一系列單隊列研究已對癲癇患者更換抗癲癇藥物(AEDs)預后進行了分析。研究以對照研究方式第一次探究了這個問題，針對服用所有類型的AEDs的控制不佳和癲癇無發作的癲癇患者，通過配對前瞻性研究方法對這些結果作進一步補充。研究回顧9個月內所有的門診患者以確定單藥治療局灶性癲癇患者。并將更換AEDs的患者作為病例組，維持原來單藥治療方案作為對照組。分別針對發作現狀(前6個月內是否有癲癇發作)、目前AEDs和控制不佳的AEDs數量對病例組和對照組進行配對，并在6個月后評估結果。病例組中癲癇無發作患者(n=12) 在6個月隨訪期間癲癇發作復發率為16.7%，對照組為2.8%(n=36，P=0.11)。病例組中控制不佳癲癇患者(n=27) 在6個月隨訪期癲癇發作緩解率為37%，對照組為55.6%(n=27，P=0.18)。控制不佳癲癇患者中治療失敗的藥物在2種或2種以上的患者更不容易在6個月內達到病情緩解(P=0.057)。AEDs的藥理機制和改變AEDs劑量均對癲癇預后無影響。研究進一步對癲癇無發作患者進行評估，更換藥物的患者比維持原藥物治療患者癲癇發作的復發風險高14%。與維持原來藥物方案相比，更換AEDs對控制不佳癲癇患者來說并不可能更易獲得緩解，說明癲癇緩解是疾病的自發性改變，而非藥物作用。
引用本文： JonMarc Finamore, MichaelR Sperling, ZhanTingting, 張穎穎, 熊維希, 慕潔. 癲癇患者更換抗癲癇藥物后的預后分析:一項配對的前瞻性研究. 癲癇雜志, 2017, 3(5): 423-429. doi: 10.7507/2096-0247.20170067 復制
隨著可用性藥理學機制不同的抗癲癇藥物(AEDs)的增加，其藥物療效迫切需要被了解。雖然近幾年在新診斷的癲癇患者中進行一些隨機對照試驗提供了重要數據，確定了初步治療決策，但若開始選擇藥物失效或不能耐受，我們就不知道接下來的治療決策是否明智。從本質上來講，問題并不在于一種藥物是否比其他藥物更好，而是一種藥物是否適用于不同患者。確定這一點的唯一方法是讓同一患者連續服用幾種藥物進行治療，以查看結果是否有差異。
雖然這樣的研究已經完成，并通過多次AEDs試驗確定了癲癇控制率，所有這些試驗均為無對照組的單隊列研究。此外，開始AEDs治療失敗后癲癇預后僅反映了AEDs之間差異的一半。另一半則是AEDs治療成功之后。由于醫生和患者都不愿意在無癲癇發作時更換藥物，因此很大程度上這個問題仍沒有得到解決。盡管如此，在臨床實踐中，由于副作用、備孕計劃或對AEDs長期后果的擔憂，經常需要更換無癲癇發作患者的AEDs。
本研究小組最近發表了一項研究，提供了有關這兩個問題的數據。首先我們發現，當切換到不同的AEDs時無癲癇發作患者具有輕度但在臨床上較有意義的癲癇復發風險。其次，對于控制不佳的癲癇患者，更換AEDs與繼續服用原AEDs可能有相似的癲癇緩解率。然而這項研究存在一些較大的局限性，研究是回顧性的，如同類似研究，所比較小組之間的差異可能會對結果有影響，如初始AEDs治療失敗的數量。此外，更換藥物的患者全是由卡馬西平或苯妥英納更換為新型AEDs; 因此，這些結果對其他類型AEDs之間轉換的可推廣性仍然是不確定的。
本研究分別對無癲癇發作和控制不佳的癲癇患者更換AEDs預后進行了分析，由于方法學上進行了改進，分析結果更具有推廣性。本研究針對從任何一種類型AEDs更換為其它任何一種AEDs的患者，而不僅僅是從傳統AEDs更換為新型AEDs；采用前瞻性研究方式評估預后，而非回顧性；并根據患者所服用的AEDs對病例組和對照組進行配對，以消除與特定藥物有關及初始治療失敗AEDs數量的影響，它們也是治療過程中比較重要的預后因素。
1 方法
回顧性分析2012年2月-10月期間托馬斯·杰斐遜綜合癲癇中心所有門診就診記錄。研究設計如圖 1所示。入選標準包括診斷為局灶性癲癇和單藥治療癲癇患者。通過回顧性的方式選擇患者。患者和提供者均不知道被納入本研究。然后，在開始日期之前將患者歸類為癲癇無發作組和癲癇發作控制不佳組。對于病例組患者，開始日期為患者更換藥物日期，而對照組患者，將確定身份時的預約日期作為開始日期。單藥治療患者如果在開始日期之前的6個月內沒有癲癇發作，則將其視為癲癇無發作(包括全身強直-陣攣性發作、局灶性癲癇伴意識損傷和可觀察到的局灶性癲癇發作，不包括孤立光環發作)；其他患者則均被認為癲癇控制不佳。在6個月內無法辨別發作狀態的單藥治療患者被排除在外。登記患者年齡、性別、當前AEDs和之前治療失敗的AEDs數量，通過病例回顧制成表格。無論停藥原因如何，以前服用的所有藥物都被計算在內。在先前接受手術切除的癲癇患者，只將手術后治療失敗的藥物計算入內。
圖1
納入病例篩選流程
注: *約半數患者由于多種藥物治療被排除，1/3由于全面性發作或其它原因(如病史不詳、劑量不足或參與其它研究等)。十這些患者中，其中3例從未更換為新型抗癲癇藥。1例患者在隨訪期間多次更換藥物，由于會影響到結局而排除。
