基于人群的嬰兒癲癇綜合征研究尚不足。該研究的目的在于，從人群中一組出生后1年內起病的癲癇患兒中，提煉出有關綜合征發病率及預后的數據。納入1997年-2006年間住在赫爾辛基大學醫院服務區域的所有12月齡內起病的癲癇患兒。通過查看所有患兒病歷資料，根據醫院的統計數據確認可否納入研究。再對從患兒病歷資料中總結出癲癇綜合征、起病年齡、病因，以及在24個月齡時的結局進行了再評估。共158例嬰兒達到了納入標準，其中92%隨訪滿24個月或死亡。出生后第1年的癲癇發病率為124/10萬。根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)癲癇分類標準修正版，其中58%可被歸類為某種癲癇綜合征。最常見的癲癇綜合征為West綜合征(41/10萬)和良性家族性或非家族性嬰兒癲癇(22/10萬)。35%的病因為結構-代謝性，17%為基因性，還有48%病因不明。起病早與結構-代謝性病因相關。有7例(4.4%)患兒在2歲以前死亡。1例有SCN2A基因突變的患兒死于癲癇猝死。研究顯示良性家族性及非家族性嬰兒癲癇比以往的估計更為高發，僅次于West綜合征。起病早并不是預后差的獨立危險因素。
引用本文： EijaGaily, MarkusLommi, RistoLapatto, 童馨, 慕潔. 出生后一年內癲癇綜合征的發病率與預后:一項基于人群的回顧性研究. 癲癇雜志, 2017, 3(5): 430-437. doi: 10.7507/2096-0247.20170068 復制
出生后第1年內的癲癇發病率要高于此后的兒童期。根據以往醫院類機構的報道，這類患兒通常預后不佳，僅21%~38%能達到正常發育水平。然而唯一一項基于人群的研究所報道的該年齡段內發病的癲癇患兒預后稍好(47%可達到正常認知水平)。自1978年起，幾種新的1歲內起病的癲癇綜合征得到確認，除一種以外，都得到了國際抗癲癇聯盟(ILAE)的承認和推薦，有了新的癲癇術語和分類。除嬰兒痙攣(West綜合征)外，很少有基于人群的數據涉及嬰兒中癲癇綜合征的發病和預后情況。
嬰兒癲癇綜合征預后的重要決定因素是病因，但在流行病學研究中，超過1/3的患兒病因不明。隨著影像學技術的進步，發育性腦部異常正越來越多地作為嬰兒癲癇的病因被發現。此外，第二代基因測序技術和臨床基因研究的快速發展也使我們了解到了基因變異在癲癇病因學中的重要性。
本研究目的是:研究癲癇綜合征的發病和病因(采用修訂版ILAE癇性發作及癲癇的術語與分類標準)，以及在基于人群的隊列中，評估1歲內起病的癲癇患兒在2歲時的結局，探究發病年齡是否對預后有獨立影響。
1 方法
首先，我們查閱了赫爾辛基大學醫院的患者數據，以找出所有在1997年-2006年間出生、在24個月月齡內被診斷為癲癇[國際疾病分類第10版(International Classification of Diseases，Tenth Revision，ICD-10)，編號G40.0-40.9]，并且當時住在赫爾辛基大學醫院醫療服務區域(赫爾辛基、萬塔、埃斯波、考尼艾寧、凱拉瓦和基爾科努米)的患兒。這些地區所有的癲癇患兒都會到附近的兒童神經科醫生處看診，赫爾辛基的兒童醫院或者埃斯波的Jorvi醫院。
接下來，我們再次核查了這些患兒的病歷，納入在12月齡內起病的患兒，并確保他們的癲癇診斷經過我們兩位醫者(ML和EG)的再次評估后仍能成立。排除了那些僅于發熱時或新生兒期才有發作的患兒。
每10萬人的發病率是通過將觀察到的病例數除以1997年-2006年間該地區出生人口數(數據來源于芬蘭統計局，http://www.stat.fi/)而計算得到的。
對于納入的患兒，我們從醫院記錄中提取了其產前和圍產期的病歷資料、臨床特點、所有在24月齡前做的輔助檢查和24月齡時發作停止、存活及神經發育情況(表 1)。在24月齡時發作停止的標準為:從18個月齡后再未觀察到發作，無論是否服用抗癲癇藥物(AEDs)。24月齡時的神經發育情況分為正常(記錄顯示患兒至少有18月齡水平的技能，即發育商≥75) 或遲滯(患兒的表現低于18月齡水平)。發作結局和發育情況的分類經過兩位醫者(ML和EG)的一致認可而確定。同時還記錄了關于患兒是否有腦性癱瘓的資料。結局正常被定義為在24個月齡時根據以上標準達到發作停止且神經認知發育正常。
表1
根據ILAE委員會報告(2005-2009) 分類的臨床腦電綜合征和病因(n，%)
所有VEEG和多數EEG檢查均在赫爾辛基的兒童醫院完成，也是由在兒童EEG或兒童癲癇學上經驗豐富的臨床神經內科醫生分析。有少量的EEG檢查是在Jorvi醫院進行。所有納入的患兒在12月齡內都至少做過一次睡眠EEG檢查，其中95例(60%)有一次或數次持續4~8 h的VEEG檢查。這些記錄被用于確定他們的發作類型。
所有核磁共振(MRI)檢查均在赫爾辛基大學醫院放射科完成，并由一位經驗豐富的兒童神經放射科醫生分析。134例(85%)行1.0T或1.5T的MRI。24例未行MRI檢查，其中1例患有良性肌陣攣性癲癇。對于其他患兒，正如下文討論的，我們結合了不同綜合征的特點，利用其他可得的資料來確定病因。
