在Lennox-Gastaut(LG)綜合征的患者中，持續反復的癲癇活動被認為是導致認知損害的原因(癲癇腦病)。使用同步腦電圖-功能磁共振(EEG-fMRI)的影像手段，發現在LG綜合征中癲癇放電會涉及大量在正常情況下與認知重要過程相關的網絡。因此在LG綜合征中，癲癇活動與認知網絡相關，患者出現廣泛的認知損害。就此提出假設，LG綜合征認知網絡間的相互作用存在持續異常。使用無任務EEG-fMRI研究了15例LG綜合征患者(28.7±10.6歲)和17名健康對照者(27.6±6.6歲)。使用組獨立成分分析(Group level independent components analysis，ICA)，選定4個網絡用于觀察(默認模式、背側注意、執行控制及前顯著網絡)。對每一研究個體都進行網絡內和網絡間的功能連接分析后，再對比LG綜合征患者和健康對照組的網絡行為。為了證明在頭皮未檢測到放電行為時兩組之間仍存在差別(即差別是持續存在的)，用足夠數據對6例患者進行了放電相關和放電非相關時段的分別分析。在LG綜合征中，認知網絡特點為: ① 網絡內部整合性減少，包括在默認模式的網絡中聯系更弱；② 網絡之間的分離程度減低，包括默認模式和背側注意網絡間更強烈的連接。不論是否有頭皮EEG的放電，fMRI上的異常相互作用均存在，表明在沒有頭皮能檢測到的癲癇活動時也可能有異常網絡行為的存在。在LG綜合征中，認知網絡之間相互作用關系是持續異常的。根據臨床中LG綜合征典型性地出現發病后認知下降，并且在癲癇得到控制后認知可能會有一定改善，該研究結果與提出的假說一致，表明LG綜合征的癲癇過程可能導致并且使異常的網絡行為延續。癲癇腦病的發生也許是持續存在的認知網絡之間相互作用異常所導致的。
引用本文： AaronEL Warren, DavidF Abbott, DavidN Vaughan, 高慧, 慕潔. Lennox-Gastaut綜合征中的認知網絡異常相互作用:可能的癲癇腦病發生機制. 癲癇雜志, 2017, 3(5): 438-448. doi: 10.7507/2096-0247.20170069 復制
Lennox-Gastaut(LG)綜合征是一種嚴重的癲癇類型，以難以控制的癇性發作以及認知損害為突出表現。發病常在兒童時期，并且由多種癇性發作形式組成，包括強直性發作。發作間期的腦電圖(EEG)顯示特征性的慢節律(1.5~2.5Hz)棘慢復合波(Spike and wave，SSW)和10~20Hz的全面陣發性快活動(Generalized paroxysmal fast activity，GPFA)。患者的病因常常大不相同，可能與基因、結構以及一些獲得性疾病過程相關。既然不同的病因導致共同的電-臨床特點，我們及其他研究者假設LG綜合征患者的癲癇過程涉及的腦系統相似。
臨床觀察顯示癲癇活動可以直接導致LG綜合征患者的認知下降，也就是“癲癇腦病”。LG綜合征患者自有癇性發作開始到出現典型性的認知下降，并且如果癲癇控制差，患者的智力情況常常持續性下降。與之相反的是，有文獻報道，癲癇成功控制的患者，認知有一定恢復，特別是年齡小的患者。
正常的認知過程被認為是起自顳葉相關的活動，并且沿著功能網絡而到分散的腦區。很多功能性磁共振(functional MRI，fMRI)研究運用有任務及無任務狀態的方法，已經特征化了許多功能網絡。網絡內的整合、網絡間的分離，這些網絡行為密切決定著認知能力。網絡內的fMRI信號聯系通常強陽性，證明有效的信息傳遞。然而網絡間的信號聯系常常弱一些或者陰性，以保證實現功能角度特化的認知層面。
我們近期發現在LG綜合征中患者的癲癇活動空間上與幾個保證正常認知功能的重要網絡相互作用。使用同步EEG-fMRI觀察LG綜合征患者的發作間期放電情況。在廣泛的功能網絡相關的皮質，包括背側注意網絡(Dorsal attention network，DAN)、執行控制網絡(Executive control network，ECN)、默認模式網絡(Default-mode network，DMN)以及前顯著網絡(Anterior salience network，ASN)，均發現與放電相關的fMRI信號改變。在這些正常的相互不干擾的功能網絡匯總出現這樣同步的活動，明顯是一種非正常的網絡行為。比如，在正常對照中，DAN網絡常常與DMN網絡呈現功能上相互競爭的關系，介導認知過程中注意力在外源性和內源性位點的靈活分布。
在LG綜合征中，正常網絡內部以及網絡間相互聯系的破壞成為癲癇活動導致認知功能下降的可能機制。然而，LG綜合征中認知網絡之間的相互關系仍然沒有深入研究。并且，由癲癇活動導致的潛在網絡異常是暫時性(即僅存在在有癲癇活動時)亦或是持續存在(即在沒有癲癇活動時也存在)仍不清楚。LG綜合征中的認知網絡行為特征化將有可能影響治療方式，即盡量減少癲癇活動也許能保留認知功能。
我們假設在LG綜合征中認知網絡之間的相互作用是持續異常的。為了驗證，我們對患者和對照進行無任務的fMRI，用組獨立成分分析的方法(Group level independent components analysis，ICA)提取我們的興趣網絡，并且對每個對象計算網絡內部以及網絡之間時間上的相互聯系。另外，對患者我們還獲取其同步頭皮EEG信息，分別分析發作間期有癲癇放電或無對fMRI的影響，以探索是否不正常的網絡相互聯系持續存在。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
通過墨爾本奧斯汀醫院的綜合癲癇研究項目，在奧斯汀健康研究倫理委員會的同意下，收集了20例有電臨床特點的LG綜合征表型的患者。納入標準為: ① 全面強直發作；② 常規睡眠EEG中有GPFA放電形式；③ 常規EEG有SSW放電形式。18名年齡與患者相仿的健康志愿者也參加了項目，均無神經系統疾病史。每名參與者或其法定監護人均簽署了知情同意書。
在項目過程中，3名參與者(2例患者及1名健康對照者)的數據由于掃描過程中的技術原因可能導致誤差而被剔除。另有3例患者的數據因在掃描時持續身體運動而被排除。因此，最終樣本包括15例患者[8例女性，年齡(28.7±10.6) 歲]和17名健康志愿者[6名女性，年齡(27.6±6.6) 歲]。
