癲癇是神經系統的一種常見疾病，藥物治療是癲癇治療的首選方法。由于癲癇病程長，患者常常需要長期服藥甚至終身服藥，藥物長期服用的安全性是必須考慮的。有研究顯示癲癇患者的骨折風險是普通人群的2~6倍，長期服用抗癲癇藥物(AEDs)是導致骨折風險增加的獨立危險因素。不同類型的AEDs對不同年齡階段人群的骨代謝有不同的影響，應根據不同年齡選擇合適的藥物。如何預防骨折是癲癇專科醫生應該關心的問題，應注意監測相關指標，防止骨折的發生。
引用本文： 冉俊哲, 慕潔. 抗癲癇藥物與骨折風險. 癲癇雜志, 2017, 3(5): 401-405. doi: 10.7507/2096-0247.20170062 復制
癲癇是神經系統的一種常見疾病，據流行病統計，我國癲癇患者約900萬，其中活動性癲癇的患病率在0.45%左右[1]，藥物治療是癲癇治療的首選方法。由于癲癇病程長，患者常常需要長期服藥甚至終身服藥，藥物長期服用的安全性是必須考慮的。癲癇治療的目標不僅是控制癲癇發作，同時要提高患者的生活質量。目前有研究顯示癲癇患者的骨折風險是普通人群的2~6倍[2]，長期服用抗癲癇藥物(AEDs)是導致骨折風險增加的獨立危險因素[3]，不同人群如何選擇合適的藥物，不同藥物對骨骼健康有何種影響，應該如何監測相關指標，如何預防骨折是癲癇專科醫生應該關心但卻常常忽略的問題。文章將對AEDs與骨折風險及相關情況進行綜述。
1 流行病學
與普通人群相比，癲癇患者的骨折風險是普通人群的2~6倍[2]。骨折風險增加通常有幾種可能的原因：癲癇發作本身所致的骨折；減少運動后引起的骨質疏松；AEDs對骨量的影響等。癲癇發作本身對骨骼健康有一定的影響。癲癇患者與正常人群相比，骨量減少(骨掃描示T值為-1~-2.5) 的風險是正常人群的1.3~3.8倍，骨質疏松(骨掃描示T值 < -2.5) 的風險是正常人群的1.7~3.8倍, 而骨折風險是正常人群的1.7~6.1倍[4]。
除了這些風險，臨床數據提示在服用AEDs的患者中，50%均出現了髖骨和脊柱的骨密度(Bone mineral density, BMD)降低[5]。癲癇患兒中也發現了骨密度較正常兒童降低[6-8]。AEDs與骨骼健康關系也極為密切。van Staa等[9]利用對UK General Practice Research Database的數據進行病例對照研究，發現服用AEDs 6個月及以上的患者與對照組相比，其發生骨折的風險是對照組的2.4倍[OR=2.4，95% CI(2.3, 2.5)]，矯正后[OR=2.1，95% CI(2.0, 2.2)]，提示長期服用AEDs有增加骨折發生的風險。Shiek Ahmad等[10]研究發現長期服用AEDs的患者骨折風險會增高，其中脊柱、鎖骨、踝關節的風險最高，同時研究還發現非癲癇發作引起跌倒及骨質疏松的風險也會增加。
此外，引起骨骼發育以及骨折風險問題的不僅只有藥物，癲癇患者為了自我保護可能會降運動量[11]，同時飲食、生活環境因素等也可以導致調查的偏倚。因此，為了控制這些偏倚，有研究者將31對雙胞胎(15對為同卵雙生，16對為異卵雙生)以及四對同胞作為對照研究對象，發現長期服用AEDs可以導致患者的活動減少，所以骨密度的降低，與骨折發生息息相關[12]。
2 抗癲癇藥物導致骨折的可能機制
長期使用AEDs導致癲癇患者骨折風險增加的原因有可能兩點：平衡能力的下降和BMD的下降。
首先，有些AEDs的神經元抑制作用，可產生平衡能力的下降引起共濟不穩，從而發生跌倒，引起骨折[13]。從之前的研究中，我們已認識到癲癇患者存在癲癇發作相關的跌倒，即癲癇引起的意外傷害性跌倒。由于癲癇發作本身缺乏可預測性，可能會出現在任何地點，依據環境可引起骨折、溺水、高墜等意外，可伴有骨折的發生。也有引起癲癇發作的潛在神經系統疾病本身，比如某些惡性腫瘤的全身轉移，可在骨質破壞的基礎上出現病理性骨折。但這些均不在本文討論范圍。現有報道指出的AEDs副作用常有共濟失調、過度鎮靜等，患者常存在藥物相關性的跌倒。常見副作用的藥物包括鈉通道阻滯劑(苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平等)和鎮靜作用強的苯二氮卓類藥物(苯巴比妥、氯硝安定等)。