有99例(63%)在24月齡時的認知情況是根據貝利嬰幼兒發展量表第二版(1993年)或第三版(2005年)來確定的。對于另外39例隨訪到24月齡，但未經過結構化評估的患兒，我們通過醫院病歷中兒童神經科醫生的記錄來估計結局情況。
我們的兩位醫者(ML和EG)通過患兒在24月齡以前積累的醫療數據對每例患兒的癲癇類型或綜合征進行了重新分類。重新評估依據的是最新的ILAE推薦標準。只有當所有資料指向一致時，才將他們診斷為某種綜合征。
West綜合征(嬰兒痙攣)被定義為:以嬰兒痙攣叢集發作為主要或首先出現的發作類型，伴有發作間期EEG的高度失節律或多灶性棘波。
良性嬰兒癲癇被定義為: 3~11月齡間起病；無痙攣及肌陣攣發作類型，或癲癇持續狀態；發作間期EEG正常；起病前的發育情況正常；在影像或代謝檢查中未見相關異常；18月齡后發作停止；以及在24月齡時神經發育正常。良性家族性嬰兒癲癇的定義除以上標準外還有一條，即家族史陽性:至少有1名一級親屬在沒有結構性病因且無發熱的前提下出現了嬰兒癲癇發作。
對于Dravet綜合征，我們采用以下臨床標準來診斷: ① 12月齡以內出現與發熱、感染，或疫苗注射相關的單側或雙側強直-陣攣發作，且發作間期EEG正常；② 12~24月齡間有難治性的熱性和非熱性強直-陣攣發作；③ 12~24月齡間有肌陣攣或失張力發作；④ 在24月齡之前MRI檢查正常。
部分性發作的確定根據患兒病歷中對運動癥狀的描述，例如，局部或單側的強直-陣攣運動，或在雙側運動前有頭和眼的一側偏轉。對于過度運動及其他意義不明的癥狀，還需要VEEG證實存在局部的癇性放電。所有肌陣攣發作都經過了發作期視頻或VEEG的確認。
對于那些在新生兒期曾有急性癥狀性發作，經過一段無發作期后于12月齡內再次出現嬰兒痙攣或其他癲癇發作的患兒，發作類型的確定依據的是急性期過后的癥狀和體征。
根據ILAE的推薦，我們將病因分為基因性、結構-代謝性和病因不明幾類。基因性病因的定義是:在缺乏代謝或結構病變的情況下，有1個已知的癲癇相關基因變異；或者有一級親屬罹患同一類型癲癇的家族史。基因檢測是針對癲癇綜合征做的。沒有患兒做過基因組或外顯子組檢測。對于基因突變和核型分析結果，即便是在超過24月齡后做的我們也加以采用；除此之外的其他病因信息我們只采用24月齡之內做的。只有在神經影像、代謝和基因檢測均為正常，且家族史也為陰性時，才歸為病因不明一類。而在結構-代謝組內，我們力求盡可能明確具體病因。
我們通過χ2檢驗來分析兩組間的變異分布，用統計軟件進行逐步回歸分析以評估起病年齡和病因對預后的單獨作用。同時做了正向和反向分析來檢查模型的穩定性。
本研究通過了赫爾辛基大學中心醫院倫理委員會的批準。
2 結果
通過查看醫院數據我們最初找到了240例在24月齡內被診斷為癲癇，且住在赫爾辛基大學醫院醫療服務區域內的患兒。復核病歷后確認158例患兒(58%為男性)的癲癇診斷無誤，并且是在12月齡內起病的，這些患兒被納入研究。同期同地區的新出生人口數為127 730，表明1歲以內癲癇的發病率為124/10萬。
表2
結構-代謝性病因的具體分類(例)
34%的患兒被診斷為West綜合征，發病率為41/10萬。其中1例在7周齡時表現為大田原綜合征，之后在3月齡時逐漸演變為West綜合征。4例在部分性發作后，2例不能分類的發作后均發展為嬰兒痙攣。4例結節性硬化癥患兒在起初的嬰兒痙攣后，發展成部分性癲癇發作。有3例患兒病因是在未行MRI的情況下確定的:新生兒B型鏈球菌腦膜炎、嚴重缺血缺氧性腦病，或21三體綜合征。已確認的West綜合征基因性病因(5.7%)包括21三體(2例)和涉及CDKL5和SCML2基因的刪除突變(1例最初發作類型為部分性發作)。所有West綜合征的患兒均用氨己烯酸治療，另有19例患兒同時使用了促腎上腺皮質激素(ACTH)。
有9例患兒滿足了“方法”部分給出的良性家族性嬰兒癲癇的標準，另19例滿足良性嬰兒癲癇標準。有1例患兒僅有為期5 d的叢集性癲癇發作，在發作期EEG上表現為典型的后頭部放電向兩側傳播，我們將其歸為非家族性組。由于發作的快速緩解且缺乏顱內病變的體征，有12例患兒(其中6例為家族性)沒有行MRI檢查。良性家族性及非家族性嬰兒癲癇總體發病率為22/10萬。
有6例患兒在24月齡內達到了Dravet綜合征的診斷標準，故該綜合征的發病率為4.7/10萬。這6例患兒均接受了SCN1A基因突變的檢測，其中2例為陽性，表明SCN1A突變陽性的Dravet綜合征的比例為1.6/10萬。1例女性SCN1A突變陰性，但PCDH19突變為陽性。其余3例SCN1A突變陰性的患兒均為男性。
患兒中42%為非綜合征性癲癇。他們中多數為部分性發作且病因不明(表 1)。有8例患兒未行MRI檢查，其中3例有家族史，但未滿足良性家族性嬰兒癲癇的所有標準，1例可能良性嬰兒癲癇患兒最終失訪，1例在2月齡內起病的患兒預后良好，2例有缺血缺氧性腦病，1例有Wolf-Hirschhorn綜合征。
基因性病因包括了5個有家族史的病例: 2個SCN2A突變，1個CDKL5突變，1個涉及SCN1A、SCN2A和SCN9A的刪除突變和1個21三體。在有SCN2A突變的患兒中，起病年齡分別在2 d(2例)和4月齡(1例)。