根據AEDs管理對患者進行分類。在登記期間將更換為不同(單藥)AEDs的患者作為病例組。在此期間維持原AED(單藥)的患者被歸類作為對照組。在開始日期之前根據癲癇發作情況對病例組與對照組進行，即癲癇無發作病例組與癲癇無發作對照組，控制不佳癲癇發作病例組與控制不佳癲癇發作對照組相匹配(圖 1)。癲癇無發作病例組與對照組按照1 :3進行配對，控制不佳癲癇發作病例組與對照組則按照1 :1進行配對。匹配率的差異是由于每個組內可用控制變量的數目不同。病例組與對照組在開始日期前使用相同AEDs，并且之前治療失敗的AEDs數目相同。如果多個待選者的這些參數與一個給定病例相匹配，則按時間順序從最早開始日期選擇對照；如果之前治療失敗AEDs數量沒有完全匹配，則從使用同一種AEDs的患者中選擇最接近之前治療失敗的AEDs數量對照; 如果多個候選患者仍然保持一樣，就按時間順序從最早的開始日期選擇對照。
最后從開始日期起對患者隨訪至少6個月以評估發作結局。病例組患者隨訪期間從患者開始使用單一新型AEDs治療的日期來確定。如果沒有確定日期，則假設為期4周的藥物滴定。癲癇發作情況從6個月開始評估，在接下來的1年研究者對患者的門診記錄定期重新評估。如果在隨訪期間沒有癲癇發作(不包括孤立光環)，患者被認為在6個月無癲癇發作。為了盡量擴大樣本量并避免偏倚，那些通過電話隨訪未在臨床上觀察到的患者，要求其報告癲癇復發和藥物更換情況。有6例患者因副作用或費用問題而比較頻繁更換新的AEDs，并服用了另一種新藥。對于這些患者，則忽略干預性的短期治療，因為他不會影響結果趨勢，并認為他們已經從原來的AEDs切換到最新的AEDs。在6個月沒有隨訪的患者被剔除研究。最終沒有更換藥物的患者也被剔除研究。那些被剔除的病例組患者，其匹配的對照組也被剔除。沒有隨訪的對照組患者被替換(分別保留癲癇無發作組和癲癇發作組的3 :1和1 :1匹配比)。使用前面描述的相同匹配方法從初始未匹配的對照池中選擇新的對照。對于那些進行過神經外科手術或去世的單藥治療患者如果接受了藥物更換，其6個月的記錄結果可以被登記。在開始日期1年后的結果作為次要結局指標，但僅針對那些在開始日期之前全年確定為單藥治療的患者才能被納入，以避免因觀察時間不對稱引起偏倚。
采用邏輯回歸模型分析癲癇無發作及其他變量對癲癇無發作的影響。考慮到協變量包括開始日期之前的癲癇發作情況(無發作vs.控制不佳者)、隊列類型(病例vs.對照)、治療失敗的AEDs數量、AED試驗時長(log轉換)、開始日期之前癲癇無發作時長(log轉換，僅對癲癇無發作患者)以及性別。使用赤池信息量準則(Akaike information criterion，AIC)逐步選擇，最終簡約模型則包含了開始日期之前的發作情況，隊列類型和治療失敗AEDs的數量。治療失敗的AEDs數量與開始日期之前的發作情況之間存在顯著性關聯，因此兩者之間的交互項也被包括在內。由于隊列類型與開始日期前的癲癇發作情況對研究設計至關重要，因此他們之間的交互項也包括在內。癲癇發作類型、劑量增加和藥物作用機制分析采用χ2或Fisher精確檢驗。本研究由托馬斯·杰斐遜大學的機構審查委員會批準。
2 結果
有39例患者更換了AEDs，其中有12例在開始日期無癲癇發作。其余63例患者為對照組，包括36例無癲癇發作(配對到12例無癲癇發作患者)和27例癲癇發作患者(配對到27例癲癇發作患者)。兩組病例的基本特征見表 1。兩組患者年齡和性別無明顯差異。兩組間發病年齡和患病時間也無明顯差異。在癲癇發作患者中，兩組患者發作頻率差異較大，然而這是由于在6個月的隨訪期間其中2例患者每天癲癇發作均在3次以上(除這2例患者外，患者中發作頻率最高的為6個月內癲癇發作32次)，排除這2例后，兩組之間的發作頻率具有可比性(表 1)。兩組患者治療失敗的藥物數量也具有可比性。更換藥物最常見的原因是癲癇發作，其次是副作用。與預期相同，病例組在開始日期癲癇發作概率顯著高于對照組[95%CI(0.14，0.76)，P=0.011]，因為AEDs的更換往往會伴隨持續癲癇發作。
表1
納入患者人口統計學資料(x±s)
AEDs使用情況數據見表 2。病例組和對照組間藥物更換AEDs方案之前治療失敗的AEDs分布具有可比性，且兩組中使用率最高的AEDs均為左乙拉西坦。加巴噴丁在兩組間的分布不一致，是由于對照組沒有患者使用加巴噴丁導致。唑尼沙胺和丙戊酸的組間分布不一致，也是由于對照組內缺少使用此兩種藥物的患者。在病例組中，最常更換的藥物是拉莫三嗪，其次是左乙拉西坦。
表2
抗癲癇藥物使用情況
6個月癲癇發作結果的原始數據見表 3。12例無癲癇發作患者中，有2例(16.7%)在更換藥物后的6個月內再次發生癲癇發作；對照組在6個月內僅1例(2.8%)有癲癇發作。上述差異不具有統計學意義，可能與樣本量較小有關，但在臨床上可能有重要意義，因為更換藥物相比于維持現有藥物會增加13.9%的癲癇發作風險。在癲癇發作患者中，有10例(37%)在6個月內沒有癲癇發作，而15例(55.6%)對照組患者達到癲癇發作緩解的目的，上述差異無顯著統計學意義。
