加形成的異常改變，因其與早產兒EEG表現的δ刷類似，故稱之為異常δ刷(Extreme delta brush, EDB)[8]，并且有研究認為，EEG中出現EDB的患者，影像學檢查發現異常表現的概率較低。Veciana等[9]研究發現，EEG中出現EDB的患者，均發生了SE，因此認為EDB可能與NMDAR腦炎SE相關。Chanson等[10]的研究結果對此持相反意見，因為，EDB是NMDAR腦炎的特異性表現，但與其嚴重程度的相關性尚不明確。
1.2 抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體腦炎
抗LGI1抗體腦炎是最常見的邊緣性腦炎之一，多見于中老年患者，男性較多，主要臨床表現為癲癇、近事記憶下降、精神行為異常，腦脊液及血液中可檢測出抗LGI1抗體。抗LGI1抗體腦炎患者的癲癇發作形式多樣，60%的患者可表現出為較為特異性的面-臂肌張力障礙發作(Facio-brachial dystonic or tonic seizures, FBDS)[11]，為一種短暫、頻繁出現的以單側上肢及面部受累為主的肌張力障礙樣發作，常伴有意識障礙，每次發作時間數秒，有報道認為＜3s，每日可發作數十次，多者可達上百次[12]，發作期EEG異常少見，多以彌漫性慢波為主[11]。出現FBDS的患者大多伴有基底節區損傷[13]，FBDS通常在認知功能下降前出現，使用激素治療后FBDS明顯減少[14]。除FBDS外，一些亞臨床的發作及運動、感覺異常也出現在這類患者中，運動癥狀如自動癥、異常發聲、陣攣發作、視覺異常和瞬目等，相應的發作期EEG可觀察到顳部、額顳部、中央顳部等部位異常；感覺癥狀主要表現為溫度覺改變、寒戰樣感覺異常等，較運動癥狀相比，EEG改變較少；另外還有自主神經功能異常如心動過速、潮紅等伴隨運動感覺癥狀出現[15]，EEG中可見到棘波、慢波以及棘慢復合波[16]。一般認為抗LGI1抗體腦炎患者的癲癇高發生率與顳葉內側硬化程度有關[17]，病理改變主要集中在顳葉內側及運動皮層[18]，且這類患者中，海馬萎縮的程度與記憶缺失及免疫抑制治療療程相關[19, 20]。然而在某些研究中，發作間期的EEG可觀測到額、頂、顳部均存在異常電活動，可能提示病理改變的范圍有所擴大[15]。
1.3 抗γ-氨基丁酸B型受體抗體腦炎
抗GABABR抗體腦炎同樣屬于邊緣性腦炎，約50%以上患者合并腫瘤，多以小細胞肺癌為主。在抗體介導的對相關受體的破壞作用下，可使患者出現癲癇發作、記憶力下降和行為異常。癲癇是最常見的臨床癥狀，此類患者往往早期即出現癲癇發作[21, 22]，常見發作類型為強直陣攣發作、復雜部分發作、部分繼發全面性發作或亞臨床癲癇[23]，發作頻繁，易進展為SE。EEG檢查中可見顳葉起源的癇樣放電或彌漫的一側為主的慢波。抗GABABR抗體腦炎患者的癲癇發作對抗癲癇藥物(AEDs)治療不敏感，但對免疫抑制治療有效。
1.4 抗α氨基-3-羥基-5甲基-4-異噁唑丙酸受體抗體腦炎
抗AMPAR抗體腦炎最初于2009年作為一種邊緣性腦炎被報道[24], 患者主要表現為邊緣性腦炎的相關癥狀。AMPAR作為谷氨酸受體的一個亞型，與記憶、學習、癲癇有關，但在對抗AMPAR抗體腦炎患者的研究中發現，雖然有部分患者出現癲癇發作，但發生率差異較大，一則研究10例患者中4例出現癲癇發作，主要以強直陣攣發作為主[25]。另一研究22例患者中6例出現癲癇發作，其中還有患者同時存在抗GABABR抗體，因而這些患者的癲癇發作可能是由于GABABR抗體有關[27], EEG表現主要以慢波為主。
1.5 抗γ-氨基丁酸A型受體腦炎