在12月齡內起病的癲癇中又以在7月齡內起病者最為常見，尤其是在5~7月齡之間(占所有起病時間的42%)，見圖 1。在8~11月齡間起病者僅占所有患兒的13%。我們并沒有根據妊娠時間來調整起病年齡(有7例未滿36孕周出生)。在54例起病年齡＜4月齡的患兒中，28例(52%)的病因為結構-代謝性，然而在此后起病的患兒中，這一病因就不那么常見了(27/104，26%)(P=0.001 2)。
圖1
患兒數量(Y軸)與起病時間(X軸)流行病學關系
在158例患兒中有145例(92%)到24月齡或死亡時的發作和神經發育情況數據，如表 3所示。在失訪的13例患兒中，有8例是非綜合征性的(部分性)癲癇，病因不明，他們在12~21月齡間相繼退出，在最后一次隨訪時均情況良好；另5例患兒搬出了醫療服務區。
表3
在24月齡時的結局(例，%)
有7例患兒(4.4%)在24月齡內死亡。1例SCN2A突變的患兒在20月齡時死于癲癇猝死(Sudden unexplained death in epilepsy，SUDIP)，此前已有4個月無發作。其他死因為:肺炎(2例)、心肌病相關的心肌梗死(1例)或死因不明(3例未行尸檢)。
2例患兒在24月齡前做了癲癇手術。其中1例有圍產期大腦中動脈梗死和嬰兒痙攣，在18月齡時接受了半球切開術，術后再無發作，但在24月齡時有發育遲滯。另1患兒為結節性硬化，在22月齡時接受了姑息性顳葉新皮質切除術。此外還有1例患兒因纖維性星形細胞瘤接受了手術。
在24月齡時，多數患兒(90/158，57%)認知發育正常，48例(30%)認知發育遲滯(見“方法”部分的定義)。158例患兒中24例(15%)有腦性癱瘓: 8例為輕偏癱，5例為四肢癱，2例為運動障礙，還有9例類型不明。3例患兒(2例輕偏癱，1例共濟失調)認知功能正常，19例患兒認知發育遲滯，2例在24月齡前死亡。有20例患兒(13%)死亡或失訪(詳見上述)。
到24月齡時，158例患兒中有91例(58%)發作停止，47例(30%)仍有發作(見“方法”部分對發作停止的定義)。在West綜合征患兒中，19例病因不明的患兒全部發作停止。發作停止的患兒中認知正常者(73/91，89%)相比繼續發作的患兒(17/47，36%)更多(P＜0.000 1)。
相比病因不明或基因性病因的患兒(61/93，66%)，正常結局在有結構-代謝性病因的患兒中更少見(12/52，23%)(P＜0.000 1)；同時在4月齡內起病的患兒(16/54，30%)也比在此后起病者(57/104，55%)更少達到正常結局(P=0.002 6)。然而，在回歸分析中，病因對預后有顯著影響，而起病年齡卻并非預后的獨立預測因素(P=0.8)。
3 討論
本研究最大的優勢是基于人群，同時納入的病例數又比其他基于人群的前瞻或回顧性研究要多(表 4)。據估計，在我們開展研究的醫療服務區內幾乎所有的癲癇患兒都得到了診斷。因為所有患兒都只在兩家醫院的兒童神經科處接受診治，并且對癲癇綜合征、病因和結局的評估均需經過兩位醫者的一致同意，所以我們相信對癲癇類型和病因的再評估結果是可靠的。同時，我處患兒接受MRI和VEEG檢查的比例較高，我們也有能力查看所有患兒的病歷和檢查結果。要確定發作結局，基礎在于在同一家醫院對患兒進行認真隨訪直到2歲，以及幾乎2/3患兒接受結構化的認知功能評估。本研究最大的缺陷在于回顧性設計和隨訪時間短。另外，由于隨訪時間短和患兒在接受MRI檢查時年齡小，影像學檢查可能會忽略一些潛在病灶。
表4
各項基于人群的研究所報道的12月齡內癲癇發病率
相較于大多數基于人群的研究，本研究得到的12月齡內癲癇總體發病率較高(表 4)。原因可能有:我們的研究數據同質性較高；又如前文所述，我們兩家醫院的兒童神經科醫生對良性嬰兒癲癇有充分的認識；此外，我們也納入了在新生兒期起病的患兒，這與表 4所示的其他一些研究的標準不同。冰島和德國報道的發病率也較高，前者可能是因為納入了僅有單次發作的患兒，而后者可能是因為僅納入了5例年齡段內的患兒。
我們的患兒中有58%可被診斷為ILAE分類與術語委員會(2005-2009) 承認的某種嬰兒癲癇綜合征。此前的研究未曾對1歲內起病者用最新的分類推薦來做比較。癲癇患兒中起病時間在2歲以內(42%)或17歲以下(28%)者被診斷綜合征的比例都要低于我們發現的12月齡內起病者的比例。也許是12月齡內起病的綜合征相比之后起病的更易識別。
據我們所知，本研究估計的良性家族性及非家族性嬰兒癲癇的這一發病率(22/100 000) 此前尚無報道。在我們的研究人群中，這兩種綜合征占18%的比例。此前唯一的基于人群的研究數據來源于英國，是近期的一項回顧性研究，結果僅在45例患兒中發現了2例非家族性病例(4%)。另一項日本基于醫院的研究估計，高達29%的24月齡內起病的癲癇患兒患有良性局灶性嬰兒癲癇，而這很可能就是新版術語中的良性嬰兒癲癇。而在24月齡時的診斷應該是可靠的，因為一項隨訪到5歲的研究顯示，90%在2歲時滿足良性嬰兒癲癇標準的患兒到了5歲仍然滿足。真正的發病率也許稍高于我們的結果，因為有8例可能的良性嬰兒癲癇患兒因失訪而退出，他們在12~21月齡時的檢查結果是正常的。