表3
6個月和12個月癲癇發作情況(%)
兩組的比值比(OR)見表 4。對于癲癇無發作患者，兩組患者維持癲癇無發作的比值無顯著差異，之前治療失敗的AEDs數量也不是癲癇發作結局的重要預測因子。對于癲癇發作患者，6個月內癲癇無發作的幾率與對照組相比也沒有明顯不同。存在癲癇發作患者中治療失敗的藥物在2種或2種以上的患者相比于僅1種藥物治療失敗的患者更不容易在6個月內達到病情緩解[OR=0.19，95%CI (0.03，1.04)，P=0.057]。治療失敗的藥物數量與癲癇發作緩解之間呈負相關(χ2檢驗，P=0.061)。此外，還研究了開始日期前的6個月內癲癇發作次數是否與病情緩解有關，發現這段時間內癲癇發作3次或3次以上的患者相對于只發作1次或2次的患者更不容易達到病情緩解[OR=0.22，95%CI (0.05，1.06)，P=0.062)。對于對照組和病例組年齡、性別和癲癇發作類型(局灶性運動、復雜部分、全身強直陣攣性)均不是重要的預測因子。
表4
6個月癲癇發作結果分析
對患者隨訪時間達到1年，得到了足夠隨訪數據。對于無癲癇發作患者，將數據限制到開始日期前1年均無癲癇發作以減少長時間測量的偏倚。總體來說，結果與6個月的結果相似。同樣，發現2種或2種以上AEDs控制不佳的患者更不容易達到緩解[OR=0.18，95%CI(0.03，1.09)，P=0.065)]。但是，治療失敗前6個月的癲癇發作次數不是重要的預測因子[OR=0.39，95% CI(0.08，1.8)，P=0.38]。
藥物加量是癲癇復發的一個潛在原因，因此，本研究發現有4例患者在藥物加量期有癲癇發作。其中1例癲癇發作時原有的AEDs和新AEDs均為低劑量(分別為左乙拉西坦和拉莫三嗪，)但當拉莫三嗪達到治療劑量后患者無癲癇發作時間超過6個月。其他3例患者在加量期間有癲癇發作，但藥物加量完成后癲癇發作繼續存在，因此，藥物加量期間的癲癇發作并沒有影響其最終結局。
存在癲癇發作且沒有更換藥物的27例患者中，11例增加了藥物劑量，而16例維持初始劑量。7例(64%)增加劑量的患者在6個月沒有癲癇發作，而維持劑量的患者有8例(50%)沒有癲癇發作。1年緩解率分別為45%和38%。沒有明確證據表明劑量增加會影響病情緩解(6個月vs.1年，P > 0.5)。我們也研究了有癥狀性和無癥狀性癲癇患者之間結果的差異。病例組和對照組內有癥狀性癲癇的患者比例相似，6個月和12個月時的癲癇復發率在有癥狀和無癥狀患者間無明顯差異(數據未顯示)。
為了探索藥物機制是否對發作結局有影響，我們將藥物分為鈉離子通道藥物(苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺、唑尼沙胺)和非鈉離子通道藥物(其他所有藥物)，來探究患者更換不同種類的藥物是否比在同種藥物內更換更有可能使癲癇發作(無癲癇發作變為癲癇發作，或反之亦然)。更換不同種類的藥物會更大程度的更換發作結局(P=0.076)。但是，這一臨界結果被服用鈉通道藥物的患者更換為其他鈉通道藥物時產生類似結果的趨勢所驅使，并且更換藥物種類的患者樣本量太小，因此無法得出有意義的結論。
3 討論
本研究是首次采用配對前瞻性設計研究報道癲癇患者連續使用不同AEDs單藥治療預后情況。主要有兩個發現，首先對于那些有癲癇發作患者，更換藥物與繼續維持原來藥物治療6個月癲癇發作緩解率可能是一樣的。與以往研究不同的是，所有AEDs都被包括在本研究中，病例組和對照組的初始AEDs相匹配。這一結論并不是只適用于特定的AEDs。此外，由于病例組和對照組治療失敗的AEDs數量相匹配，而治療失敗的AEDs數量是連續治療結局中最重要的預后因素，因此本研究結果并不是由于對照組患者比病例組患者癲癇發作情況更好。因此，沒有證據可以證明更換藥物可以使控制不佳的癲癇患者預后有所改善。
因此，本研究結果表明，連續AEDs研究中的“成功”可能是自發緩解而不是藥物作用的結果。這與最近利用自然歷史來模擬藥物試驗的研究結果一致，并且發現設想藥物療效和安慰劑效應都可能是疾病自然波動的結果。雖然一些連續AEDs治療研究涉及到比本研究隊列更耐藥的隊列，但該研究類似的其他研究在整個治療過程中都會監測患者的耐藥性。與其他研究相比，控制不佳的癲癇患者在隨訪6個月中有更高的癲癇緩解率。可能是因為有一部分患者在過去6個月內僅有一次癲癇發作，無論是否有新的AEDs，都可能會使他們放棄。盡管如此，不管癲癇發作頻率如何，更換AEDs似乎對預后沒有影響。