GABAA受體是一種調節腦內快速抑制性突觸傳遞的配體門控離子通道，抗GABAAR腦炎患者主要表現為各種類型的癲癇發作及精神行為癥狀，癲癇發作中，強直-陣攣發作，復發部分發作較為多見，并且易發展為難治性SE。Petit-Pedrol等[26]研究發現，血清或腦脊液中抗GABAAR抗體滴度的增高，會增加患者癲癇相關癥狀的嚴重程度。并且抗GABAAR腦炎患者中存在部分患者同時存在GAD56抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體，臨床上出現僵人綜合征等表現。
1.6 抗CASPR2抗體腦炎
CASPR2是一種電壓門控鉀通道蛋白，抗CASPR2抗體被認為與中樞神經系統、周圍神經系統病變相關，包括神經性肌強直，Morvan綜合征以及自身免疫性腦炎[27]。腦炎男性多見，患者通常表現為記憶力障礙、癲癇以及邊緣系統受累的癥狀，有些患者可出現神經性肌強直及Morvan綜合征。在一些有神經性肌強直及Morvan綜合征的患者中，可能合并惡性胸腺瘤。抗CASPR2抗體腦炎的癲癇發生率較高，主要以顳葉癲癇為主，也可有強直-陣攣發作，磁共振可見顳葉高信號[28]。
2 自身免疫性腦炎相關癲癇的治療
目前認為控制AE患者的癲癇發作，主要依靠免疫治療，多數AEDs效果不佳[29]。劉潔等[30]對8例AE伴癲癇發作患者給予激素甲基強的松龍沖擊和丙種球蛋白靜脈滴注治療，預后良好。然而，近期一項針對AE患者抗癲癇治療的研究顯示，即使單純使用AEDs，也可使部分患者達到無發作。該研究從252例AE患者中篩選出50例有癲癇發作的患者，其中27例經治療后癲癇無發作，27例中有18%為僅用AEDs或在免疫治療無效后使用AEDs，該研究可能意味著，單純使用AEDs對于治療AE患者的癲癇發作是有效的。并且，電壓門控鉀通道抗體陽性的患者(即LGI1、CASPR2等)，經治療后更易達到癲癇無發作[31]。
隨著研究的進展及診斷技術的進步，AE患者逐年增多，相較傳統腦炎，這類患者在臨床表現及治療方法上均有不同。癲癇發作作為AE常見臨床癥狀，應當得到更多的重視，尤其反復癲癇發作會影響患者預后，目前對此已有研究進展，未來的研究方向可能更著重于發病機制及治療方面。
自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalopathies，AE)是一種與自身免疫機制相關的腦炎，目前認為這種腦炎是一類新的疾病，與神經元細胞表面或突觸蛋白的細胞外表面抗體有關，可以使局部或整個神經系統受累，患者的血清和(或)腦脊液中可檢測到相關抗體[1]。目前研究發現的與AE有關的抗體多達十余種，根據不同的抗體及臨床表現，現將AE主要分為以下三類[2]：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎；②邊緣性腦炎，如抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(Leucine-rich, glioma-inactivated 1, LGI1)抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B型受體(γ-amino-butyric acid B-receptor, GABABR)抗體腦炎、抗α氨基-3-羥基-5甲基-4-異噁唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionic acid receptor, AMPAR)抗體腦炎等；③其他AE綜合征，如抗GABAAR抗體腦炎、Morvan綜合征、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎(Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)和抗IgLON5抗體相關腦病等。