患者的臨床特點均在表 1中列出。在進行掃描的時間階段，所有的患者均接受一系列的抗癲癇藥物(AEDs)治療。癲癇開始發作的平均年齡為(6.2±4.9) 歲，平均癲癇病史為(22.4±13.5) 年。患者的認知功能存在廣泛差異。8例早發作的LG綜合征(≤4歲)患者中，臨床神經心理學評估或根據患者的主治醫生反饋，均存在中-重度的認知損害。這8例患者均只有很低程度的語言功能或無語言功能，且在日常生活中活動需要其他人輔助完成。其余7例患者，認知情況不盡相同；其中6例有輕-中度的認知損害，1例(編號13) 診斷為延遲性發作的LG綜合征，雖然在發病后上課學習中存在一定的困難，但認知功能在正常范圍之內。
1.2 獲得無任務功能磁共振
使用之前描述的方法，fMRI的數據來自3T GE Signa LX掃描儀。在該過程中，掃描對象無需進行任何任務，只需按要求體位靜止閉眼(詳細信息請參見原文鏈接數據S1)。另外還需獲得一張解剖結構圖片以引導對fMRI數據進行空間標準化。
1.3 獲得同步腦電圖
對于所有的LG綜合征患者，均使用室內與MRI相容的EEG系統獲得其EEG，并且使用心沖擊描記器及頭運動檢測線圈檢測運動誤差后排除誤差。患者在掃描前均進行一次EEG記錄，與常規臨床EEG對比在掃描儀器內的大腦放電情況。
1.4 功能磁共振數據預處理及去噪
fMRI預處理及去噪的詳細標準流程在原文鏈接圖S1及數據S1中有具體顯示和描述。常見的fMRI預處理包括校正層面的獲得延遲，與每個數據集的中等容積進行重組，以及根據蒙特利爾神經學學會標準進行空間正常化。下一步，每一位參與者的數據信息均應用空間組織成分量化器(Spatially organized component klassifikator，SOCK)，它是一個探索性的分類器，可以應用概率性ICA分解fMRI數據并且鑒定其中的誤差成分。其他仍可能潛在存在誤差的來源則使用包含頭部運動以及來自白質和腦脊液信號，這些均通過通用線性模型(General linear model，GLM)進行弱化。fMRI容積則需排除頭部運動的影響，排除方式為在發現每個時間點或者連續兩個時間點框移超過0.5 mm時，引入一個回歸量(regressor)。頻率篩濾則是用一個六級的巴特沃斯(butterworth)濾波器(0.01~0.1Hz)，在此之后引入的內插容積則被刪除。最后一步，該GLM的殘余部分則使用高斯核(Gaussian Kernel)進行空間優化(FWHM=8mm)。
表1
LG綜合征患者的人口學及臨床特點
1.5 組獨立成分分析
在已經去噪的所有對象fMRI數據上進行fMRI工具盒(GIFT)中的組空間ICA。與之前對大量認知網絡的估計一致，我們提取了30個獨立成分(Independent components，ICs)。對于每個IC，參與者特異的空間圖及時間軸信息均使用組信息引導的ICA(Group information guided ICA，GIG-ICA)產生。由GIG-ICA產生的空間圖及時間軸均被轉化為z評分(z-scores)。組空間圖則使用平均的參與者空間圖進行計算。一小組組ICs的組空間圖因展現與建立的網絡模板存在高空間相關性(R＞0.3) 而被選用做進一步的研究。
① DAN:單成分被識別，包括雙側內頂葉，雙側額葉視區和雙側的中顳葉皮質；② ASN:兩個成分被識別——(a)包括雙側前島葉的下成分和(b)包括前扣帶回皮質的后成；③ ECN:兩個成分被識別——(a)左邊單側成分包括后外側前額部和外側頂葉皮質，和(b)一個右邊單側成分包括后外側前額部和外側頂葉皮質；④ DMN:兩個成分被識別——(a)前成分包括腹內側前額部和雙側上枕葉皮質，和(b)后成分包括雙側后扣帶回，雙側楔前葉和雙側角回。
圖 1展現了各個組圖的正交視角。每個組的空間圖中關鍵集群內峰值z評分的MNI坐標見表S1。
圖1
感興趣的7個組獨立成分(ICs)的平均空間圖
注:每個IC都設定在＞1.5的閾值范圍之上。正交角度和蒙特利爾神經學學會(MNI)對照值(以mm表示，見[x，y，z])均展現在每個IC名稱之下。L代表左側，R代表右側
1.6 功能網絡連接
功能網絡連接(Functional network connectivity，FNC)的計算是通過每一對IC的時間軸的Pearson相關分析而完成的。每一位參與者，z轉化的對相關關系被用來構建一個對稱的7×7相關基質。一個針對協變量(covariance)的多變量分析(Multivariate analysis of covariance，MANCOVA)被用來分析FNC中組成員的效應(LG綜合征或者健康志愿者)，其中也有由于多余協變量(年齡、性別及頭部運動)而導致的變異。頭部運動的計算是通過每位參與者的平均框移(按照mm記)橫穿(across)經過清理后剩余的容積。總的來說，多余協變量并不是統計學上顯著的與FNC相關(P均＞0.05)；僅有組成員變量顯示出與FNC的顯著相關(Hotelling’s T=41.2，P=0.002)。因此，僅對組成員變量進行了單因素分析。為了進行多重比較，結果均應用錯誤發現率(False discovery rate，FDR)(q＜0.05) 進行了矯正。
1.7 與發病年齡和癲癇病史時長的相關性
對患有LG綜合征的患者，我們使用線性回歸模型評估是否FNC的模式與發病年齡(按歲計)及癲癇病史時長(定義為從第一次發作的年齡到現在掃描時的年齡之間的年數)。因為發病年齡及癲癇病史時長強烈相關(R=-0.7)，因此對發病年齡與FNC的值進行了單獨分析，同樣也對癲癇病史時長對FNC值進行了單獨分析。當未矯正P＜0.05時則認為線性關系有統計學意義。
1.8 在放電相關階段和非放電相關階段的網絡相互作用
不論掃描儀器中的頭皮EEG記錄的發作間期放電是否存在，我們均在fMRI過程中研究了FNC。兩位經驗豐富的EEG技師回顧了研究中所有癇樣放電的起始時間及持續時間。放電被分為兩種類型:特征性放電(GPFA或者SSW)或者無意義放電(其他各種放電形式，包括各種局部放電)。對每例患者，每一次放電活動的起始時間及持續時間的總體和標準的血流動力學反應函數(Hemodynamic response function，HRF)進行卷積運算。在該運算過程中使用長度窗=32s/10容積重復時間(Repetition times，TRs); 該方法與之前研究LG綜合征中癇性放電的血流動力學模型是一致的。與放電相關(D+)的時間階段以特征性放電類型占據了HRF窗內所有的fMRI容積。與非放電相關(D-)階段以特征性放電類型和無意義放電共同組成了除了HRF窗之外的所有fMRI容積。每個患者的D+和D-期的容積都進行分離，因此建立了一個D+和一個D-的數據集。