第二個主要結果針對癲癇無發作患者。研究表明，當癲癇無發作患者更換藥物時，癲癇發作的復發風險為14%。這個差異在臨床上是有意義的，但可能由于樣本量的問題，還無法達到統計學上差別具有意義。然而這個結論與我們以往的研究結論類似。不過之前的研究只納入了患者服用苯妥英或卡馬西平的患者，本研究納入了服用任何AEDs的患者。這樣結果也推廣到具有成人局灶性癲癇患者。此外，由于將患者服用特定AEDs以及先前服用AEDs數量進行配對，因此本研究的新數據不會因受AEDs影響的變量或以前難控制的癲癇發作而受到影響。因此，根據兩項單獨研究，癲癇無發作的局灶性癲癇患者更換新藥物后在6個月內再次復發的風險為14%。癲癇無發作患者癲癇復發可能產生像傷害、社交障礙、就業困難和駕駛權喪失等負面后果。在某些情況下必須更換AEDs后的潛在收益進行權衡，其中包括降低副作用從而改善生活質量，通過減少給藥間隔改善依從性，減少試圖懷孕患者胎兒致畸性，以及逆轉與AEDs相關的慢性代謝疾病如高脂血癥或多囊卵巢綜合征等。需要樣本量大的隊列研究以進一步驗證我們兩項研究結果，當更換抗癲癇藥物時確定某些亞組患者癲癇復發風險大小。
正在服用鈉通道阻滯劑類AEDs的患者，當轉換為其他鈉通道阻滯劑類AEDs時發作結局保持在同一個級別，盡管這個結論僅是統計學上的趨勢，并且這個結果可能被服用不同AEDs組患者的樣本量所限制。因此，基于行動機制，對基于藥理機制的“合理序貫療法”的評估將需要具有更大樣本量進行更大研究。本研究發現沒有任何證據表明增加藥物劑量對結果有影響，這與以前的研究結果相一致，無癲癇發作的絕大多數患者的AEDs均維持在適度劑量。這也暗示著在增加AEDs劑量后患者的良好結局更可能是基于本身的緩解，而非藥物劑量增加所產生的作用。
本研究有以下幾個局限之處: ① 更換藥物的癲癇無發作組的樣本量中等；盡管如此，本研究癲癇無發作組患者中的發作結局與我們之前的研究中得到的結論非常相似，這也說明忽視樣本量的大小，本研究結果具有重現性；② 方法學上未采取隨機化分配方法，由于分配方法個體化的，因此繼續原來單藥治療的患者與更換藥物的患者之間有些差異是無法預計的，這些差異可能包括孤立的光環存在與否，癲癇發作頻率的變異性和癲癇潛在病因。理想的研究方法是將患者隨機分配為繼續目前的單藥治療或改為另一種AEDs。這樣的研究需要大樣本量且納入患者的過程也是非常艱巨的。因此，盡管本研究存在局限性，但研究類型可能是得到AEDs的連續療效數據的唯一可行的手段。
我們以前假定了兩種相關AEDs療效的模型。其中在一個模型中，每種AEDs“涵蓋”了不同的癲癇群體，這也導致療效有時可能取決于個體所服用的藥物。這是許多醫師含蓄使用的模式，其中包括藥物臨床試驗者。他們在耐藥患者中連續更換使用AEDs，希望找到“良方”來控制耐藥癲癇患者的癲癇發作。盡管是否應該取代數據在道德層面上充滿爭議，但這一模型仍然吸引了拒絕死于治療的虛無主義者。在另一個模型中，各種藥物所覆蓋的疾病譜幾乎完全重疊，也就是“如果你失敗了，你們都失敗了”。該模型適用于癲癇手術支持者的實踐算法，他們指出數據顯示在連續AEDs試驗中耐藥患者的緩解率非常低，他們的觀點受到癲癇發作組患者數據的影響，更換藥物治療對發作結局無明顯影響。
每一模型對于不同的人群來說可能都是準確的。真理可能不在盡頭而在兩者之間:換句話而言，AEDs的覆蓋范圍具有適度，但不是很大的差異。我們的數據表明，對于大多數患者來說，大多數藥物都會起作用，或許有1/7的患者依賴于某種AEDs。但是，兩種或多種AEDs均治療失敗則確定了一個小組，即使是連續試驗也沒有證據證明確實是藥物在起作用，這與上述第二個模型一致。
另外兩個進一步的目標提出AEDs臨床藥理學進展領域。首先是確定某些藥物是否在療效上或多或少地與其他藥物有“重疊”；這將有助于進行合理的序貫AEDs治療，而不是根據目前基于醫師偏好或其他臨床因素而進行選擇。第二個是解決目前仍沒有進展有關AEDs耐藥方面的難題，盡管開發了許多具有不同藥理機制的新型AEDs，但隨著時間的推移仍有相當比例的患者產生了耐藥性。這表明許多癲癇患者的疾病機制與所有目前可使用的AEDs機制完全不同，似乎在很大程度上治療了同組適合藥物治療的患者。
總之，本研究數據表明耐藥性癲癇患者所觀察到的大部分發作結局變化可能是自發性的，而非藥物治療性的更換。治療性的變化有時候可能有助于實現姑息治療目標，例如減少廣泛性強直性陣攣性癲癇發作次數或預防癲癇持續狀態。大多數接受治療的患者似乎對不同AEDs有相似的反應，但1/7的患者實現癲癇無發作可能依賴于某種或幾種特定的AEDs，并且當有理由認為可能產生某種收益時，必須要權衡癲癇發作復發的風險與所可能獲得的潛在收益(例如減輕副作用)。
譯自: Finamore JM，Sperling MR，Zhan T，et al. Seizure outcome after switching antiepileptic drugs: a matched，prospective study.Epilepsia，2016，57(8): 1294-1300.