另一方面，AEDs對骨骼健康有直接作用。目前報道的多種AEDs與骨代謝相關。這些AEDs多為肝藥酶P450誘導劑，如苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮和卡馬西平。多數研究提示肝藥酶誘導劑與維生素D-甲狀旁腺軸激素紊亂的指標有關，比如血漿維生素D濃度降低和BMD降低。可能機制是藥物通過誘導CYP450的活性，引起維生素D代謝異常，使得維生素D在體內的活性降低[14]，后引起甲狀旁腺素分泌增加，同時甲狀旁腺素增加也使得降鈣素的分泌量增加[14]。雖然降鈣素能夠拮抗甲狀旁腺素的破骨作用，但是由于降鈣素存在“逃逸現象”只能短時間拮抗[15]，長久情況下由于甲狀旁腺素的作用導致骨骼損傷。所有酶依賴的AEDs中，卡馬西平對異常骨代謝的影響最小。丙戊酸鈉是CYP450抑制劑。有文獻指出丙戊酸鈉不但可以抑制CYP450，還可以提高血鈣濃度和降低血維生素D代謝物的水平，這揭示了還有其他機制可能損害骨骼健康，但具體不詳。
3 抗癲癇藥物對于骨代謝的影響
3.1 酶誘導性藥物
目前臨床所運用的AEDs很多都是酶誘導劑，例如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等，這類藥物對于骨代謝影響的研究相對較多。通過前瞻性對照研究使用卡馬西平6個月以上的患兒，其骨密度明顯低于對照組[16]。另一項研究[7]使用這三類藥的其中一種單藥治療30例初診癲癇患者。治療3、6個月以后，發現患者血鈣、血磷水平未有明顯變化，但是骨特異性磷酸酶以及甲狀旁腺素都有所升高，25-(OH)D3、降鈣素、骨鈣素則有所下降，提示患者可能出現了亞臨床的骨代謝異常[17]。有研究認為由于這些藥物除了誘導CYP450的活性以外，酶誘導劑類藥物可能還有一些其他的作用機制。苯妥英鈉除前文描述的機制以外還可以抑制機體對鈣的吸收，在動物實驗中使用苯妥英鈉的小鼠也表現出骨密度的減少[18]。同時，也有實驗發現低濃度的苯妥英鈉(0.1~1mg/L)輕度增加了成骨細胞的增殖能力，但當濃度＞3mg/L時，則表現為抑制作用；而卡馬西平則表現出對成骨細胞更強的抑制作用，在濃度為10 mg/L的情況下成骨細胞增殖活性下降了52%[19]。同樣服用卡馬西平6個月以上的患兒進行骨密度的測定，也發現了骨密度低于未服藥的原發性癲癇對照組患兒[16]，但本項研究并未對患兒服藥前后的骨密度等相關指標進行檢測比較，并不具有較好說服力。也有研究發現，通過對109例長期服用AEDs的患者進行血液相關檢測以及對20例患者進行骨活檢，發現在維生素D水平基本正常的情況下，血鈣水平仍有大幅度下降，這一結果提示AEDs對骨代謝的影響可能是多方面的[19]。
3.2 非酶誘導劑藥物
除了之前描述的可誘導CYP450藥物外，臨床上一些常見的新型AEDs還有丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、加巴噴丁等藥物為非酶誘導劑。目前尚無結論性的研究證實其可引起骨代謝異常，但有部分實驗提出其可能與代謝性骨病有關。對成年癲癇患者給予丙戊酸鈉進行單藥治療，6個月后發現患者血鈣水平上升、血磷水平下降與對照組有統計學差異，提示患者出現甲狀旁腺功能亢進[20]，從而影響了骨密度。而丙戊酸鈉與之前的藥物不同，為細胞色素P450的抑制劑[21]，其機制與酶誘導劑有所不同。有實驗顯示丙戊酸可能會對骨膠原產生不利影響。而國外做過對拉莫三嗪單藥治療1~5年的患兒的骨密度與正常年齡相仿兒童對比，發現骨密度Z值并沒有統計學差異，拉莫三嗪可能不會影響骨的形成[22, 23]。另外一項對服用托吡酯1年以上患者的研究發現，患者血清鈣濃度明顯下降，而甲狀旁腺素的水平相較正常人、服用卡馬西平或者丙戊酸的患者都低，但服用托吡酯的患者骨源性堿性磷酸酶較正常對照組高[24]。這些現象均提示，托吡酯作為碳酸酐酶抑制劑，可能會影響鈣離子代謝[23, 24]。也有一些研究針對左乙拉西坦對BMD影響的研究，雖然并沒有找到左乙拉西坦不影響骨骼代謝的證據。有兩項研究提示左乙拉西坦對BMD有影響，但證據不充分。其中一個研究是動物實驗，一個是回顧性研究，樣本量小，無對照組。另一項Pack及同事的報道，在1年的隨訪時間顯示，左乙拉西坦單藥治療1年對BMD無影響[25]。