進行進一步分析患者數據需要滿足有足夠的fMRI數據(最小長度8 min)，可以通過每個D+和D-進行鑒定。我們排除了4例患者的數據，因為在研究過程中未捕捉到他們的特征性放電形式。隨后5例患者的數據因為D-數據集數據量不夠也被排除了。因此最后的樣本量包括6例患者(表 2)。使用7組空間興趣圖(即所有參與者的從第一組分解中選擇出的ICs)作為空間參照(spatial priors)，在D+和D-數據集中應用GIG-ICA20的方法進行分析。D+和D-數據集之間FNC的差別則用配對t檢驗進行分析。并且我們分別使用兩樣本t檢驗比較了D+和D-數據集的FNC與健康志愿者的FNC。每個結果均進行了多重比較的矯正(FDR，q＜0.05)
表2
探索在放電相關/非相關時間段內功能網絡連接(FNC)的6例患者詳細EEG-fMRI特點
2 結果
2.1 LG綜合征體現為網絡內連接減弱而網絡間連接加強
健康志愿者和LG綜合征患者的平均FNC矩陣模式見圖 2。健康志愿者的網絡內FNC展現了正如預料的強陽性連接模式，包括: ① ASN中的前扣帶回和雙側島葉; ② 左右兩側的ECN; ③ DMN的前后部分。還在DAN和雙側ECN中發現了陽性的FNC。健康志愿者網絡之間的FNC則表現為陰性連接的模式，包括: ① DAN和DMN的前后中心之間; ② DMN后中心和ASN中雙側島葉及前扣帶回。
圖2
健康對照組和LG綜合征患者的平均FNC矩陣模式
注:矩陣分別表示平均的功能網絡連接(FNC) a為健康對照組(
LG綜合征患者的FNC模式與健康對照者大有不同，其模式特征體現在網絡內部的弱相互作用而網絡之間的強相互作用。我們觀察到弱陽性/接近0的FNC在: ① ASN中的前扣帶回和雙側島葉區域; ② DMN的前后中心部分; ③ DAN及雙側的ECN。與之相反的是，強烈的陽性FNC在以下之間被發現: ① DAN和DMN的后部; ② ASN的雙側島葉區域及左右側的ECN; ③ ASN的雙側島葉區域及DMN的前部; ④ DMN的前部及雙側的ECN。
圖 3顯示FNC配對之間的效應大小(Cohen’s d)顯現出顯著的組間差異(FDR，q＜0.05)。與健康志愿者相比，LG綜合征的患者表現出弱網絡內和強網絡間的連接模式。特別是，患者表現出在下列之間減弱但仍為陽性的連接: ① DMN的前后部分之間(t30=4.0，q < 0.001);② ASN中的雙側島葉及前扣帶回(t30=2.6，q=0.01); ③ DAN及左右兩側ECN(分別是t30=3.2，q=0.003和t30=2.6，q=0.015)。患者還展現出增強的，仍然為陽性的連接在: ① ASN的雙側島葉和DMN的前部(t30=2.9，q=0.006); ② DMN的前部及左側的ECN(t30=3.4，q=0.002)。再者，患者展現出增強且陽性的DAN及DMN后部之間的連接(t30=3.1，q=0.004)。
圖3
功能網絡連接(FNC)對展現出顯著的組間差異
注:網絡對之間的連線顏色的深淺表示組間差異的效力大小(Cohen’s
2.2 與發病年齡和癲癇病史時長的相關性
發病年齡和癲癇病史時長與LG綜合征患者的FNC均無顯著的線性相關關系存在。
2.3 異常網絡相關關系在非放電相關時間仍持續存在
掃描設備中放電事件的數目及持續時間均可見表 2。在D+和D-時間段的平均FNC矩陣模式分別見圖 4 a、b。在患者內部比較D+和D-時間段的FNC并未顯示出顯著差異(FDR，q＞0.05)。相反組間比較(即患者D+時間段與健康志愿者的該時間段；患者D-時間段與健康志愿者的該時間段)顯現出類似的FNC差別(圖 4 c，d)。與健康志愿者相比，患者D+和D-時間段均展現出減少的，但仍為陽性在DMN前后部分間的連接(分別為t21=3.6，q=0.002和t21=4.0，q < 0.001)。并且D+和D-時間段均顯示出增加且陽性的ASN前島葉和DMN前部之間的連接(分別為t21=3.2，q=0.004和t21=3.2，q=0.005)。最后D+和D-均展現出增強且陽性(正常志愿者為陰性)連接在: ① DAN和DMN后部之間(分別為t21=4.3，q < 0.001和t21=3.1，q=0.006); ② ASN的前扣帶回和左側ECN之間(分別為t21=3.8，q=0.008和t21=5.0，q < 0.001); ③ ASN的前扣帶回和右側ECN之間(分別為t21=3.0，q=0.001和t21=4.4，q < 0.001)。
圖4
放電相關及不相關時間段的功能網絡連接(FNC)
注:上部:矩陣分別表示FNC: a.LG患者在與放電相關的時間段(
3 討論
LG綜合征涉及與重要認知過程相關的大量網絡之間功能相互連接的破壞。患者展現出正常網絡內整合及網絡間分離模式的瓦解。異常網絡之間相互作用在放電相關及放電非相關fMRI時間段均存在，說明在頭皮不能檢測到癲癇活動時，患者認知網絡的異常仍持續存在。
我們發現LG綜合征與網絡內的整合降低相關，包括DMN前后部以及ASN中前島葉和前扣帶回之間的FNC更低。患者還有DAN和ECN網絡內的FNC降低，而這兩個網絡與注意力控制的整體過程相關。并且LG綜合征與網絡之間的分離受損相關。患者展現出DMN后部和DAN之間陽性的FNC，而該兩個網絡一般情況下是呈反相關的。患者還展現出DMN前側和ASN前島葉區域、DMN前側及左側ECN之間的強FNC。
LG綜合征的網絡行為在頭皮記錄到癲癇放電活動的fMRI時間段和放電非相關時間段之間并無顯著差異。當兩者分別與健康志愿者的FNC進行比較時，放電相關與放電非相關時間段均展現出類似的模式: ① DMN前后部之間的網絡內整合變弱; ② 網絡之間分離的減弱，包括DMN后側與DAN之間、ASN的前島葉部分及DMN的前側之間、ASN的前扣帶回部分和兩側的ECN之間。
3.1 異常網絡間相互作用在認知損害中的作用
之前一系列關于神經認知疾病的fMRI研究均為異常大量網絡相互作用在認知受損中的作用提供了一致的證據。例如，DMN網絡整合縱向下降可以追蹤阿爾茲海默病的認知下降，而DMN網絡整合縱向增加可追蹤卒中后患者的認知恢復。