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隨著可用性藥理學機制不同的抗癲癇藥物(AEDs)的增加，其藥物療效迫切需要被了解。雖然近幾年在新診斷的癲癇患者中進行一些隨機對照試驗提供了重要數據，確定了初步治療決策，但若開始選擇藥物失效或不能耐受，我們就不知道接下來的治療決策是否明智。從本質上來講，問題并不在于一種藥物是否比其他藥物更好，而是一種藥物是否適用于不同患者。確定這一點的唯一方法是讓同一患者連續服用幾種藥物進行治療，以查看結果是否有差異。
雖然這樣的研究已經完成，并通過多次AEDs試驗確定了癲癇控制率，所有這些試驗均為無對照組的單隊列研究。此外，開始AEDs治療失敗后癲癇預后僅反映了AEDs之間差異的一半。另一半則是AEDs治療成功之后。由于醫生和患者都不愿意在無癲癇發作時更換藥物，因此很大程度上這個問題仍沒有得到解決。盡管如此，在臨床實踐中，由于副作用、備孕計劃或對AEDs長期后果的擔憂，經常需要更換無癲癇發作患者的AEDs。
本研究小組最近發表了一項研究，提供了有關這兩個問題的數據。首先我們發現，當切換到不同的AEDs時無癲癇發作患者具有輕度但在臨床上較有意義的癲癇復發風險。其次，對于控制不佳的癲癇患者，更換AEDs與繼續服用原AEDs可能有相似的癲癇緩解率。然而這項研究存在一些較大的局限性，研究是回顧性的，如同類似研究，所比較小組之間的差異可能會對結果有影響，如初始AEDs治療失敗的數量。此外，更換藥物的患者全是由卡馬西平或苯妥英納更換為新型AEDs; 因此，這些結果對其他類型AEDs之間轉換的可推廣性仍然是不確定的。
本研究分別對無癲癇發作和控制不佳的癲癇患者更換AEDs預后進行了分析，由于方法學上進行了改進，分析結果更具有推廣性。本研究針對從任何一種類型AEDs更換為其它任何一種AEDs的患者，而不僅僅是從傳統AEDs更換為新型AEDs；采用前瞻性研究方式評估預后，而非回顧性；并根據患者所服用的AEDs對病例組和對照組進行配對，以消除與特定藥物有關及初始治療失敗AEDs數量的影響，它們也是治療過程中比較重要的預后因素。
1 方法
回顧性分析2012年2月-10月期間托馬斯·杰斐遜綜合癲癇中心所有門診就診記錄。研究設計如圖 1所示。入選標準包括診斷為局灶性癲癇和單藥治療癲癇患者。通過回顧性的方式選擇患者。患者和提供者均不知道被納入本研究。然后，在開始日期之前將患者歸類為癲癇無發作組和癲癇發作控制不佳組。對于病例組患者，開始日期為患者更換藥物日期，而對照組患者，將確定身份時的預約日期作為開始日期。單藥治療患者如果在開始日期之前的6個月內沒有癲癇發作，則將其視為癲癇無發作(包括全身強直-陣攣性發作、局灶性癲癇伴意識損傷和可觀察到的局灶性癲癇發作，不包括孤立光環發作)；其他患者則均被認為癲癇控制不佳。在6個月內無法辨別發作狀態的單藥治療患者被排除在外。登記患者年齡、性別、當前AEDs和之前治療失敗的AEDs數量，通過病例回顧制成表格。無論停藥原因如何，以前服用的所有藥物都被計算在內。在先前接受手術切除的癲癇患者，只將手術后治療失敗的藥物計算入內。
圖1
納入病例篩選流程
注: *約半數患者由于多種藥物治療被排除，1/3由于全面性發作或其它原因(如病史不詳、劑量不足或參與其它研究等)。十這些患者中，其中3例從未更換為新型抗癲癇藥。1例患者在隨訪期間多次更換藥物，由于會影響到結局而排除。
根據AEDs管理對患者進行分類。在登記期間將更換為不同(單藥)AEDs的患者作為病例組。在此期間維持原AED(單藥)的患者被歸類作為對照組。在開始日期之前根據癲癇發作情況對病例組與對照組進行，即癲癇無發作病例組與癲癇無發作對照組，控制不佳癲癇發作病例組與控制不佳癲癇發作對照組相匹配(圖 1)。癲癇無發作病例組與對照組按照1 :3進行配對，控制不佳癲癇發作病例組與對照組則按照1 :1進行配對。匹配率的差異是由于每個組內可用控制變量的數目不同。病例組與對照組在開始日期前使用相同AEDs，并且之前治療失敗的AEDs數目相同。如果多個待選者的這些參數與一個給定病例相匹配，則按時間順序從最早開始日期選擇對照；如果之前治療失敗AEDs數量沒有完全匹配，則從使用同一種AEDs的患者中選擇最接近之前治療失敗的AEDs數量對照; 如果多個候選患者仍然保持一樣，就按時間順序從最早的開始日期選擇對照。