我們之所以選擇將家族性與非家族性的良性嬰兒癲癇病例合起來計算發病率，是因為家族性患兒真正的比例仍不夠明確。我們對家族性病因的確認標準相當嚴格(至少有1名一級親屬在沒有結構性病因且無發熱的前提下出現了嬰兒癲癇發作)，而我們依據的僅為病歷記錄。由于種種原因，家族史并非總能得到充分記錄，也許要靠系統性的家系研究才能發現更多家族性病例。
本研究發現的West綜合征發病率及病因類型與芬蘭之前的報道類似。我們發現了6例有Dravet綜合征臨床特點的患兒，但僅2例有SCN1A變異，可見SCN1A變異陽性的Dravet綜合征的發病率為1.6/10萬。這比英國(2.4/10萬)和丹麥(4.5/10萬)的估計值要低，也許是因為我們的患兒在接受基因檢測時所用的還不是最新的測序技術。這6例患兒都有Dravet綜合征的表現，同時癥狀最嚴重1例有涉及SCN1A、SCN2A和SCN9A的刪除性突變，他們在接受司替戊醇、丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療后病情都得到了改善，顯示出無論基因變異情況如何，這一療法對Dravet綜合征都是有效的。
本研究中游走性局灶性發作的發病率(1.6/10萬)高于英國一項通過電子郵件進行的全國性問卷調查的結果(0.26~0.55/10萬)，這可能來自于隨機誤差，或是因為我們對研究區域內所有嬰兒的覆蓋度更好。
在非綜合征性癲癇中，最常見的病因是結構-代謝性的(35%)和病因不明的(47%)，這與Eltze等的研究結果一致。如前文所述，在病因不明者中可能包含了一些良性嬰兒癲癇的患兒，但因為隨訪不夠而未被診斷。3例有SCN2A變異的患兒在早期臨床表現類似于良性家族性新生兒-嬰兒癲癇，但在新的ILAE癲癇分類框架下，他們尚未被歸為這一綜合征。其中2例患兒在他處就診時描述了更多細節:在12~24月齡間表現出發作性共濟失調。
先前對12月齡內起病患兒的回顧性隊列研究顯示結構-代謝性病因占54%，相比之下，本研究中這一比例(35%，表 1)較低。近期一項前瞻性研究同樣發現了較多的結構-代謝性病因:在0~24月齡內起病的患兒中，這一病因占44%。這一差異可能源于本研究更多更全地包含了良性嬰兒癲癇的患兒。
本研究中基因性病因占比稍低于Wirrell等結果(22%)，同時又高于Eltze等結果(7%)。這可能是由于研究方法的差異: Wirrell等納入的患者年齡最大者有17歲，并且在病因分類時把已知具有強遺傳傾向的癲癇綜合征自動歸為基因性病因，無論有無家族史；而Eltze等則只報道了確切的染色體或基因異常。有數個鈉通道基因刪除的患兒臨床表現與Lim等的描述相似。
本研究總體死亡率(4.4%)較Moseley等(6.7%)、Datta和Wirrell(7%)觀察到的更低。這可能是因為我們納入了更多良性癲癇患兒，且隨訪時間也較短。我們的West綜合征24月齡內死亡率與Riikonen報道的3歲內死亡率相近。本研究中唯一SUDEP病例是有SCN2A變異的。SCN1A、SCN5A和SCN8A變異已被發現與高SUDEP風險相關，但我們沒有見到此前的任何報道在談猝死時提到了SCN2A基因變異。
據我們所知，本研究是首個報道在12月齡之前起病的嬰兒癲癇患者預后的基于人群的研究。與先前基于醫院、對相似起病年齡患兒的研究一致，我們發現與病因不明者相比，病因為結構-代謝性者預后更差。
病因不明的West綜合征患者中，結局正常者在本研究中的比例(89%)比之前其他基于人群的研究(芬蘭72%；瑞典67%)更高。這一差異也許能這樣解釋:本研究中有更多患兒接受過MRI檢查，使病因不明組的同質性更高。此外，在我們研究地區內全部有可疑發作的嬰兒均接受了兒童神經科醫生的看診，這可能使診斷治療的延遲期更短。相比之下，無論是之前的研究還是本研究，均顯示結構-代謝性(癥狀性)病因組中結局正常者＜20%。在病因不明組與結構-代謝病因組之間的這種巨大差異表明，在病因不明組中，可能還包含有尚未發現的與良好預后相關的基因性病因。Dulac等和Vigevano等之前也提過這一觀點，他們在“特發性”West綜合征中識別出一個亞類，特征是有癲癇或熱性驚厥的陽性家族史、在EEG上無局灶性異常、基因性的EEG特征較晚出現，以及預后良好。
然而值得注意的是，在24月齡時評估認知水平畢竟不夠可靠。在這么年幼的時候，輕度智力缺陷可能會被忽略；而對于像Dravet綜合征這類耐藥癲癇的患兒，之后在認知上還可能惡化。
Chevrie和Aicardi以及本研究都認同的是，在12月齡內發病的嬰兒癲癇中，多數是在6月齡前首發。我們的結果(圖 1)還提示這種發病的高峰時段可持續到7月齡，而在那之后就明顯下降。
我們和其他同行還觀察到，在出生后最初的3~6月齡內起病的癲癇患兒與較晚起病者相比往往預后更差。然而我們還發現，在4月齡之前起病的患兒，其病因更多是結構-代謝性的，而這類病因正是預后差的已知預測因素；在控制病因因素后，起病年齡對結局沒有顯著的獨立影響。