我們的結果與其他LG綜合征的fMRI數據顯示網絡行為可以預測成功控制發作后的認知恢復是一致的。Pizoli等在進行胼胝體切除術的LG綜合征患兒術前和術后進行fMRI掃描，發現術后患兒的大量網絡相互連接呈現正常化，包括DMN和DAN之間更好的分離，并且該變化與認知發育的恢復是一致的。這些初步發現指向LG綜合征的癲癇活動也許直接導致認知表現不穩定的網絡架構。糾正異常網絡相互作用，不論是通過手術還是新藥物方案和腦深部刺激術，均可能成為可行的治療靶點的代表。
3.2 癲癇活動是否破壞網絡相互作用
我們之前已經展示LG綜合征的癲癇放電參與大量認知網絡不典型模式的同步fMRI改變。在之前的研究中，我們觀察到認知網絡之間的相互作用不論是在有無頭皮記錄到放電活動的時期均持續異常。這些發現促使我們提出假設: LG綜合征的癲癇活動可能誘導網絡行為的破壞，并且使之廣泛化。
高頻電生理數據顯示癲癇活動可以導致廣泛化支持認知功能的遠距離腦區之間出現異常普遍震蕩。例如，鼠類海馬和前額葉皮層一致的頻率的震蕩活動對記憶的編碼是非常重要的，并且還可以預測空間工作記憶任務的表現。有過癇性發作史的大鼠呈現海馬-前額葉耦聯的改變，并且也有相關的認知缺陷。相似的震蕩模式也被認為可以支持人類認知過程，且正常震蕩可因重復的癲癇活動出現廣泛化改變。例如，癲癇患者顱內EEG記錄發現與癲癇發生相關的腦組織功能連接相比非癲癇發生相關的腦組織更明顯，而該差異在無癲癇活動時仍持續存在。
然而，頭皮EEG放電和低頻(＜0.1Hz)的fMRI信號波動之間的精確關系仍不清楚。其中一種可能性為在無放電活動時與頭皮癲癇活動呈現相關的網絡展現fMRI連接可被觀察到，類似于在無任務時一些生理網絡之間的內在聯系可被觀察到——也就是說，癲癇活動可能只是持續存在異常網絡之間相互聯系的“冰山山峰”。也有可能是其他原因，如小樣本的電事件在頭皮EEG上不可見，或者是在可見癲癇活動之前的fMRI信號改變，這些過程均有可能阻礙檢測放電相關/不相關fMRI時間段的差別。然而，我們研究結果與之前關于基因性全面性癲癇以及位置相關癲癇的EEG-fMRI研究結果一致，均觀察到在無頭皮記錄到放電時存在持續性地fMRI連接異常。
需要補充的是，癲癇活動和非尋常網絡架構之間的關系可能是雙向的。近期的計算機模型提示異常網絡拓撲也許在產生癲癇活動的傾向中起到積極作用。層級網絡結構——其中神經元的活動被分隔成有密切內部連接的特化功能性模塊-是對過度網絡同步化的一種保護機制。與這些模塊一致的是，我們近期發現有局灶性癲癇的成年人fMRI呈現網絡之間分離增加，提示這種增加的模塊性可能是拓撲性的保護機制以防止局灶性發作的蔓延。現在我們發現LG綜合征中減弱的網絡分離現象也許是提示該保護機制的失效，因此創造了一種促進和持續癲癇過程的神經環境，而不僅僅是由于癲癇活動而產生的后果。
3.3 異常的網絡之間相互作用:癲癇腦病的產生機制
癲癇活動已知以一種強烈年齡相關性的方式有害地影響認知和大腦發育。有癲癇腦病的患者，包括LG綜合征患者，越早年齡發病與更差的認知結果相關。
近期有幾個fMRI研究提出，在神經發育關鍵階段的癲癇活動影響決定認知的功能網絡成熟軌跡按期望方向發展的假說。Ibrahim等研究了難治性兒童局部癲癇，且其發現與本研究LG綜合征患者類似的非尋常性網絡行為模式，包括整合的損害和DMN與ASN的分離。在更早年齡發病的患兒中網絡破壞更為顯著。
另外，具體被破壞的網絡似乎能重點概括特殊癲癇表型呈現的認知特點。例如，有額葉癲癇患兒，額葉內亞網絡整合的損傷能夠預測更差的信息處理速度。這些發現提示有些網絡對癲癇相關的破壞更易感，而有些網絡可能對相關破壞更具適應性。在健康兒童中，功能網絡的發育體現出一種精確的與年齡相關的時間性順序，例如運動感覺和聽覺網絡在早期成熟，而DMN和DAN網絡則表現為需要更長時間的發育軌跡。在神經發育敏感時期出現癲癇活動，即當認知網絡更易受到傷害從而影響到網絡成熟，則是癲癇影響癲癇腦病患者認知功能的潛在機制。
在我們現在的研究中，LG綜合征并沒有觀察到癲癇發病/癲癇病史長度與網絡相互作用存在顯著關系。表現為LG綜合征患者在病因學方面存在一系列的病因(表 1)，因此基線(即LG綜合征之前)的認知功能也許有差別，這潛在地影響了由于癲癇過程造成網絡破壞的比例。并且大多數有長期癲癇史的患者，網絡破壞可能在早期LG綜合征過程中就形成平臺，因此限制了患者之間的差異。該想法也被一些外科相關數據支持，即在導致疾病的病灶能切除的LG綜合征患者中，更早年齡進行手術的患者更有可能不再發作，并且認知功能有所提升，而已經充分建立的LG綜合征患者有這些改善的可能性更低。運用在疾病過程中幾個不同時間點縱向觀察網絡行為改變的設計將會使未來的研究獲益。
3.4 研究限制性和未來方向
本研究中LG綜合征患者在進行掃描時使用了多種不同的抗癲癇藥物(表 1)，并且我們不能排除藥物對功能連接測定的可能影響。另外在研究中，神經電生理的測定并不能系統性地得到，因此在LG綜合征中細節性的異常網絡相互聯系及認知損害之間關系的結論并不能僅由本研究得出。然而，我們研究結果與之前研究結果的相似性及之前fMRI研究中展現患者認知受損均提示異常網絡行為能夠區分智力受損與認知結果更良好的患者。通過比較有不同認知特點的癲癇患者之間的網絡相互作用，對這些網絡異常的特點可能在未來有更深入的了解。
4 結論
以異常認知為特點的癲癇——LG綜合征患者存在認知網絡之間的功能相互連接異常。患者展現出受損的網絡內整合以及網絡間分離。我們之前的研究發現LG綜合征患者的癲癇活動是通過分散認知網絡而表達。本研究中我們觀察到無論是否有頭皮能檢測到的癲癇活動，異常網絡之間相互作用均存在。之前大量的fMRI證據均表明正常認知功能取決于正常認知網絡間的相互作用，因此我們認為持續異常網絡行為是LG綜合征存在認知損害的潛在機制。
譯自: Aaron EL Warren，David F Abbott，David N Vaughan，et al. Abnormal cognitive network interactions in Lennox-Gastaut syndrome: a potential mechanism of epileptic encephalopathy.Epilepsia，2016，57(5): 812-822.