總之，長時間的使用AEDs已被確認可以增加骨骼疾病的風險，骨骼損害出現癥狀最為明顯是治療12年以后。然而單藥治療和多藥治療對骨骼健康的不同影響程度仍存在爭議。
4 不同年齡階段抗癲癇藥物對骨骼健康的影響
4.1 兒童期
兒童在生長發育的快速階段經歷了骨骼發育的幾個時期，為骨發育快速期(0~2歲)、骨發育減緩期(男孩2~12歲，女孩2~10歲)是骨營養儲備期。此期間的骨骼生長相對穩定均勻，正常生長速度應為每年5~7cm，若＜4cm則有必要對骨發育狀況進行調整。此期間骨骼營養的充分儲備和正常骨鈣化對后期骨骼加速生長意義重大，也是容易發生骨軟化及骨折的高發時間。這個時期長期使用AEDs對患兒的骨代謝有較大影響，將會對患兒產生較為長期且持續的后果。一項發表于2015年的Meta分析對1 603篇文章中符合納入標準的22篇涉及兒童癲癇與骨骼健康的文章分析后指出，使用AEDs治療可以導致骨密度降低[6]。常見的BMD減低部位有腰椎、股骨頸、轉子和全身骨。常見的指標異常是25-(OH)-維生素D和血漿堿性磷酸酶增高，但甲狀旁腺素、血鈣和磷沒有顯著變化。多種AEDs的聯合治療被認為是兒童BMD和骨折的獨立危險因素[7]。
4.2 青少年期
骨發育加速期(男孩12~16歲，女孩10~15歲)為骨營養消耗期。青春期男孩可長25~28cm，女孩可長23~25cm。在有限的生長周期內提高骨骼生長質量、加速骨骼生長，或給予骨骼生長的充足原料、延長生長周期和更大空間。此期間骨骼營養的充分供應能加速骨骼生長，營養供應不足將影響骨骼的正常發育。家長及兒童最關心的問題是身高。對于丙戊酸鈉的研究發現，使用1年丙戊酸鈉治療可以引起青少年癲癇患者的身高增加明顯不如其他同齡少年。潛在機制可能是丙戊酸鈉對生長板軟骨細胞有直接作用。而新型的AEDs如奧卡西平、拉莫三嗪及托吡酯似乎沒有這樣的副作用，而成為更好的選擇[8]。
4.3 成人期
進入16歲以后，骨骼發育已趨于成熟，骨骼生長基本停止。成人期是具有相對穩定的骨量的年齡，也是人類的壯年時期。有一項對于15例年齡在20~29歲之間的服用苯妥英鈉、苯巴比妥和乙酰唑胺的癲癇患者(男7例，女8例)的研究發現，7年后患者的脊柱及關節的骨量低于基線[5]。另一項研究顯示，54例服用AEDs(苯妥英鈉和卡馬西平)的成年男性患者，平均觀察19個月后發現股骨頸的骨密度下降[26]。泰國的一項研究顯示，在絕經前期的癲癇女性患者，使用AEDs＞3年，出現了明顯的骨量減少，主要是在腰椎(L2-L4)、股骨頸、股骨轉子、尺骨部位。研究證實，AEDs對成人的骨健康仍有較大的負面影響，但這些影響多為亞臨床指標異常，通常由于機體未處于失代償狀態而不被發現。
4.4 老年期
老年患者使用AEDs對中樞神經系統的鎮靜作用，可以導致平衡功能障礙，引發跌倒[13]。另外，使用AEDs也是患者處于不良健康狀態、活動障礙從而導致鈣和維生素D的攝入不足導致骨折的側面指標[27]。AEDs的使用可以直接導致維生素D的代謝障礙，從而引起骨鈣的吸收障礙、甲狀旁腺功能的亢進、骨的再溶解和骨破壞。
由于鈣、磷丟失，進入骨密度減低、骨骼脆性增加的骨質疏松期。老年患者癲癇發作本身也會增加骨折的風險，而AEDs引起的骨折風險也常有報道。基本原理是：酶誘導性AEDs通過誘導CYP450的活性，引起對維生素D代謝的異常，使得維生素D在體內的活性降低[14]，后引起甲狀旁腺素分泌增加，同時甲狀旁腺素增加也使得降鈣素分泌量增加[17]。雖然降鈣素能夠拮抗甲狀旁腺素的破骨作用，但是由于降鈣素存在這“逃逸現象”只能短時間拮抗[9]，長久情況下由于甲狀旁腺素的作用導致骨骼損傷。苯妥英鈉、卡馬西平等藥物還能夠直接對細胞產生作用引起血鈣降低，導致骨質損傷。另一可能因素，大多數AEDs有引起頭暈、行走不穩等副作用，容易致意外性跌倒引起骨折。