AE的臨床表現主要是情緒、性格改變，記憶力下降，意識水平下降，以及癲癇發作。其中癲癇發作是AE極為常見的臨床癥狀之一，尤其是抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體、抗GABAAR抗體及軸突相關CNTP2蛋白抗體(Axonal protein contactin-associated protein-like 2, CASPR2)等相關腦炎。本文針對臨床常見的存在癲癇發作的幾種AE，總結近幾年癲癇方面臨床研究進展。
1 常見自身免疫性腦炎癲癇發作的臨床特點
1.1 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎
盡管十年前才出現首例病例報道[3]，但抗NMDAR腦炎現已成為最常見的AE之一[4]。抗NMDAR腦炎的最典型特征為腦脊液中可檢測到抗NMDAR抗體，臨床表現主要為癲癇、行為改變、幻覺、記憶力下降、自主神經功能紊亂及意識障礙等，青年女性較為多見。盡管女性患病率較高，但在疾病早期，男性及12歲以下兒童更易出現癲癇發作[5, 6]。癲癇發作可出現在疾病的任何階段，發作形式多為強直陣攣發作，約占45%，復雜部分發作占10%，部分激發全面發作8%，也可出現癲癇持續狀態(Statues epilepticus, SE)[7]。腦電圖(EEG)一般顯示為彌漫性有節律的的δ活動[7]，約有50%以上患者存在一種較為特異性的改變，即廣泛的δ節律與β或γ節律疊加形成的異常改變，因其與早產兒EEG表現的δ刷類似，故稱之為異常δ刷(Extreme delta brush, EDB)[8]，并且有研究認為，EEG中出現EDB的患者，影像學檢查發現異常表現的概率較低。Veciana等[9]研究發現，EEG中出現EDB的患者，均發生了SE，因此認為EDB可能與NMDAR腦炎SE相關。Chanson等[10]的研究結果對此持相反意見，因為，EDB是NMDAR腦炎的特異性表現，但與其嚴重程度的相關性尚不明確。
1.2 抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體腦炎
抗LGI1抗體腦炎是最常見的邊緣性腦炎之一，多見于中老年患者，男性較多，主要臨床表現為癲癇、近事記憶下降、精神行為異常，腦脊液及血液中可檢測出抗LGI1抗體。抗LGI1抗體腦炎患者的癲癇發作形式多樣，60%的患者可表現出為較為特異性的面-臂肌張力障礙發作(Facio-brachial dystonic or tonic seizures, FBDS)[11]，為一種短暫、頻繁出現的以單側上肢及面部受累為主的肌張力障礙樣發作，常伴有意識障礙，每次發作時間數秒，有報道認為＜3s，每日可發作數十次，多者可達上百次[12]，發作期EEG異常少見，多以彌漫性慢波為主[11]。出現FBDS的患者大多伴有基底節區損傷[13]，FBDS通常在認知功能下降前出現，使用激素治療后FBDS明顯減少[14]。除FBDS外，一些亞臨床的發作及運動、感覺異常也出現在這類患者中，運動癥狀如自動癥、異常發聲、陣攣發作、視覺異常和瞬目等，相應的發作期EEG可觀察到顳部、額顳部、中央顳部等部位異常；感覺癥狀主要表現為溫度覺改變、寒戰樣感覺異常等，較運動癥狀相比，EEG改變較少；另外還有自主神經功能異常如心動過速、潮紅等伴隨運動感覺癥狀出現[15]，EEG中可見到棘波、慢波以及棘慢復合波[16]。一般認為抗LGI1抗體腦炎患者的癲癇高發生率與顳葉內側硬化程度有關[17]，病理改變主要集中在顳葉內側及運動皮層[18]，且這類患者中，海馬萎縮的程度與記憶缺失及免疫抑制治療療程相關[19, 20]。然而在某些研究中，發作間期的EEG可觀測到額、頂、顳部均存在異常電活動，可能提示病理改變的范圍有所擴大[15]。