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Lennox-Gastaut(LG)綜合征是一種嚴重的癲癇類型，以難以控制的癇性發作以及認知損害為突出表現。發病常在兒童時期，并且由多種癇性發作形式組成，包括強直性發作。發作間期的腦電圖(EEG)顯示特征性的慢節律(1.5~2.5Hz)棘慢復合波(Spike and wave，SSW)和10~20Hz的全面陣發性快活動(Generalized paroxysmal fast activity，GPFA)。患者的病因常常大不相同，可能與基因、結構以及一些獲得性疾病過程相關。既然不同的病因導致共同的電-臨床特點，我們及其他研究者假設LG綜合征患者的癲癇過程涉及的腦系統相似。
臨床觀察顯示癲癇活動可以直接導致LG綜合征患者的認知下降，也就是“癲癇腦病”。LG綜合征患者自有癇性發作開始到出現典型性的認知下降，并且如果癲癇控制差，患者的智力情況常常持續性下降。與之相反的是，有文獻報道，癲癇成功控制的患者，認知有一定恢復，特別是年齡小的患者。
正常的認知過程被認為是起自顳葉相關的活動，并且沿著功能網絡而到分散的腦區。很多功能性磁共振(functional MRI，fMRI)研究運用有任務及無任務狀態的方法，已經特征化了許多功能網絡。網絡內的整合、網絡間的分離，這些網絡行為密切決定著認知能力。網絡內的fMRI信號聯系通常強陽性，證明有效的信息傳遞。然而網絡間的信號聯系常常弱一些或者陰性，以保證實現功能角度特化的認知層面。
我們近期發現在LG綜合征中患者的癲癇活動空間上與幾個保證正常認知功能的重要網絡相互作用。使用同步EEG-fMRI觀察LG綜合征患者的發作間期放電情況。在廣泛的功能網絡相關的皮質，包括背側注意網絡(Dorsal attention network，DAN)、執行控制網絡(Executive control network，ECN)、默認模式網絡(Default-mode network，DMN)以及前顯著網絡(Anterior salience network，ASN)，均發現與放電相關的fMRI信號改變。在這些正常的相互不干擾的功能網絡匯總出現這樣同步的活動，明顯是一種非正常的網絡行為。比如，在正常對照中，DAN網絡常常與DMN網絡呈現功能上相互競爭的關系，介導認知過程中注意力在外源性和內源性位點的靈活分布。
在LG綜合征中，正常網絡內部以及網絡間相互聯系的破壞成為癲癇活動導致認知功能下降的可能機制。然而，LG綜合征中認知網絡之間的相互關系仍然沒有深入研究。并且，由癲癇活動導致的潛在網絡異常是暫時性(即僅存在在有癲癇活動時)亦或是持續存在(即在沒有癲癇活動時也存在)仍不清楚。LG綜合征中的認知網絡行為特征化將有可能影響治療方式，即盡量減少癲癇活動也許能保留認知功能。
我們假設在LG綜合征中認知網絡之間的相互作用是持續異常的。為了驗證，我們對患者和對照進行無任務的fMRI，用組獨立成分分析的方法(Group level independent components analysis，ICA)提取我們的興趣網絡，并且對每個對象計算網絡內部以及網絡之間時間上的相互聯系。另外，對患者我們還獲取其同步頭皮EEG信息，分別分析發作間期有癲癇放電或無對fMRI的影響，以探索是否不正常的網絡相互聯系持續存在。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
通過墨爾本奧斯汀醫院的綜合癲癇研究項目，在奧斯汀健康研究倫理委員會的同意下，收集了20例有電臨床特點的LG綜合征表型的患者。納入標準為: ① 全面強直發作；② 常規睡眠EEG中有GPFA放電形式；③ 常規EEG有SSW放電形式。18名年齡與患者相仿的健康志愿者也參加了項目，均無神經系統疾病史。每名參與者或其法定監護人均簽署了知情同意書。
在項目過程中，3名參與者(2例患者及1名健康對照者)的數據由于掃描過程中的技術原因可能導致誤差而被剔除。另有3例患者的數據因在掃描時持續身體運動而被排除。因此，最終樣本包括15例患者[8例女性，年齡(28.7±10.6) 歲]和17名健康志愿者[6名女性，年齡(27.6±6.6) 歲]。
患者的臨床特點均在表 1中列出。在進行掃描的時間階段，所有的患者均接受一系列的抗癲癇藥物(AEDs)治療。癲癇開始發作的平均年齡為(6.2±4.9) 歲，平均癲癇病史為(22.4±13.5) 年。患者的認知功能存在廣泛差異。8例早發作的LG綜合征(≤4歲)患者中，臨床神經心理學評估或根據患者的主治醫生反饋，均存在中-重度的認知損害。這8例患者均只有很低程度的語言功能或無語言功能，且在日常生活中活動需要其他人輔助完成。其余7例患者，認知情況不盡相同；其中6例有輕-中度的認知損害，1例(編號13) 診斷為延遲性發作的LG綜合征，雖然在發病后上課學習中存在一定的困難，但認知功能在正常范圍之內。
1.2 獲得無任務功能磁共振
使用之前描述的方法，fMRI的數據來自3T GE Signa LX掃描儀。在該過程中，掃描對象無需進行任何任務，只需按要求體位靜止閉眼(詳細信息請參見原文鏈接數據S1)。另外還需獲得一張解剖結構圖片以引導對fMRI數據進行空間標準化。
1.3 獲得同步腦電圖
對于所有的LG綜合征患者，均使用室內與MRI相容的EEG系統獲得其EEG，并且使用心沖擊描記器及頭運動檢測線圈檢測運動誤差后排除誤差。患者在掃描前均進行一次EEG記錄，與常規臨床EEG對比在掃描儀器內的大腦放電情況。
1.4 功能磁共振數據預處理及去噪