在Neurology上發表的一項研究指出，持續使用AEDs可以增加老年女性癲癇患者骨和關節的鈣質流失。在年齡＞65歲的女性患者中，持續使用AEDs可使關節骨折的5年風險率增加29%[28]。
5 監測、預防和治療的推薦
目前缺乏關于AEDs與骨骼健康相關的有效監測、預防和治療相關的高級別研究文獻支持，基本為回顧性研究，關于預防方法和時間，持續時長，對特定骨病理治療的方案都缺乏明確的指南規定。目前推薦意見為：對于使用有高骨折風險的AEDs(如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等)之前，均需要進行骨密度篩查。但進行骨密度監測的周期暫無定論。預防骨折的方法包括：合理的營養、鍛煉、戒煙戒酒、補鈣及補充維生素D。在一項前瞻性臨床試驗中，80例服用酶依賴性AEDs的男性退休軍人，隨機分為兩組：一組服用鈣(1 000~1 500 mg/d)和維生素D補充劑(500~750 IU/d)；另一組服用相同劑量鈣和維生素D補充劑，額外增加利塞磷酸鹽。兩組中69%患者骨密度都得到了改善，但是只有服用利塞磷酸鹽組的新發椎體骨折的發病率大大降低。在另一組隨機對照試驗中，一組低劑量維生素D(400 IU/d)和另一組高劑量的維生素D(成人組4 000 IU/d和兒童青少年組2 000 IU/d)，只有高劑量的維生素D能增加癲癇患者的骨密度。但尚無有力臨床指南依據對合適的劑量作出定論。
精準醫學與藥物基因組學的發展，有機會使癲癇患者個體化的選擇AEDs。基因檢查，可以幫我們判斷預測AEDs是否有效或者是否會產生副作用，包括是否有骨骼損傷的副作用。BMD變化相關包括BsmI在內的VDR基因的限制性位點主要的作用靶點是維生素D-1-25，主要的編碼基因為VDR。研究表明等位基因B的BsmI多態性與脊柱BMD以及骨折之間的關聯。在這項研究中，Lamrinoudaki等[29]對長期AED單藥治療1年多的73例門診連續登記的癲癇患者進行了評估。受試者具有不同的癲癇發作類型和癲癇綜合征，分別以丙戊酸(n=41)，奧卡西平(n=23)，左乙拉西坦(n=9) 進行治療。測試BMD，繪制血清生化指標，并進行VDR基因分型。VDR多態性定義為BB(兩個等位基因不存在限制性位點)，Bb(雜合)和bb(兩個等位基因上存在限制性位點)。分析顯示BMD與VDR基因型相關。B等位基因受試者BMD顯著降低。此外，B等位基因的存在與較低水平的活性維生素D-1-25相關。這些結果表明，如果它們具有VDR基因BsmI多態性的等位基因，使用AEDs治療的癲癇患者在增加BMD降低的風險中，降低了維生素D代謝物活性。這是首次對癲癇患者骨骼疾病的特定遺傳傾向進行研究。研究的基因型可能與癲癇的特征及其治療相互作用，導致對骨骼的不利影響，包括骨密度和骨折。在文獻中發現的結果可能是所研究個體中可變基因型的次要因素。雖然樣本量很小，但這些發現很重要，可能有助于明確AEDs和骨骼疾病的關聯，以及闡明可能的機制。未來的研究方向應在特異性的藥物基因型上探索癲癇、AEDs和骨骼不良反應之間的關系。
6 展望
目前，已有一定數量及質量的臨床研究確認了AEDs對骨骼健康的影響，包括新型AEDs。但對于新型AEDs的具體影響并無充分依據，傳統AEDs對骨骼健康的影響是不可忽視的。我們需要注意以下幾個重點：① 明確不同AEDs在不同年齡患者中的具體影響，包括有影響的最低劑量；② 明確如何進行監測及監測指標是哪些；③ 發現哪些臨床表現應該對我們臨床用藥有警戒作用；④ 探索有無新的生物學標記物可以早期預測AEDs對骨骼健康的影響；⑤ 制定AEDs與骨骼健康的臨床指南，指導臨床醫生用藥。