1.3 抗γ-氨基丁酸B型受體抗體腦炎
抗GABABR抗體腦炎同樣屬于邊緣性腦炎，約50%以上患者合并腫瘤，多以小細胞肺癌為主。在抗體介導的對相關受體的破壞作用下，可使患者出現癲癇發作、記憶力下降和行為異常。癲癇是最常見的臨床癥狀，此類患者往往早期即出現癲癇發作[21, 22]，常見發作類型為強直陣攣發作、復雜部分發作、部分繼發全面性發作或亞臨床癲癇[23]，發作頻繁，易進展為SE。EEG檢查中可見顳葉起源的癇樣放電或彌漫的一側為主的慢波。抗GABABR抗體腦炎患者的癲癇發作對抗癲癇藥物(AEDs)治療不敏感，但對免疫抑制治療有效。
1.4 抗α氨基-3-羥基-5甲基-4-異噁唑丙酸受體抗體腦炎
抗AMPAR抗體腦炎最初于2009年作為一種邊緣性腦炎被報道[24], 患者主要表現為邊緣性腦炎的相關癥狀。AMPAR作為谷氨酸受體的一個亞型，與記憶、學習、癲癇有關，但在對抗AMPAR抗體腦炎患者的研究中發現，雖然有部分患者出現癲癇發作，但發生率差異較大，一則研究10例患者中4例出現癲癇發作，主要以強直陣攣發作為主[25]。另一研究22例患者中6例出現癲癇發作，其中還有患者同時存在抗GABABR抗體，因而這些患者的癲癇發作可能是由于GABABR抗體有關[27], EEG表現主要以慢波為主。
1.5 抗γ-氨基丁酸A型受體腦炎
GABAA受體是一種調節腦內快速抑制性突觸傳遞的配體門控離子通道，抗GABAAR腦炎患者主要表現為各種類型的癲癇發作及精神行為癥狀，癲癇發作中，強直-陣攣發作，復發部分發作較為多見，并且易發展為難治性SE。Petit-Pedrol等[26]研究發現，血清或腦脊液中抗GABAAR抗體滴度的增高，會增加患者癲癇相關癥狀的嚴重程度。并且抗GABAAR腦炎患者中存在部分患者同時存在GAD56抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體，臨床上出現僵人綜合征等表現。
1.6 抗CASPR2抗體腦炎
CASPR2是一種電壓門控鉀通道蛋白，抗CASPR2抗體被認為與中樞神經系統、周圍神經系統病變相關，包括神經性肌強直，Morvan綜合征以及自身免疫性腦炎[27]。腦炎男性多見，患者通常表現為記憶力障礙、癲癇以及邊緣系統受累的癥狀，有些患者可出現神經性肌強直及Morvan綜合征。在一些有神經性肌強直及Morvan綜合征的患者中，可能合并惡性胸腺瘤。抗CASPR2抗體腦炎的癲癇發生率較高，主要以顳葉癲癇為主，也可有強直-陣攣發作，磁共振可見顳葉高信號[28]。
2 自身免疫性腦炎相關癲癇的治療
目前認為控制AE患者的癲癇發作，主要依靠免疫治療，多數AEDs效果不佳[29]。劉潔等[30]對8例AE伴癲癇發作患者給予激素甲基強的松龍沖擊和丙種球蛋白靜脈滴注治療，預后良好。然而，近期一項針對AE患者抗癲癇治療的研究顯示，即使單純使用AEDs，也可使部分患者達到無發作。該研究從252例AE患者中篩選出50例有癲癇發作的患者，其中27例經治療后癲癇無發作，27例中有18%為僅用AEDs或在免疫治療無效后使用AEDs，該研究可能意味著，單純使用AEDs對于治療AE患者的癲癇發作是有效的。并且，電壓門控鉀通道抗體陽性的患者(即LGI1、CASPR2等)，經治療后更易達到癲癇無發作[31]。
隨著研究的進展及診斷技術的進步，AE患者逐年增多，相較傳統腦炎，這類患者在臨床表現及治療方法上均有不同。癲癇發作作為AE常見臨床癥狀，應當得到更多的重視，尤其反復癲癇發作會影響患者預后，目前對此已有研究進展，未來的研究方向可能更著重于發病機制及治療方面。