fMRI預處理及去噪的詳細標準流程在原文鏈接圖S1及數據S1中有具體顯示和描述。常見的fMRI預處理包括校正層面的獲得延遲，與每個數據集的中等容積進行重組，以及根據蒙特利爾神經學學會標準進行空間正常化。下一步，每一位參與者的數據信息均應用空間組織成分量化器(Spatially organized component klassifikator，SOCK)，它是一個探索性的分類器，可以應用概率性ICA分解fMRI數據并且鑒定其中的誤差成分。其他仍可能潛在存在誤差的來源則使用包含頭部運動以及來自白質和腦脊液信號，這些均通過通用線性模型(General linear model，GLM)進行弱化。fMRI容積則需排除頭部運動的影響，排除方式為在發現每個時間點或者連續兩個時間點框移超過0.5 mm時，引入一個回歸量(regressor)。頻率篩濾則是用一個六級的巴特沃斯(butterworth)濾波器(0.01~0.1Hz)，在此之后引入的內插容積則被刪除。最后一步，該GLM的殘余部分則使用高斯核(Gaussian Kernel)進行空間優化(FWHM=8mm)。
表1
LG綜合征患者的人口學及臨床特點
1.5 組獨立成分分析
在已經去噪的所有對象fMRI數據上進行fMRI工具盒(GIFT)中的組空間ICA。與之前對大量認知網絡的估計一致，我們提取了30個獨立成分(Independent components，ICs)。對于每個IC，參與者特異的空間圖及時間軸信息均使用組信息引導的ICA(Group information guided ICA，GIG-ICA)產生。由GIG-ICA產生的空間圖及時間軸均被轉化為z評分(z-scores)。組空間圖則使用平均的參與者空間圖進行計算。一小組組ICs的組空間圖因展現與建立的網絡模板存在高空間相關性(R＞0.3) 而被選用做進一步的研究。
① DAN:單成分被識別，包括雙側內頂葉，雙側額葉視區和雙側的中顳葉皮質；② ASN:兩個成分被識別——(a)包括雙側前島葉的下成分和(b)包括前扣帶回皮質的后成；③ ECN:兩個成分被識別——(a)左邊單側成分包括后外側前額部和外側頂葉皮質，和(b)一個右邊單側成分包括后外側前額部和外側頂葉皮質；④ DMN:兩個成分被識別——(a)前成分包括腹內側前額部和雙側上枕葉皮質，和(b)后成分包括雙側后扣帶回，雙側楔前葉和雙側角回。
圖 1展現了各個組圖的正交視角。每個組的空間圖中關鍵集群內峰值z評分的MNI坐標見表S1。
圖1
感興趣的7個組獨立成分(ICs)的平均空間圖
注:每個IC都設定在＞1.5的閾值范圍之上。正交角度和蒙特利爾神經學學會(MNI)對照值(以mm表示，見[x，y，z])均展現在每個IC名稱之下。L代表左側，R代表右側
1.6 功能網絡連接
功能網絡連接(Functional network connectivity，FNC)的計算是通過每一對IC的時間軸的Pearson相關分析而完成的。每一位參與者，z轉化的對相關關系被用來構建一個對稱的7×7相關基質。一個針對協變量(covariance)的多變量分析(Multivariate analysis of covariance，MANCOVA)被用來分析FNC中組成員的效應(LG綜合征或者健康志愿者)，其中也有由于多余協變量(年齡、性別及頭部運動)而導致的變異。頭部運動的計算是通過每位參與者的平均框移(按照mm記)橫穿(across)經過清理后剩余的容積。總的來說，多余協變量并不是統計學上顯著的與FNC相關(P均＞0.05)；僅有組成員變量顯示出與FNC的顯著相關(Hotelling’s T=41.2，P=0.002)。因此，僅對組成員變量進行了單因素分析。為了進行多重比較，結果均應用錯誤發現率(False discovery rate，FDR)(q＜0.05) 進行了矯正。
1.7 與發病年齡和癲癇病史時長的相關性
對患有LG綜合征的患者，我們使用線性回歸模型評估是否FNC的模式與發病年齡(按歲計)及癲癇病史時長(定義為從第一次發作的年齡到現在掃描時的年齡之間的年數)。因為發病年齡及癲癇病史時長強烈相關(R=-0.7)，因此對發病年齡與FNC的值進行了單獨分析，同樣也對癲癇病史時長對FNC值進行了單獨分析。當未矯正P＜0.05時則認為線性關系有統計學意義。
1.8 在放電相關階段和非放電相關階段的網絡相互作用
不論掃描儀器中的頭皮EEG記錄的發作間期放電是否存在，我們均在fMRI過程中研究了FNC。兩位經驗豐富的EEG技師回顧了研究中所有癇樣放電的起始時間及持續時間。放電被分為兩種類型:特征性放電(GPFA或者SSW)或者無意義放電(其他各種放電形式，包括各種局部放電)。對每例患者，每一次放電活動的起始時間及持續時間的總體和標準的血流動力學反應函數(Hemodynamic response function，HRF)進行卷積運算。在該運算過程中使用長度窗=32s/10容積重復時間(Repetition times，TRs); 該方法與之前研究LG綜合征中癇性放電的血流動力學模型是一致的。與放電相關(D+)的時間階段以特征性放電類型占據了HRF窗內所有的fMRI容積。與非放電相關(D-)階段以特征性放電類型和無意義放電共同組成了除了HRF窗之外的所有fMRI容積。每個患者的D+和D-期的容積都進行分離，因此建立了一個D+和一個D-的數據集。
進行進一步分析患者數據需要滿足有足夠的fMRI數據(最小長度8 min)，可以通過每個D+和D-進行鑒定。我們排除了4例患者的數據，因為在研究過程中未捕捉到他們的特征性放電形式。隨后5例患者的數據因為D-數據集數據量不夠也被排除了。因此最后的樣本量包括6例患者(表 2)。使用7組空間興趣圖(即所有參與者的從第一組分解中選擇出的ICs)作為空間參照(spatial priors)，在D+和D-數據集中應用GIG-ICA20的方法進行分析。D+和D-數據集之間FNC的差別則用配對t檢驗進行分析。并且我們分別使用兩樣本t檢驗比較了D+和D-數據集的FNC與健康志愿者的FNC。每個結果均進行了多重比較的矯正(FDR，q＜0.05)
表2