綜上所述，目前很多研究已經觀測到長期服用AEDs與骨骼系統的疾病存在關聯。作為神經科醫生，在臨床上必須警惕骨代謝情況的改變，在長時間運用易導致相關風險的AEDs，應當考慮其對患者的影響，尤其是在生長發育的未成年患者和已經出現骨量減少的老年患者，在保證安全的前提下應該鼓勵患者進行身體鍛煉，培養良好的飲食習慣。對骨折高風險患者應注意AEDs的選擇和補充，并在用藥的過程中注意監測血鈣濃度和骨密度；必要時也可向骨科、內分泌科醫生尋求幫助，共同維護患者健康。同時，對于相關診療指南的制定，仍需要更有力的臨床試驗支持。
癲癇是神經系統的一種常見疾病，據流行病統計，我國癲癇患者約900萬，其中活動性癲癇的患病率在0.45%左右[1]，藥物治療是癲癇治療的首選方法。由于癲癇病程長，患者常常需要長期服藥甚至終身服藥，藥物長期服用的安全性是必須考慮的。癲癇治療的目標不僅是控制癲癇發作，同時要提高患者的生活質量。目前有研究顯示癲癇患者的骨折風險是普通人群的2~6倍[2]，長期服用抗癲癇藥物(AEDs)是導致骨折風險增加的獨立危險因素[3]，不同人群如何選擇合適的藥物，不同藥物對骨骼健康有何種影響，應該如何監測相關指標，如何預防骨折是癲癇專科醫生應該關心但卻常常忽略的問題。文章將對AEDs與骨折風險及相關情況進行綜述。
1 流行病學
與普通人群相比，癲癇患者的骨折風險是普通人群的2~6倍[2]。骨折風險增加通常有幾種可能的原因：癲癇發作本身所致的骨折；減少運動后引起的骨質疏松；AEDs對骨量的影響等。癲癇發作本身對骨骼健康有一定的影響。癲癇患者與正常人群相比，骨量減少(骨掃描示T值為-1~-2.5) 的風險是正常人群的1.3~3.8倍，骨質疏松(骨掃描示T值 < -2.5) 的風險是正常人群的1.7~3.8倍, 而骨折風險是正常人群的1.7~6.1倍[4]。
除了這些風險，臨床數據提示在服用AEDs的患者中，50%均出現了髖骨和脊柱的骨密度(Bone mineral density, BMD)降低[5]。癲癇患兒中也發現了骨密度較正常兒童降低[6-8]。AEDs與骨骼健康關系也極為密切。van Staa等[9]利用對UK General Practice Research Database的數據進行病例對照研究，發現服用AEDs 6個月及以上的患者與對照組相比，其發生骨折的風險是對照組的2.4倍[OR=2.4，95% CI(2.3, 2.5)]，矯正后[OR=2.1，95% CI(2.0, 2.2)]，提示長期服用AEDs有增加骨折發生的風險。Shiek Ahmad等[10]研究發現長期服用AEDs的患者骨折風險會增高，其中脊柱、鎖骨、踝關節的風險最高，同時研究還發現非癲癇發作引起跌倒及骨質疏松的風險也會增加。
此外，引起骨骼發育以及骨折風險問題的不僅只有藥物，癲癇患者為了自我保護可能會降運動量[11]，同時飲食、生活環境因素等也可以導致調查的偏倚。因此，為了控制這些偏倚，有研究者將31對雙胞胎(15對為同卵雙生，16對為異卵雙生)以及四對同胞作為對照研究對象，發現長期服用AEDs可以導致患者的活動減少，所以骨密度的降低，與骨折發生息息相關[12]。
2 抗癲癇藥物導致骨折的可能機制
長期使用AEDs導致癲癇患者骨折風險增加的原因有可能兩點：平衡能力的下降和BMD的下降。
首先，有些AEDs的神經元抑制作用，可產生平衡能力的下降引起共濟不穩，從而發生跌倒，引起骨折[13]。從之前的研究中，我們已認識到癲癇患者存在癲癇發作相關的跌倒，即癲癇引起的意外傷害性跌倒。由于癲癇發作本身缺乏可預測性，可能會出現在任何地點，依據環境可引起骨折、溺水、高墜等意外，可伴有骨折的發生。也有引起癲癇發作的潛在神經系統疾病本身，比如某些惡性腫瘤的全身轉移，可在骨質破壞的基礎上出現病理性骨折。但這些均不在本文討論范圍。現有報道指出的AEDs副作用常有共濟失調、過度鎮靜等，患者常存在藥物相關性的跌倒。常見副作用的藥物包括鈉通道阻滯劑(苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平等)和鎮靜作用強的苯二氮卓類藥物(苯巴比妥、氯硝安定等)。