最后從開始日期起對患者隨訪至少6個月以評估發作結局。病例組患者隨訪期間從患者開始使用單一新型AEDs治療的日期來確定。如果沒有確定日期，則假設為期4周的藥物滴定。癲癇發作情況從6個月開始評估，在接下來的1年研究者對患者的門診記錄定期重新評估。如果在隨訪期間沒有癲癇發作(不包括孤立光環)，患者被認為在6個月無癲癇發作。為了盡量擴大樣本量并避免偏倚，那些通過電話隨訪未在臨床上觀察到的患者，要求其報告癲癇復發和藥物更換情況。有6例患者因副作用或費用問題而比較頻繁更換新的AEDs，并服用了另一種新藥。對于這些患者，則忽略干預性的短期治療，因為他不會影響結果趨勢，并認為他們已經從原來的AEDs切換到最新的AEDs。在6個月沒有隨訪的患者被剔除研究。最終沒有更換藥物的患者也被剔除研究。那些被剔除的病例組患者，其匹配的對照組也被剔除。沒有隨訪的對照組患者被替換(分別保留癲癇無發作組和癲癇發作組的3 :1和1 :1匹配比)。使用前面描述的相同匹配方法從初始未匹配的對照池中選擇新的對照。對于那些進行過神經外科手術或去世的單藥治療患者如果接受了藥物更換，其6個月的記錄結果可以被登記。在開始日期1年后的結果作為次要結局指標，但僅針對那些在開始日期之前全年確定為單藥治療的患者才能被納入，以避免因觀察時間不對稱引起偏倚。
采用邏輯回歸模型分析癲癇無發作及其他變量對癲癇無發作的影響。考慮到協變量包括開始日期之前的癲癇發作情況(無發作vs.控制不佳者)、隊列類型(病例vs.對照)、治療失敗的AEDs數量、AED試驗時長(log轉換)、開始日期之前癲癇無發作時長(log轉換，僅對癲癇無發作患者)以及性別。使用赤池信息量準則(Akaike information criterion，AIC)逐步選擇，最終簡約模型則包含了開始日期之前的發作情況，隊列類型和治療失敗AEDs的數量。治療失敗的AEDs數量與開始日期之前的發作情況之間存在顯著性關聯，因此兩者之間的交互項也被包括在內。由于隊列類型與開始日期前的癲癇發作情況對研究設計至關重要，因此他們之間的交互項也包括在內。癲癇發作類型、劑量增加和藥物作用機制分析采用χ2或Fisher精確檢驗。本研究由托馬斯·杰斐遜大學的機構審查委員會批準。
2 結果
有39例患者更換了AEDs，其中有12例在開始日期無癲癇發作。其余63例患者為對照組，包括36例無癲癇發作(配對到12例無癲癇發作患者)和27例癲癇發作患者(配對到27例癲癇發作患者)。兩組病例的基本特征見表 1。兩組患者年齡和性別無明顯差異。兩組間發病年齡和患病時間也無明顯差異。在癲癇發作患者中，兩組患者發作頻率差異較大，然而這是由于在6個月的隨訪期間其中2例患者每天癲癇發作均在3次以上(除這2例患者外，患者中發作頻率最高的為6個月內癲癇發作32次)，排除這2例后，兩組之間的發作頻率具有可比性(表 1)。兩組患者治療失敗的藥物數量也具有可比性。更換藥物最常見的原因是癲癇發作，其次是副作用。與預期相同，病例組在開始日期癲癇發作概率顯著高于對照組[95%CI(0.14，0.76)，P=0.011]，因為AEDs的更換往往會伴隨持續癲癇發作。
表1
納入患者人口統計學資料(x±s)
AEDs使用情況數據見表 2。病例組和對照組間藥物更換AEDs方案之前治療失敗的AEDs分布具有可比性，且兩組中使用率最高的AEDs均為左乙拉西坦。加巴噴丁在兩組間的分布不一致，是由于對照組沒有患者使用加巴噴丁導致。唑尼沙胺和丙戊酸的組間分布不一致，也是由于對照組內缺少使用此兩種藥物的患者。在病例組中，最常更換的藥物是拉莫三嗪，其次是左乙拉西坦。
表2
抗癲癇藥物使用情況
6個月癲癇發作結果的原始數據見表 3。12例無癲癇發作患者中，有2例(16.7%)在更換藥物后的6個月內再次發生癲癇發作；對照組在6個月內僅1例(2.8%)有癲癇發作。上述差異不具有統計學意義，可能與樣本量較小有關，但在臨床上可能有重要意義，因為更換藥物相比于維持現有藥物會增加13.9%的癲癇發作風險。在癲癇發作患者中，有10例(37%)在6個月內沒有癲癇發作，而15例(55.6%)對照組患者達到癲癇發作緩解的目的，上述差異無顯著統計學意義。
表3
6個月和12個月癲癇發作情況(%)
兩組的比值比(OR)見表 4。對于癲癇無發作患者，兩組患者維持癲癇無發作的比值無顯著差異，之前治療失敗的AEDs數量也不是癲癇發作結局的重要預測因子。對于癲癇發作患者，6個月內癲癇無發作的幾率與對照組相比也沒有明顯不同。存在癲癇發作患者中治療失敗的藥物在2種或2種以上的患者相比于僅1種藥物治療失敗的患者更不容易在6個月內達到病情緩解[OR=0.19，95%CI (0.03，1.04)，P=0.057]。治療失敗的藥物數量與癲癇發作緩解之間呈負相關(χ2檢驗，P=0.061)。此外，還研究了開始日期前的6個月內癲癇發作次數是否與病情緩解有關，發現這段時間內癲癇發作3次或3次以上的患者相對于只發作1次或2次的患者更不容易達到病情緩解[OR=0.22，95%CI (0.05，1.06)，P=0.062)。對于對照組和病例組年齡、性別和癲癇發作類型(局灶性運動、復雜部分、全身強直陣攣性)均不是重要的預測因子。