探索在放電相關/非相關時間段內功能網絡連接(FNC)的6例患者詳細EEG-fMRI特點
2 結果
2.1 LG綜合征體現為網絡內連接減弱而網絡間連接加強
健康志愿者和LG綜合征患者的平均FNC矩陣模式見圖 2。健康志愿者的網絡內FNC展現了正如預料的強陽性連接模式，包括: ① ASN中的前扣帶回和雙側島葉; ② 左右兩側的ECN; ③ DMN的前后部分。還在DAN和雙側ECN中發現了陽性的FNC。健康志愿者網絡之間的FNC則表現為陰性連接的模式，包括: ① DAN和DMN的前后中心之間; ② DMN后中心和ASN中雙側島葉及前扣帶回。
圖2
健康對照組和LG綜合征患者的平均FNC矩陣模式
注:矩陣分別表示平均的功能網絡連接(FNC) a為健康對照組(
LG綜合征患者的FNC模式與健康對照者大有不同，其模式特征體現在網絡內部的弱相互作用而網絡之間的強相互作用。我們觀察到弱陽性/接近0的FNC在: ① ASN中的前扣帶回和雙側島葉區域; ② DMN的前后中心部分; ③ DAN及雙側的ECN。與之相反的是，強烈的陽性FNC在以下之間被發現: ① DAN和DMN的后部; ② ASN的雙側島葉區域及左右側的ECN; ③ ASN的雙側島葉區域及DMN的前部; ④ DMN的前部及雙側的ECN。
圖 3顯示FNC配對之間的效應大小(Cohen’s d)顯現出顯著的組間差異(FDR，q＜0.05)。與健康志愿者相比，LG綜合征的患者表現出弱網絡內和強網絡間的連接模式。特別是，患者表現出在下列之間減弱但仍為陽性的連接: ① DMN的前后部分之間(t30=4.0，q < 0.001);② ASN中的雙側島葉及前扣帶回(t30=2.6，q=0.01); ③ DAN及左右兩側ECN(分別是t30=3.2，q=0.003和t30=2.6，q=0.015)。患者還展現出增強的，仍然為陽性的連接在: ① ASN的雙側島葉和DMN的前部(t30=2.9，q=0.006); ② DMN的前部及左側的ECN(t30=3.4，q=0.002)。再者，患者展現出增強且陽性的DAN及DMN后部之間的連接(t30=3.1，q=0.004)。
圖3
功能網絡連接(FNC)對展現出顯著的組間差異
注:網絡對之間的連線顏色的深淺表示組間差異的效力大小(Cohen’s
2.2 與發病年齡和癲癇病史時長的相關性
發病年齡和癲癇病史時長與LG綜合征患者的FNC均無顯著的線性相關關系存在。
2.3 異常網絡相關關系在非放電相關時間仍持續存在
掃描設備中放電事件的數目及持續時間均可見表 2。在D+和D-時間段的平均FNC矩陣模式分別見圖 4 a、b。在患者內部比較D+和D-時間段的FNC并未顯示出顯著差異(FDR，q＞0.05)。相反組間比較(即患者D+時間段與健康志愿者的該時間段；患者D-時間段與健康志愿者的該時間段)顯現出類似的FNC差別(圖 4 c，d)。與健康志愿者相比，患者D+和D-時間段均展現出減少的，但仍為陽性在DMN前后部分間的連接(分別為t21=3.6，q=0.002和t21=4.0，q < 0.001)。并且D+和D-時間段均顯示出增加且陽性的ASN前島葉和DMN前部之間的連接(分別為t21=3.2，q=0.004和t21=3.2，q=0.005)。最后D+和D-均展現出增強且陽性(正常志愿者為陰性)連接在: ① DAN和DMN后部之間(分別為t21=4.3，q < 0.001和t21=3.1，q=0.006); ② ASN的前扣帶回和左側ECN之間(分別為t21=3.8，q=0.008和t21=5.0，q < 0.001); ③ ASN的前扣帶回和右側ECN之間(分別為t21=3.0，q=0.001和t21=4.4，q < 0.001)。
圖4
放電相關及不相關時間段的功能網絡連接(FNC)
注:上部:矩陣分別表示FNC: a.LG患者在與放電相關的時間段(
3 討論
LG綜合征涉及與重要認知過程相關的大量網絡之間功能相互連接的破壞。患者展現出正常網絡內整合及網絡間分離模式的瓦解。異常網絡之間相互作用在放電相關及放電非相關fMRI時間段均存在，說明在頭皮不能檢測到癲癇活動時，患者認知網絡的異常仍持續存在。
我們發現LG綜合征與網絡內的整合降低相關，包括DMN前后部以及ASN中前島葉和前扣帶回之間的FNC更低。患者還有DAN和ECN網絡內的FNC降低，而這兩個網絡與注意力控制的整體過程相關。并且LG綜合征與網絡之間的分離受損相關。患者展現出DMN后部和DAN之間陽性的FNC，而該兩個網絡一般情況下是呈反相關的。患者還展現出DMN前側和ASN前島葉區域、DMN前側及左側ECN之間的強FNC。
LG綜合征的網絡行為在頭皮記錄到癲癇放電活動的fMRI時間段和放電非相關時間段之間并無顯著差異。當兩者分別與健康志愿者的FNC進行比較時，放電相關與放電非相關時間段均展現出類似的模式: ① DMN前后部之間的網絡內整合變弱; ② 網絡之間分離的減弱，包括DMN后側與DAN之間、ASN的前島葉部分及DMN的前側之間、ASN的前扣帶回部分和兩側的ECN之間。
3.1 異常網絡間相互作用在認知損害中的作用
之前一系列關于神經認知疾病的fMRI研究均為異常大量網絡相互作用在認知受損中的作用提供了一致的證據。例如，DMN網絡整合縱向下降可以追蹤阿爾茲海默病的認知下降，而DMN網絡整合縱向增加可追蹤卒中后患者的認知恢復。
我們的結果與其他LG綜合征的fMRI數據顯示網絡行為可以預測成功控制發作后的認知恢復是一致的。Pizoli等在進行胼胝體切除術的LG綜合征患兒術前和術后進行fMRI掃描，發現術后患兒的大量網絡相互連接呈現正常化，包括DMN和DAN之間更好的分離，并且該變化與認知發育的恢復是一致的。這些初步發現指向LG綜合征的癲癇活動也許直接導致認知表現不穩定的網絡架構。糾正異常網絡相互作用，不論是通過手術還是新藥物方案和腦深部刺激術，均可能成為可行的治療靶點的代表。