另一方面，AEDs對骨骼健康有直接作用。目前報道的多種AEDs與骨代謝相關。這些AEDs多為肝藥酶P450誘導劑，如苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮和卡馬西平。多數研究提示肝藥酶誘導劑與維生素D-甲狀旁腺軸激素紊亂的指標有關，比如血漿維生素D濃度降低和BMD降低。可能機制是藥物通過誘導CYP450的活性，引起維生素D代謝異常，使得維生素D在體內的活性降低[14]，后引起甲狀旁腺素分泌增加，同時甲狀旁腺素增加也使得降鈣素的分泌量增加[14]。雖然降鈣素能夠拮抗甲狀旁腺素的破骨作用，但是由于降鈣素存在“逃逸現象”只能短時間拮抗[15]，長久情況下由于甲狀旁腺素的作用導致骨骼損傷。所有酶依賴的AEDs中，卡馬西平對異常骨代謝的影響最小。丙戊酸鈉是CYP450抑制劑。有文獻指出丙戊酸鈉不但可以抑制CYP450，還可以提高血鈣濃度和降低血維生素D代謝物的水平，這揭示了還有其他機制可能損害骨骼健康，但具體不詳。
3 抗癲癇藥物對于骨代謝的影響
3.1 酶誘導性藥物
目前臨床所運用的AEDs很多都是酶誘導劑，例如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等，這類藥物對于骨代謝影響的研究相對較多。通過前瞻性對照研究使用卡馬西平6個月以上的患兒，其骨密度明顯低于對照組[16]。另一項研究[7]使用這三類藥的其中一種單藥治療30例初診癲癇患者。治療3、6個月以后，發現患者血鈣、血磷水平未有明顯變化，但是骨特異性磷酸酶以及甲狀旁腺素都有所升高，25-(OH)D3、降鈣素、骨鈣素則有所下降，提示患者可能出現了亞臨床的骨代謝異常[17]。有研究認為由于這些藥物除了誘導CYP450的活性以外，酶誘導劑類藥物可能還有一些其他的作用機制。苯妥英鈉除前文描述的機制以外還可以抑制機體對鈣的吸收，在動物實驗中使用苯妥英鈉的小鼠也表現出骨密度的減少[18]。同時，也有實驗發現低濃度的苯妥英鈉(0.1~1mg/L)輕度增加了成骨細胞的增殖能力，但當濃度＞3mg/L時，則表現為抑制作用；而卡馬西平則表現出對成骨細胞更強的抑制作用，在濃度為10 mg/L的情況下成骨細胞增殖活性下降了52%[19]。同樣服用卡馬西平6個月以上的患兒進行骨密度的測定，也發現了骨密度低于未服藥的原發性癲癇對照組患兒[16]，但本項研究并未對患兒服藥前后的骨密度等相關指標進行檢測比較，并不具有較好說服力。也有研究發現，通過對109例長期服用AEDs的患者進行血液相關檢測以及對20例患者進行骨活檢，發現在維生素D水平基本正常的情況下，血鈣水平仍有大幅度下降，這一結果提示AEDs對骨代謝的影響可能是多方面的[19]。
3.2 非酶誘導劑藥物
除了之前描述的可誘導CYP450藥物外，臨床上一些常見的新型AEDs還有丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、加巴噴丁等藥物為非酶誘導劑。目前尚無結論性的研究證實其可引起骨代謝異常，但有部分實驗提出其可能與代謝性骨病有關。對成年癲癇患者給予丙戊酸鈉進行單藥治療，6個月后發現患者血鈣水平上升、血磷水平下降與對照組有統計學差異，提示患者出現甲狀旁腺功能亢進[20]，從而影響了骨密度。而丙戊酸鈉與之前的藥物不同，為細胞色素P450的抑制劑[21]，其機制與酶誘導劑有所不同。有實驗顯示丙戊酸可能會對骨膠原產生不利影響。而國外做過對拉莫三嗪單藥治療1~5年的患兒的骨密度與正常年齡相仿兒童對比，發現骨密度Z值并沒有統計學差異，拉莫三嗪可能不會影響骨的形成[22, 23]。另外一項對服用托吡酯1年以上患者的研究發現，患者血清鈣濃度明顯下降，而甲狀旁腺素的水平相較正常人、服用卡馬西平或者丙戊酸的患者都低，但服用托吡酯的患者骨源性堿性磷酸酶較正常對照組高[24]。這些現象均提示，托吡酯作為碳酸酐酶抑制劑，可能會影響鈣離子代謝[23, 24]。也有一些研究針對左乙拉西坦對BMD影響的研究，雖然并沒有找到左乙拉西坦不影響骨骼代謝的證據。有兩項研究提示左乙拉西坦對BMD有影響，但證據不充分。其中一個研究是動物實驗，一個是回顧性研究，樣本量小，無對照組。另一項Pack及同事的報道，在1年的隨訪時間顯示，左乙拉西坦單藥治療1年對BMD無影響[25]。