譯自: Eija Gaily，Markus Lommi，Risto Lapatto，et al.Incidence and outcome of epilepsy syndromes with onset in the first year of life: a retrospective population-based study.Epilepsia，2016，57(10): 1594-1601.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited，a company of John Wiley & Sons Inc.Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version.Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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出生后第1年內的癲癇發病率要高于此后的兒童期。根據以往醫院類機構的報道，這類患兒通常預后不佳，僅21%~38%能達到正常發育水平。然而唯一一項基于人群的研究所報道的該年齡段內發病的癲癇患兒預后稍好(47%可達到正常認知水平)。自1978年起，幾種新的1歲內起病的癲癇綜合征得到確認，除一種以外，都得到了國際抗癲癇聯盟(ILAE)的承認和推薦，有了新的癲癇術語和分類。除嬰兒痙攣(West綜合征)外，很少有基于人群的數據涉及嬰兒中癲癇綜合征的發病和預后情況。
嬰兒癲癇綜合征預后的重要決定因素是病因，但在流行病學研究中，超過1/3的患兒病因不明。隨著影像學技術的進步，發育性腦部異常正越來越多地作為嬰兒癲癇的病因被發現。此外，第二代基因測序技術和臨床基因研究的快速發展也使我們了解到了基因變異在癲癇病因學中的重要性。
本研究目的是:研究癲癇綜合征的發病和病因(采用修訂版ILAE癇性發作及癲癇的術語與分類標準)，以及在基于人群的隊列中，評估1歲內起病的癲癇患兒在2歲時的結局，探究發病年齡是否對預后有獨立影響。
1 方法
首先，我們查閱了赫爾辛基大學醫院的患者數據，以找出所有在1997年-2006年間出生、在24個月月齡內被診斷為癲癇[國際疾病分類第10版(International Classification of Diseases，Tenth Revision，ICD-10)，編號G40.0-40.9]，并且當時住在赫爾辛基大學醫院醫療服務區域(赫爾辛基、萬塔、埃斯波、考尼艾寧、凱拉瓦和基爾科努米)的患兒。這些地區所有的癲癇患兒都會到附近的兒童神經科醫生處看診，赫爾辛基的兒童醫院或者埃斯波的Jorvi醫院。
接下來，我們再次核查了這些患兒的病歷，納入在12月齡內起病的患兒，并確保他們的癲癇診斷經過我們兩位醫者(ML和EG)的再次評估后仍能成立。排除了那些僅于發熱時或新生兒期才有發作的患兒。
每10萬人的發病率是通過將觀察到的病例數除以1997年-2006年間該地區出生人口數(數據來源于芬蘭統計局，http://www.stat.fi/)而計算得到的。
對于納入的患兒，我們從醫院記錄中提取了其產前和圍產期的病歷資料、臨床特點、所有在24月齡前做的輔助檢查和24月齡時發作停止、存活及神經發育情況(表 1)。在24月齡時發作停止的標準為:從18個月齡后再未觀察到發作，無論是否服用抗癲癇藥物(AEDs)。24月齡時的神經發育情況分為正常(記錄顯示患兒至少有18月齡水平的技能，即發育商≥75) 或遲滯(患兒的表現低于18月齡水平)。發作結局和發育情況的分類經過兩位醫者(ML和EG)的一致認可而確定。同時還記錄了關于患兒是否有腦性癱瘓的資料。結局正常被定義為在24個月齡時根據以上標準達到發作停止且神經認知發育正常。
表1
根據ILAE委員會報告(2005-2009) 分類的臨床腦電綜合征和病因(n，%)
所有VEEG和多數EEG檢查均在赫爾辛基的兒童醫院完成，也是由在兒童EEG或兒童癲癇學上經驗豐富的臨床神經內科醫生分析。有少量的EEG檢查是在Jorvi醫院進行。所有納入的患兒在12月齡內都至少做過一次睡眠EEG檢查，其中95例(60%)有一次或數次持續4~8 h的VEEG檢查。這些記錄被用于確定他們的發作類型。
所有核磁共振(MRI)檢查均在赫爾辛基大學醫院放射科完成，并由一位經驗豐富的兒童神經放射科醫生分析。134例(85%)行1.0T或1.5T的MRI。24例未行MRI檢查，其中1例患有良性肌陣攣性癲癇。對于其他患兒，正如下文討論的，我們結合了不同綜合征的特點，利用其他可得的資料來確定病因。
有99例(63%)在24月齡時的認知情況是根據貝利嬰幼兒發展量表第二版(1993年)或第三版(2005年)來確定的。對于另外39例隨訪到24月齡，但未經過結構化評估的患兒，我們通過醫院病歷中兒童神經科醫生的記錄來估計結局情況。
我們的兩位醫者(ML和EG)通過患兒在24月齡以前積累的醫療數據對每例患兒的癲癇類型或綜合征進行了重新分類。重新評估依據的是最新的ILAE推薦標準。只有當所有資料指向一致時，才將他們診斷為某種綜合征。