3.2 癲癇活動是否破壞網絡相互作用
我們之前已經展示LG綜合征的癲癇放電參與大量認知網絡不典型模式的同步fMRI改變。在之前的研究中，我們觀察到認知網絡之間的相互作用不論是在有無頭皮記錄到放電活動的時期均持續異常。這些發現促使我們提出假設: LG綜合征的癲癇活動可能誘導網絡行為的破壞，并且使之廣泛化。
高頻電生理數據顯示癲癇活動可以導致廣泛化支持認知功能的遠距離腦區之間出現異常普遍震蕩。例如，鼠類海馬和前額葉皮層一致的頻率的震蕩活動對記憶的編碼是非常重要的，并且還可以預測空間工作記憶任務的表現。有過癇性發作史的大鼠呈現海馬-前額葉耦聯的改變，并且也有相關的認知缺陷。相似的震蕩模式也被認為可以支持人類認知過程，且正常震蕩可因重復的癲癇活動出現廣泛化改變。例如，癲癇患者顱內EEG記錄發現與癲癇發生相關的腦組織功能連接相比非癲癇發生相關的腦組織更明顯，而該差異在無癲癇活動時仍持續存在。
然而，頭皮EEG放電和低頻(＜0.1Hz)的fMRI信號波動之間的精確關系仍不清楚。其中一種可能性為在無放電活動時與頭皮癲癇活動呈現相關的網絡展現fMRI連接可被觀察到，類似于在無任務時一些生理網絡之間的內在聯系可被觀察到——也就是說，癲癇活動可能只是持續存在異常網絡之間相互聯系的“冰山山峰”。也有可能是其他原因，如小樣本的電事件在頭皮EEG上不可見，或者是在可見癲癇活動之前的fMRI信號改變，這些過程均有可能阻礙檢測放電相關/不相關fMRI時間段的差別。然而，我們研究結果與之前關于基因性全面性癲癇以及位置相關癲癇的EEG-fMRI研究結果一致，均觀察到在無頭皮記錄到放電時存在持續性地fMRI連接異常。
需要補充的是，癲癇活動和非尋常網絡架構之間的關系可能是雙向的。近期的計算機模型提示異常網絡拓撲也許在產生癲癇活動的傾向中起到積極作用。層級網絡結構——其中神經元的活動被分隔成有密切內部連接的特化功能性模塊-是對過度網絡同步化的一種保護機制。與這些模塊一致的是，我們近期發現有局灶性癲癇的成年人fMRI呈現網絡之間分離增加，提示這種增加的模塊性可能是拓撲性的保護機制以防止局灶性發作的蔓延。現在我們發現LG綜合征中減弱的網絡分離現象也許是提示該保護機制的失效，因此創造了一種促進和持續癲癇過程的神經環境，而不僅僅是由于癲癇活動而產生的后果。
3.3 異常的網絡之間相互作用:癲癇腦病的產生機制
癲癇活動已知以一種強烈年齡相關性的方式有害地影響認知和大腦發育。有癲癇腦病的患者，包括LG綜合征患者，越早年齡發病與更差的認知結果相關。
近期有幾個fMRI研究提出，在神經發育關鍵階段的癲癇活動影響決定認知的功能網絡成熟軌跡按期望方向發展的假說。Ibrahim等研究了難治性兒童局部癲癇，且其發現與本研究LG綜合征患者類似的非尋常性網絡行為模式，包括整合的損害和DMN與ASN的分離。在更早年齡發病的患兒中網絡破壞更為顯著。
另外，具體被破壞的網絡似乎能重點概括特殊癲癇表型呈現的認知特點。例如，有額葉癲癇患兒，額葉內亞網絡整合的損傷能夠預測更差的信息處理速度。這些發現提示有些網絡對癲癇相關的破壞更易感，而有些網絡可能對相關破壞更具適應性。在健康兒童中，功能網絡的發育體現出一種精確的與年齡相關的時間性順序，例如運動感覺和聽覺網絡在早期成熟，而DMN和DAN網絡則表現為需要更長時間的發育軌跡。在神經發育敏感時期出現癲癇活動，即當認知網絡更易受到傷害從而影響到網絡成熟，則是癲癇影響癲癇腦病患者認知功能的潛在機制。
在我們現在的研究中，LG綜合征并沒有觀察到癲癇發病/癲癇病史長度與網絡相互作用存在顯著關系。表現為LG綜合征患者在病因學方面存在一系列的病因(表 1)，因此基線(即LG綜合征之前)的認知功能也許有差別，這潛在地影響了由于癲癇過程造成網絡破壞的比例。并且大多數有長期癲癇史的患者，網絡破壞可能在早期LG綜合征過程中就形成平臺，因此限制了患者之間的差異。該想法也被一些外科相關數據支持，即在導致疾病的病灶能切除的LG綜合征患者中，更早年齡進行手術的患者更有可能不再發作，并且認知功能有所提升，而已經充分建立的LG綜合征患者有這些改善的可能性更低。運用在疾病過程中幾個不同時間點縱向觀察網絡行為改變的設計將會使未來的研究獲益。
3.4 研究限制性和未來方向
本研究中LG綜合征患者在進行掃描時使用了多種不同的抗癲癇藥物(表 1)，并且我們不能排除藥物對功能連接測定的可能影響。另外在研究中，神經電生理的測定并不能系統性地得到，因此在LG綜合征中細節性的異常網絡相互聯系及認知損害之間關系的結論并不能僅由本研究得出。然而，我們研究結果與之前研究結果的相似性及之前fMRI研究中展現患者認知受損均提示異常網絡行為能夠區分智力受損與認知結果更良好的患者。通過比較有不同認知特點的癲癇患者之間的網絡相互作用，對這些網絡異常的特點可能在未來有更深入的了解。
4 結論
以異常認知為特點的癲癇——LG綜合征患者存在認知網絡之間的功能相互連接異常。患者展現出受損的網絡內整合以及網絡間分離。我們之前的研究發現LG綜合征患者的癲癇活動是通過分散認知網絡而表達。本研究中我們觀察到無論是否有頭皮能檢測到的癲癇活動，異常網絡之間相互作用均存在。之前大量的fMRI證據均表明正常認知功能取決于正常認知網絡間的相互作用，因此我們認為持續異常網絡行為是LG綜合征存在認知損害的潛在機制。
譯自: Aaron EL Warren，David F Abbott，David N Vaughan，et al. Abnormal cognitive network interactions in Lennox-Gastaut syndrome: a potential mechanism of epileptic encephalopathy.Epilepsia，2016，57(5): 812-822.
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