總之，長時間的使用AEDs已被確認可以增加骨骼疾病的風險，骨骼損害出現癥狀最為明顯是治療12年以后。然而單藥治療和多藥治療對骨骼健康的不同影響程度仍存在爭議。
4 不同年齡階段抗癲癇藥物對骨骼健康的影響
4.1 兒童期
兒童在生長發育的快速階段經歷了骨骼發育的幾個時期，為骨發育快速期(0~2歲)、骨發育減緩期(男孩2~12歲，女孩2~10歲)是骨營養儲備期。此期間的骨骼生長相對穩定均勻，正常生長速度應為每年5~7cm，若＜4cm則有必要對骨發育狀況進行調整。此期間骨骼營養的充分儲備和正常骨鈣化對后期骨骼加速生長意義重大，也是容易發生骨軟化及骨折的高發時間。這個時期長期使用AEDs對患兒的骨代謝有較大影響，將會對患兒產生較為長期且持續的后果。一項發表于2015年的Meta分析對1 603篇文章中符合納入標準的22篇涉及兒童癲癇與骨骼健康的文章分析后指出，使用AEDs治療可以導致骨密度降低[6]。常見的BMD減低部位有腰椎、股骨頸、轉子和全身骨。常見的指標異常是25-(OH)-維生素D和血漿堿性磷酸酶增高，但甲狀旁腺素、血鈣和磷沒有顯著變化。多種AEDs的聯合治療被認為是兒童BMD和骨折的獨立危險因素[7]。
4.2 青少年期
骨發育加速期(男孩12~16歲，女孩10~15歲)為骨營養消耗期。青春期男孩可長25~28cm，女孩可長23~25cm。在有限的生長周期內提高骨骼生長質量、加速骨骼生長，或給予骨骼生長的充足原料、延長生長周期和更大空間。此期間骨骼營養的充分供應能加速骨骼生長，營養供應不足將影響骨骼的正常發育。家長及兒童最關心的問題是身高。對于丙戊酸鈉的研究發現，使用1年丙戊酸鈉治療可以引起青少年癲癇患者的身高增加明顯不如其他同齡少年。潛在機制可能是丙戊酸鈉對生長板軟骨細胞有直接作用。而新型的AEDs如奧卡西平、拉莫三嗪及托吡酯似乎沒有這樣的副作用，而成為更好的選擇[8]。
4.3 成人期
進入16歲以后，骨骼發育已趨于成熟，骨骼生長基本停止。成人期是具有相對穩定的骨量的年齡，也是人類的壯年時期。有一項對于15例年齡在20~29歲之間的服用苯妥英鈉、苯巴比妥和乙酰唑胺的癲癇患者(男7例，女8例)的研究發現，7年后患者的脊柱及關節的骨量低于基線[5]。另一項研究顯示，54例服用AEDs(苯妥英鈉和卡馬西平)的成年男性患者，平均觀察19個月后發現股骨頸的骨密度下降[26]。泰國的一項研究顯示，在絕經前期的癲癇女性患者，使用AEDs＞3年，出現了明顯的骨量減少，主要是在腰椎(L2-L4)、股骨頸、股骨轉子、尺骨部位。研究證實，AEDs對成人的骨健康仍有較大的負面影響，但這些影響多為亞臨床指標異常，通常由于機體未處于失代償狀態而不被發現。
4.4 老年期
老年患者使用AEDs對中樞神經系統的鎮靜作用，可以導致平衡功能障礙，引發跌倒[13]。另外，使用AEDs也是患者處于不良健康狀態、活動障礙從而導致鈣和維生素D的攝入不足導致骨折的側面指標[27]。AEDs的使用可以直接導致維生素D的代謝障礙，從而引起骨鈣的吸收障礙、甲狀旁腺功能的亢進、骨的再溶解和骨破壞。
由于鈣、磷丟失，進入骨密度減低、骨骼脆性增加的骨質疏松期。老年患者癲癇發作本身也會增加骨折的風險，而AEDs引起的骨折風險也常有報道。基本原理是：酶誘導性AEDs通過誘導CYP450的活性，引起對維生素D代謝的異常，使得維生素D在體內的活性降低[14]，后引起甲狀旁腺素分泌增加，同時甲狀旁腺素增加也使得降鈣素分泌量增加[17]。雖然降鈣素能夠拮抗甲狀旁腺素的破骨作用，但是由于降鈣素存在這“逃逸現象”只能短時間拮抗[9]，長久情況下由于甲狀旁腺素的作用導致骨骼損傷。苯妥英鈉、卡馬西平等藥物還能夠直接對細胞產生作用引起血鈣降低，導致骨質損傷。另一可能因素，大多數AEDs有引起頭暈、行走不穩等副作用，容易致意外性跌倒引起骨折。
在Neurology上發表的一項研究指出，持續使用AEDs可以增加老年女性癲癇患者骨和關節的鈣質流失。在年齡＞65歲的女性患者中，持續使用AEDs可使關節骨折的5年風險率增加29%[28]。