West綜合征(嬰兒痙攣)被定義為:以嬰兒痙攣叢集發作為主要或首先出現的發作類型，伴有發作間期EEG的高度失節律或多灶性棘波。
良性嬰兒癲癇被定義為: 3~11月齡間起病；無痙攣及肌陣攣發作類型，或癲癇持續狀態；發作間期EEG正常；起病前的發育情況正常；在影像或代謝檢查中未見相關異常；18月齡后發作停止；以及在24月齡時神經發育正常。良性家族性嬰兒癲癇的定義除以上標準外還有一條，即家族史陽性:至少有1名一級親屬在沒有結構性病因且無發熱的前提下出現了嬰兒癲癇發作。
對于Dravet綜合征，我們采用以下臨床標準來診斷: ① 12月齡以內出現與發熱、感染，或疫苗注射相關的單側或雙側強直-陣攣發作，且發作間期EEG正常；② 12~24月齡間有難治性的熱性和非熱性強直-陣攣發作；③ 12~24月齡間有肌陣攣或失張力發作；④ 在24月齡之前MRI檢查正常。
部分性發作的確定根據患兒病歷中對運動癥狀的描述，例如，局部或單側的強直-陣攣運動，或在雙側運動前有頭和眼的一側偏轉。對于過度運動及其他意義不明的癥狀，還需要VEEG證實存在局部的癇性放電。所有肌陣攣發作都經過了發作期視頻或VEEG的確認。
對于那些在新生兒期曾有急性癥狀性發作，經過一段無發作期后于12月齡內再次出現嬰兒痙攣或其他癲癇發作的患兒，發作類型的確定依據的是急性期過后的癥狀和體征。
根據ILAE的推薦，我們將病因分為基因性、結構-代謝性和病因不明幾類。基因性病因的定義是:在缺乏代謝或結構病變的情況下，有1個已知的癲癇相關基因變異；或者有一級親屬罹患同一類型癲癇的家族史。基因檢測是針對癲癇綜合征做的。沒有患兒做過基因組或外顯子組檢測。對于基因突變和核型分析結果，即便是在超過24月齡后做的我們也加以采用；除此之外的其他病因信息我們只采用24月齡之內做的。只有在神經影像、代謝和基因檢測均為正常，且家族史也為陰性時，才歸為病因不明一類。而在結構-代謝組內，我們力求盡可能明確具體病因。
我們通過χ2檢驗來分析兩組間的變異分布，用統計軟件進行逐步回歸分析以評估起病年齡和病因對預后的單獨作用。同時做了正向和反向分析來檢查模型的穩定性。
本研究通過了赫爾辛基大學中心醫院倫理委員會的批準。
2 結果
通過查看醫院數據我們最初找到了240例在24月齡內被診斷為癲癇，且住在赫爾辛基大學醫院醫療服務區域內的患兒。復核病歷后確認158例患兒(58%為男性)的癲癇診斷無誤，并且是在12月齡內起病的，這些患兒被納入研究。同期同地區的新出生人口數為127 730，表明1歲以內癲癇的發病率為124/10萬。
表2
結構-代謝性病因的具體分類(例)
34%的患兒被診斷為West綜合征，發病率為41/10萬。其中1例在7周齡時表現為大田原綜合征，之后在3月齡時逐漸演變為West綜合征。4例在部分性發作后，2例不能分類的發作后均發展為嬰兒痙攣。4例結節性硬化癥患兒在起初的嬰兒痙攣后，發展成部分性癲癇發作。有3例患兒病因是在未行MRI的情況下確定的:新生兒B型鏈球菌腦膜炎、嚴重缺血缺氧性腦病，或21三體綜合征。已確認的West綜合征基因性病因(5.7%)包括21三體(2例)和涉及CDKL5和SCML2基因的刪除突變(1例最初發作類型為部分性發作)。所有West綜合征的患兒均用氨己烯酸治療，另有19例患兒同時使用了促腎上腺皮質激素(ACTH)。
有9例患兒滿足了“方法”部分給出的良性家族性嬰兒癲癇的標準，另19例滿足良性嬰兒癲癇標準。有1例患兒僅有為期5 d的叢集性癲癇發作，在發作期EEG上表現為典型的后頭部放電向兩側傳播，我們將其歸為非家族性組。由于發作的快速緩解且缺乏顱內病變的體征，有12例患兒(其中6例為家族性)沒有行MRI檢查。良性家族性及非家族性嬰兒癲癇總體發病率為22/10萬。
有6例患兒在24月齡內達到了Dravet綜合征的診斷標準，故該綜合征的發病率為4.7/10萬。這6例患兒均接受了SCN1A基因突變的檢測，其中2例為陽性，表明SCN1A突變陽性的Dravet綜合征的比例為1.6/10萬。1例女性SCN1A突變陰性，但PCDH19突變為陽性。其余3例SCN1A突變陰性的患兒均為男性。
患兒中42%為非綜合征性癲癇。他們中多數為部分性發作且病因不明(表 1)。有8例患兒未行MRI檢查，其中3例有家族史，但未滿足良性家族性嬰兒癲癇的所有標準，1例可能良性嬰兒癲癇患兒最終失訪，1例在2月齡內起病的患兒預后良好，2例有缺血缺氧性腦病，1例有Wolf-Hirschhorn綜合征。
基因性病因包括了5個有家族史的病例: 2個SCN2A突變，1個CDKL5突變，1個涉及SCN1A、SCN2A和SCN9A的刪除突變和1個21三體。在有SCN2A突變的患兒中，起病年齡分別在2 d(2例)和4月齡(1例)。
在12月齡內起病的癲癇中又以在7月齡內起病者最為常見，尤其是在5~7月齡之間(占所有起病時間的42%)，見圖 1。在8~11月齡間起病者僅占所有患兒的13%。我們并沒有根據妊娠時間來調整起病年齡(有7例未滿36孕周出生)。在54例起病年齡＜4月齡的患兒中，28例(52%)的病因為結構-代謝性，然而在此后起病的患兒中，這一病因就不那么常見了(27/104，26%)(P=0.001 2)。