表4
6個月癲癇發作結果分析
對患者隨訪時間達到1年，得到了足夠隨訪數據。對于無癲癇發作患者，將數據限制到開始日期前1年均無癲癇發作以減少長時間測量的偏倚。總體來說，結果與6個月的結果相似。同樣，發現2種或2種以上AEDs控制不佳的患者更不容易達到緩解[OR=0.18，95%CI(0.03，1.09)，P=0.065)]。但是，治療失敗前6個月的癲癇發作次數不是重要的預測因子[OR=0.39，95% CI(0.08，1.8)，P=0.38]。
藥物加量是癲癇復發的一個潛在原因，因此，本研究發現有4例患者在藥物加量期有癲癇發作。其中1例癲癇發作時原有的AEDs和新AEDs均為低劑量(分別為左乙拉西坦和拉莫三嗪，)但當拉莫三嗪達到治療劑量后患者無癲癇發作時間超過6個月。其他3例患者在加量期間有癲癇發作，但藥物加量完成后癲癇發作繼續存在，因此，藥物加量期間的癲癇發作并沒有影響其最終結局。
存在癲癇發作且沒有更換藥物的27例患者中，11例增加了藥物劑量，而16例維持初始劑量。7例(64%)增加劑量的患者在6個月沒有癲癇發作，而維持劑量的患者有8例(50%)沒有癲癇發作。1年緩解率分別為45%和38%。沒有明確證據表明劑量增加會影響病情緩解(6個月vs.1年，P > 0.5)。我們也研究了有癥狀性和無癥狀性癲癇患者之間結果的差異。病例組和對照組內有癥狀性癲癇的患者比例相似，6個月和12個月時的癲癇復發率在有癥狀和無癥狀患者間無明顯差異(數據未顯示)。
為了探索藥物機制是否對發作結局有影響，我們將藥物分為鈉離子通道藥物(苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺、唑尼沙胺)和非鈉離子通道藥物(其他所有藥物)，來探究患者更換不同種類的藥物是否比在同種藥物內更換更有可能使癲癇發作(無癲癇發作變為癲癇發作，或反之亦然)。更換不同種類的藥物會更大程度的更換發作結局(P=0.076)。但是，這一臨界結果被服用鈉通道藥物的患者更換為其他鈉通道藥物時產生類似結果的趨勢所驅使，并且更換藥物種類的患者樣本量太小，因此無法得出有意義的結論。
3 討論
本研究是首次采用配對前瞻性設計研究報道癲癇患者連續使用不同AEDs單藥治療預后情況。主要有兩個發現，首先對于那些有癲癇發作患者，更換藥物與繼續維持原來藥物治療6個月癲癇發作緩解率可能是一樣的。與以往研究不同的是，所有AEDs都被包括在本研究中，病例組和對照組的初始AEDs相匹配。這一結論并不是只適用于特定的AEDs。此外，由于病例組和對照組治療失敗的AEDs數量相匹配，而治療失敗的AEDs數量是連續治療結局中最重要的預后因素，因此本研究結果并不是由于對照組患者比病例組患者癲癇發作情況更好。因此，沒有證據可以證明更換藥物可以使控制不佳的癲癇患者預后有所改善。
因此，本研究結果表明，連續AEDs研究中的“成功”可能是自發緩解而不是藥物作用的結果。這與最近利用自然歷史來模擬藥物試驗的研究結果一致，并且發現設想藥物療效和安慰劑效應都可能是疾病自然波動的結果。雖然一些連續AEDs治療研究涉及到比本研究隊列更耐藥的隊列，但該研究類似的其他研究在整個治療過程中都會監測患者的耐藥性。與其他研究相比，控制不佳的癲癇患者在隨訪6個月中有更高的癲癇緩解率。可能是因為有一部分患者在過去6個月內僅有一次癲癇發作，無論是否有新的AEDs，都可能會使他們放棄。盡管如此，不管癲癇發作頻率如何，更換AEDs似乎對預后沒有影響。
第二個主要結果針對癲癇無發作患者。研究表明，當癲癇無發作患者更換藥物時，癲癇發作的復發風險為14%。這個差異在臨床上是有意義的，但可能由于樣本量的問題，還無法達到統計學上差別具有意義。然而這個結論與我們以往的研究結論類似。不過之前的研究只納入了患者服用苯妥英或卡馬西平的患者，本研究納入了服用任何AEDs的患者。這樣結果也推廣到具有成人局灶性癲癇患者。此外，由于將患者服用特定AEDs以及先前服用AEDs數量進行配對，因此本研究的新數據不會因受AEDs影響的變量或以前難控制的癲癇發作而受到影響。因此，根據兩項單獨研究，癲癇無發作的局灶性癲癇患者更換新藥物后在6個月內再次復發的風險為14%。癲癇無發作患者癲癇復發可能產生像傷害、社交障礙、就業困難和駕駛權喪失等負面后果。在某些情況下必須更換AEDs后的潛在收益進行權衡，其中包括降低副作用從而改善生活質量，通過減少給藥間隔改善依從性，減少試圖懷孕患者胎兒致畸性，以及逆轉與AEDs相關的慢性代謝疾病如高脂血癥或多囊卵巢綜合征等。需要樣本量大的隊列研究以進一步驗證我們兩項研究結果，當更換抗癲癇藥物時確定某些亞組患者癲癇復發風險大小。