5 監測、預防和治療的推薦
目前缺乏關于AEDs與骨骼健康相關的有效監測、預防和治療相關的高級別研究文獻支持，基本為回顧性研究，關于預防方法和時間，持續時長，對特定骨病理治療的方案都缺乏明確的指南規定。目前推薦意見為：對于使用有高骨折風險的AEDs(如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等)之前，均需要進行骨密度篩查。但進行骨密度監測的周期暫無定論。預防骨折的方法包括：合理的營養、鍛煉、戒煙戒酒、補鈣及補充維生素D。在一項前瞻性臨床試驗中，80例服用酶依賴性AEDs的男性退休軍人，隨機分為兩組：一組服用鈣(1 000~1 500 mg/d)和維生素D補充劑(500~750 IU/d)；另一組服用相同劑量鈣和維生素D補充劑，額外增加利塞磷酸鹽。兩組中69%患者骨密度都得到了改善，但是只有服用利塞磷酸鹽組的新發椎體骨折的發病率大大降低。在另一組隨機對照試驗中，一組低劑量維生素D(400 IU/d)和另一組高劑量的維生素D(成人組4 000 IU/d和兒童青少年組2 000 IU/d)，只有高劑量的維生素D能增加癲癇患者的骨密度。但尚無有力臨床指南依據對合適的劑量作出定論。
精準醫學與藥物基因組學的發展，有機會使癲癇患者個體化的選擇AEDs。基因檢查，可以幫我們判斷預測AEDs是否有效或者是否會產生副作用，包括是否有骨骼損傷的副作用。BMD變化相關包括BsmI在內的VDR基因的限制性位點主要的作用靶點是維生素D-1-25，主要的編碼基因為VDR。研究表明等位基因B的BsmI多態性與脊柱BMD以及骨折之間的關聯。在這項研究中，Lamrinoudaki等[29]對長期AED單藥治療1年多的73例門診連續登記的癲癇患者進行了評估。受試者具有不同的癲癇發作類型和癲癇綜合征，分別以丙戊酸(n=41)，奧卡西平(n=23)，左乙拉西坦(n=9) 進行治療。測試BMD，繪制血清生化指標，并進行VDR基因分型。VDR多態性定義為BB(兩個等位基因不存在限制性位點)，Bb(雜合)和bb(兩個等位基因上存在限制性位點)。分析顯示BMD與VDR基因型相關。B等位基因受試者BMD顯著降低。此外，B等位基因的存在與較低水平的活性維生素D-1-25相關。這些結果表明，如果它們具有VDR基因BsmI多態性的等位基因，使用AEDs治療的癲癇患者在增加BMD降低的風險中，降低了維生素D代謝物活性。這是首次對癲癇患者骨骼疾病的特定遺傳傾向進行研究。研究的基因型可能與癲癇的特征及其治療相互作用，導致對骨骼的不利影響，包括骨密度和骨折。在文獻中發現的結果可能是所研究個體中可變基因型的次要因素。雖然樣本量很小，但這些發現很重要，可能有助于明確AEDs和骨骼疾病的關聯，以及闡明可能的機制。未來的研究方向應在特異性的藥物基因型上探索癲癇、AEDs和骨骼不良反應之間的關系。
6 展望
目前，已有一定數量及質量的臨床研究確認了AEDs對骨骼健康的影響，包括新型AEDs。但對于新型AEDs的具體影響并無充分依據，傳統AEDs對骨骼健康的影響是不可忽視的。我們需要注意以下幾個重點：① 明確不同AEDs在不同年齡患者中的具體影響，包括有影響的最低劑量；② 明確如何進行監測及監測指標是哪些；③ 發現哪些臨床表現應該對我們臨床用藥有警戒作用；④ 探索有無新的生物學標記物可以早期預測AEDs對骨骼健康的影響；⑤ 制定AEDs與骨骼健康的臨床指南，指導臨床醫生用藥。
綜上所述，目前很多研究已經觀測到長期服用AEDs與骨骼系統的疾病存在關聯。作為神經科醫生，在臨床上必須警惕骨代謝情況的改變，在長時間運用易導致相關風險的AEDs，應當考慮其對患者的影響，尤其是在生長發育的未成年患者和已經出現骨量減少的老年患者，在保證安全的前提下應該鼓勵患者進行身體鍛煉，培養良好的飲食習慣。對骨折高風險患者應注意AEDs的選擇和補充，并在用藥的過程中注意監測血鈣濃度和骨密度；必要時也可向骨科、內分泌科醫生尋求幫助，共同維護患者健康。同時，對于相關診療指南的制定，仍需要更有力的臨床試驗支持。