圖1
患兒數量(Y軸)與起病時間(X軸)流行病學關系
在158例患兒中有145例(92%)到24月齡或死亡時的發作和神經發育情況數據，如表 3所示。在失訪的13例患兒中，有8例是非綜合征性的(部分性)癲癇，病因不明，他們在12~21月齡間相繼退出，在最后一次隨訪時均情況良好；另5例患兒搬出了醫療服務區。
表3
在24月齡時的結局(例，%)
有7例患兒(4.4%)在24月齡內死亡。1例SCN2A突變的患兒在20月齡時死于癲癇猝死(Sudden unexplained death in epilepsy，SUDIP)，此前已有4個月無發作。其他死因為:肺炎(2例)、心肌病相關的心肌梗死(1例)或死因不明(3例未行尸檢)。
2例患兒在24月齡前做了癲癇手術。其中1例有圍產期大腦中動脈梗死和嬰兒痙攣，在18月齡時接受了半球切開術，術后再無發作，但在24月齡時有發育遲滯。另1患兒為結節性硬化，在22月齡時接受了姑息性顳葉新皮質切除術。此外還有1例患兒因纖維性星形細胞瘤接受了手術。
在24月齡時，多數患兒(90/158，57%)認知發育正常，48例(30%)認知發育遲滯(見“方法”部分的定義)。158例患兒中24例(15%)有腦性癱瘓: 8例為輕偏癱，5例為四肢癱，2例為運動障礙，還有9例類型不明。3例患兒(2例輕偏癱，1例共濟失調)認知功能正常，19例患兒認知發育遲滯，2例在24月齡前死亡。有20例患兒(13%)死亡或失訪(詳見上述)。
到24月齡時，158例患兒中有91例(58%)發作停止，47例(30%)仍有發作(見“方法”部分對發作停止的定義)。在West綜合征患兒中，19例病因不明的患兒全部發作停止。發作停止的患兒中認知正常者(73/91，89%)相比繼續發作的患兒(17/47，36%)更多(P＜0.000 1)。
相比病因不明或基因性病因的患兒(61/93，66%)，正常結局在有結構-代謝性病因的患兒中更少見(12/52，23%)(P＜0.000 1)；同時在4月齡內起病的患兒(16/54，30%)也比在此后起病者(57/104，55%)更少達到正常結局(P=0.002 6)。然而，在回歸分析中，病因對預后有顯著影響，而起病年齡卻并非預后的獨立預測因素(P=0.8)。
3 討論
本研究最大的優勢是基于人群，同時納入的病例數又比其他基于人群的前瞻或回顧性研究要多(表 4)。據估計，在我們開展研究的醫療服務區內幾乎所有的癲癇患兒都得到了診斷。因為所有患兒都只在兩家醫院的兒童神經科處接受診治，并且對癲癇綜合征、病因和結局的評估均需經過兩位醫者的一致同意，所以我們相信對癲癇類型和病因的再評估結果是可靠的。同時，我處患兒接受MRI和VEEG檢查的比例較高，我們也有能力查看所有患兒的病歷和檢查結果。要確定發作結局，基礎在于在同一家醫院對患兒進行認真隨訪直到2歲，以及幾乎2/3患兒接受結構化的認知功能評估。本研究最大的缺陷在于回顧性設計和隨訪時間短。另外，由于隨訪時間短和患兒在接受MRI檢查時年齡小，影像學檢查可能會忽略一些潛在病灶。
表4
各項基于人群的研究所報道的12月齡內癲癇發病率
相較于大多數基于人群的研究，本研究得到的12月齡內癲癇總體發病率較高(表 4)。原因可能有:我們的研究數據同質性較高；又如前文所述，我們兩家醫院的兒童神經科醫生對良性嬰兒癲癇有充分的認識；此外，我們也納入了在新生兒期起病的患兒，這與表 4所示的其他一些研究的標準不同。冰島和德國報道的發病率也較高，前者可能是因為納入了僅有單次發作的患兒，而后者可能是因為僅納入了5例年齡段內的患兒。
我們的患兒中有58%可被診斷為ILAE分類與術語委員會(2005-2009) 承認的某種嬰兒癲癇綜合征。此前的研究未曾對1歲內起病者用最新的分類推薦來做比較。癲癇患兒中起病時間在2歲以內(42%)或17歲以下(28%)者被診斷綜合征的比例都要低于我們發現的12月齡內起病者的比例。也許是12月齡內起病的綜合征相比之后起病的更易識別。
據我們所知，本研究估計的良性家族性及非家族性嬰兒癲癇的這一發病率(22/100 000) 此前尚無報道。在我們的研究人群中，這兩種綜合征占18%的比例。此前唯一的基于人群的研究數據來源于英國，是近期的一項回顧性研究，結果僅在45例患兒中發現了2例非家族性病例(4%)。另一項日本基于醫院的研究估計，高達29%的24月齡內起病的癲癇患兒患有良性局灶性嬰兒癲癇，而這很可能就是新版術語中的良性嬰兒癲癇。而在24月齡時的診斷應該是可靠的，因為一項隨訪到5歲的研究顯示，90%在2歲時滿足良性嬰兒癲癇標準的患兒到了5歲仍然滿足。真正的發病率也許稍高于我們的結果，因為有8例可能的良性嬰兒癲癇患兒因失訪而退出，他們在12~21月齡時的檢查結果是正常的。
我們之所以選擇將家族性與非家族性的良性嬰兒癲癇病例合起來計算發病率，是因為家族性患兒真正的比例仍不夠明確。我們對家族性病因的確認標準相當嚴格(至少有1名一級親屬在沒有結構性病因且無發熱的前提下出現了嬰兒癲癇發作)，而我們依據的僅為病歷記錄。由于種種原因，家族史并非總能得到充分記錄，也許要靠系統性的家系研究才能發現更多家族性病例。