正在服用鈉通道阻滯劑類AEDs的患者，當轉換為其他鈉通道阻滯劑類AEDs時發作結局保持在同一個級別，盡管這個結論僅是統計學上的趨勢，并且這個結果可能被服用不同AEDs組患者的樣本量所限制。因此，基于行動機制，對基于藥理機制的“合理序貫療法”的評估將需要具有更大樣本量進行更大研究。本研究發現沒有任何證據表明增加藥物劑量對結果有影響，這與以前的研究結果相一致，無癲癇發作的絕大多數患者的AEDs均維持在適度劑量。這也暗示著在增加AEDs劑量后患者的良好結局更可能是基于本身的緩解，而非藥物劑量增加所產生的作用。
本研究有以下幾個局限之處: ① 更換藥物的癲癇無發作組的樣本量中等；盡管如此，本研究癲癇無發作組患者中的發作結局與我們之前的研究中得到的結論非常相似，這也說明忽視樣本量的大小，本研究結果具有重現性；② 方法學上未采取隨機化分配方法，由于分配方法個體化的，因此繼續原來單藥治療的患者與更換藥物的患者之間有些差異是無法預計的，這些差異可能包括孤立的光環存在與否，癲癇發作頻率的變異性和癲癇潛在病因。理想的研究方法是將患者隨機分配為繼續目前的單藥治療或改為另一種AEDs。這樣的研究需要大樣本量且納入患者的過程也是非常艱巨的。因此，盡管本研究存在局限性，但研究類型可能是得到AEDs的連續療效數據的唯一可行的手段。
我們以前假定了兩種相關AEDs療效的模型。其中在一個模型中，每種AEDs“涵蓋”了不同的癲癇群體，這也導致療效有時可能取決于個體所服用的藥物。這是許多醫師含蓄使用的模式，其中包括藥物臨床試驗者。他們在耐藥患者中連續更換使用AEDs，希望找到“良方”來控制耐藥癲癇患者的癲癇發作。盡管是否應該取代數據在道德層面上充滿爭議，但這一模型仍然吸引了拒絕死于治療的虛無主義者。在另一個模型中，各種藥物所覆蓋的疾病譜幾乎完全重疊，也就是“如果你失敗了，你們都失敗了”。該模型適用于癲癇手術支持者的實踐算法，他們指出數據顯示在連續AEDs試驗中耐藥患者的緩解率非常低，他們的觀點受到癲癇發作組患者數據的影響，更換藥物治療對發作結局無明顯影響。
每一模型對于不同的人群來說可能都是準確的。真理可能不在盡頭而在兩者之間:換句話而言，AEDs的覆蓋范圍具有適度，但不是很大的差異。我們的數據表明，對于大多數患者來說，大多數藥物都會起作用，或許有1/7的患者依賴于某種AEDs。但是，兩種或多種AEDs均治療失敗則確定了一個小組，即使是連續試驗也沒有證據證明確實是藥物在起作用，這與上述第二個模型一致。
另外兩個進一步的目標提出AEDs臨床藥理學進展領域。首先是確定某些藥物是否在療效上或多或少地與其他藥物有“重疊”；這將有助于進行合理的序貫AEDs治療，而不是根據目前基于醫師偏好或其他臨床因素而進行選擇。第二個是解決目前仍沒有進展有關AEDs耐藥方面的難題，盡管開發了許多具有不同藥理機制的新型AEDs，但隨著時間的推移仍有相當比例的患者產生了耐藥性。這表明許多癲癇患者的疾病機制與所有目前可使用的AEDs機制完全不同，似乎在很大程度上治療了同組適合藥物治療的患者。
總之，本研究數據表明耐藥性癲癇患者所觀察到的大部分發作結局變化可能是自發性的，而非藥物治療性的更換。治療性的變化有時候可能有助于實現姑息治療目標，例如減少廣泛性強直性陣攣性癲癇發作次數或預防癲癇持續狀態。大多數接受治療的患者似乎對不同AEDs有相似的反應，但1/7的患者實現癲癇無發作可能依賴于某種或幾種特定的AEDs，并且當有理由認為可能產生某種收益時，必須要權衡癲癇發作復發的風險與所可能獲得的潛在收益(例如減輕副作用)。
譯自: Finamore JM，Sperling MR，Zhan T，et al. Seizure outcome after switching antiepileptic drugs: a matched，prospective study.Epilepsia，2016，57(8): 1294-1300.
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