本研究發現的West綜合征發病率及病因類型與芬蘭之前的報道類似。我們發現了6例有Dravet綜合征臨床特點的患兒，但僅2例有SCN1A變異，可見SCN1A變異陽性的Dravet綜合征的發病率為1.6/10萬。這比英國(2.4/10萬)和丹麥(4.5/10萬)的估計值要低，也許是因為我們的患兒在接受基因檢測時所用的還不是最新的測序技術。這6例患兒都有Dravet綜合征的表現，同時癥狀最嚴重1例有涉及SCN1A、SCN2A和SCN9A的刪除性突變，他們在接受司替戊醇、丙戊酸鈉和卡馬西平聯合治療后病情都得到了改善，顯示出無論基因變異情況如何，這一療法對Dravet綜合征都是有效的。
本研究中游走性局灶性發作的發病率(1.6/10萬)高于英國一項通過電子郵件進行的全國性問卷調查的結果(0.26~0.55/10萬)，這可能來自于隨機誤差，或是因為我們對研究區域內所有嬰兒的覆蓋度更好。
在非綜合征性癲癇中，最常見的病因是結構-代謝性的(35%)和病因不明的(47%)，這與Eltze等的研究結果一致。如前文所述，在病因不明者中可能包含了一些良性嬰兒癲癇的患兒，但因為隨訪不夠而未被診斷。3例有SCN2A變異的患兒在早期臨床表現類似于良性家族性新生兒-嬰兒癲癇，但在新的ILAE癲癇分類框架下，他們尚未被歸為這一綜合征。其中2例患兒在他處就診時描述了更多細節:在12~24月齡間表現出發作性共濟失調。
先前對12月齡內起病患兒的回顧性隊列研究顯示結構-代謝性病因占54%，相比之下，本研究中這一比例(35%，表 1)較低。近期一項前瞻性研究同樣發現了較多的結構-代謝性病因:在0~24月齡內起病的患兒中，這一病因占44%。這一差異可能源于本研究更多更全地包含了良性嬰兒癲癇的患兒。
本研究中基因性病因占比稍低于Wirrell等結果(22%)，同時又高于Eltze等結果(7%)。這可能是由于研究方法的差異: Wirrell等納入的患者年齡最大者有17歲，并且在病因分類時把已知具有強遺傳傾向的癲癇綜合征自動歸為基因性病因，無論有無家族史；而Eltze等則只報道了確切的染色體或基因異常。有數個鈉通道基因刪除的患兒臨床表現與Lim等的描述相似。
本研究總體死亡率(4.4%)較Moseley等(6.7%)、Datta和Wirrell(7%)觀察到的更低。這可能是因為我們納入了更多良性癲癇患兒，且隨訪時間也較短。我們的West綜合征24月齡內死亡率與Riikonen報道的3歲內死亡率相近。本研究中唯一SUDEP病例是有SCN2A變異的。SCN1A、SCN5A和SCN8A變異已被發現與高SUDEP風險相關，但我們沒有見到此前的任何報道在談猝死時提到了SCN2A基因變異。
據我們所知，本研究是首個報道在12月齡之前起病的嬰兒癲癇患者預后的基于人群的研究。與先前基于醫院、對相似起病年齡患兒的研究一致，我們發現與病因不明者相比，病因為結構-代謝性者預后更差。
病因不明的West綜合征患者中，結局正常者在本研究中的比例(89%)比之前其他基于人群的研究(芬蘭72%；瑞典67%)更高。這一差異也許能這樣解釋:本研究中有更多患兒接受過MRI檢查，使病因不明組的同質性更高。此外，在我們研究地區內全部有可疑發作的嬰兒均接受了兒童神經科醫生的看診，這可能使診斷治療的延遲期更短。相比之下，無論是之前的研究還是本研究，均顯示結構-代謝性(癥狀性)病因組中結局正常者＜20%。在病因不明組與結構-代謝病因組之間的這種巨大差異表明，在病因不明組中，可能還包含有尚未發現的與良好預后相關的基因性病因。Dulac等和Vigevano等之前也提過這一觀點，他們在“特發性”West綜合征中識別出一個亞類，特征是有癲癇或熱性驚厥的陽性家族史、在EEG上無局灶性異常、基因性的EEG特征較晚出現，以及預后良好。
然而值得注意的是，在24月齡時評估認知水平畢竟不夠可靠。在這么年幼的時候，輕度智力缺陷可能會被忽略；而對于像Dravet綜合征這類耐藥癲癇的患兒，之后在認知上還可能惡化。
Chevrie和Aicardi以及本研究都認同的是，在12月齡內發病的嬰兒癲癇中，多數是在6月齡前首發。我們的結果(圖 1)還提示這種發病的高峰時段可持續到7月齡，而在那之后就明顯下降。
我們和其他同行還觀察到，在出生后最初的3~6月齡內起病的癲癇患兒與較晚起病者相比往往預后更差。然而我們還發現，在4月齡之前起病的患兒，其病因更多是結構-代謝性的，而這類病因正是預后差的已知預測因素；在控制病因因素后，起病年齡對結局沒有顯著的獨立影響。
譯自: Eija Gaily，Markus Lommi，Risto Lapatto，et al.Incidence and outcome of epilepsy syndromes with onset in the first year of life: a retrospective population-based study.Epilepsia，2016，57(10): 1594-1601.
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