有報道指出全面性驚厥性癲癇發作(Generalized convulsive seizures，GCS)后出現短暫性高血氨癥(Transient hyperammonemia，THA)，沒有足夠的證據證實與癲癇的關系。文章的目的是確定發作后THA是否可以區分不同類型的發作，如使用視頻腦電圖(VEEG)監測確認腦電變化。在前瞻性隊列中，篩選了所有進入癲癇監測單元并同意接受研究的成年患者(> 18歲)。血氨的基礎值以及在發作(所有患者)的60 min內、發作后24 h(只要有可能)的血氨水平均被檢測。根據VEEG，將患者進行分組，分別為GCS、心因性驚厥性非癇性發作(Psychogenic nonepileptic seizures with convulsions，PNES-C)或局灶性癲癇發作(Focal seizures，FS)。使用描述性統計和參數/非參數方法分析數據。納入患者78例，13例為GCS、8例為FS、9例為PNES-C。這些組在性別(P=0.04) 和血氨基礎值(P=0.02) 方面是不同的，但年齡無差異。三組之間發作后血氨水平較血氨基礎值的變化差異有統計學意義(P=0.004)。區分GCS與其他組差異的發作后血氨水平ROC曲線下面積為0.88[95%CI (0.69, 0.96)]，表明檢測血氨水平是一種很好的用來區分GCS與其他發作的試驗。血氨水平≥80μmol/L可以準確為80%的患者分類(靈敏度53.9%，特異性100%)。VEEG監測為THA與GCS癲癇發作之間的關聯提供了客觀證據，并為今后關于確定發作后血氨水平作為GCS的廉價診斷試驗作用的研究奠定了基礎。
引用本文： AlbadareenR, GronsethG, LandazuriP, 吳夢倩, 慕潔. 作后血氨水平作為驚厥性癲癇發作的生物標志物：一項前瞻性研究. 癲癇雜志, 2017, 3(4): 348-353. doi: 10.7507/2096-0247.20170055 復制
要點
●研究使用VEEG監測，為THA和GCS之間的關聯提供了證據，PNES-C和FS中沒有發現此關聯
●該項試點研究作為未來研究的基礎，以確定發作后的血氨在區分PNES-C與GCS中具有高精度的作用
●短暫性發作后高氨血癥的發生機制，包括中樞與外周的機制，需要進一步驗證
臨床醫生長期以來一直尋求一種簡單的、可負擔的并且可靠的血液標記物來區分癲癇發作與非癇性發作。已經研究了幾種不同的標記物，但是每個標記物都有不同的局限性。例如，催乳素于發作后(10 ~20 min)上升，其時間范圍狹小而使臨床應用受到限制。類似的肌酸激酶被建議作為區分全面性驚厥發作(Generalized convulsive seizures，GCS)與心因性非癇性驚厥發作(Psychogenic nonepileptic seizures with convulsions，PNES-C)的標志物。然而，其靈敏度低，且達到血清水平峰值的時間是延遲和變化的(大多數是數天)，這在急性情況下使用的限制因素。
最近有幾項研究報道了全面性抽搐后的短暫性高血氨癥(Transient hyperammonemia，THA)，其中一項研究報告了強烈的關聯，比值比(Odds ratio，OR)為14.8。盡管THA的確切機制尚未完全了解，可能與全面性抽搐期間過度的肌肉活動有關。這些研究并沒有說明其他運動形式(如PNES-C)或局限性肌肉活動的局灶性發作(Focal seizures，FS)是否與THA有關。
以前的研究由于缺乏客觀方法將臨床發作與腦電圖(EEG)發現相關聯而受到限制。我們進行了此項研究以解決這個限制。在此項試點研究中，我們首先客觀地用視頻腦電圖(VEEG)進行監測，將其與FS或PNES-C相比較，確定THA是否僅限于GCS，其次評估發作后血氨作為診斷試驗來區分GCS和PNES-C、FS的作用。
1 方法
1.1 研究設計
在獲得機構審查委員會批準后，該研究被設計為一項前瞻性隊列研究，在堪培拉大學醫學中心進行。
1.2 研究對象
我們篩選了從2014年4月-2015年5月期間進入癲癇監測單元進行發作特點描述、癲癇局灶性發作定位或優化治療方案的成年患者(≥18歲)。排除標準包括已知與高氨血癥相關的因素：預先存在的肝臟疾病/肝硬化、目前使用丙戊酸或5-氟尿嘧啶、胃腸道出血史、血液惡性腫瘤和終末期腎病。要求患者在入院至少24 h前無發作且提供知情同意。所有滿足納入標準且無排除標準的患者被邀請參與研究并提供書面知情同意書。
1.3 設備
32或更多導聯的Natus XLTEK長期監測系統(Natus Medical Incorporated，San Caro los，CA，USA)用來進行數據采集，以分析發作癥狀和EEG發現。使用10-20個國際電極系統的定位放置，外加兩個前顳電極(FT9和FT10)，從眼角外側至耳前點的距離的2/3處取點，放置在該點上1 cm處。
1.4 發作特點
至少有一位癲癇學家(NH，PL，和/或UU)對所有捕獲的感興趣的發作事件分別進行發作癥狀和EEG發現的審查，以便將這些發作相應分類到其中一個研究亞組。對于癲癇發作，發作分類遵循2005-2009年國際抗癲癇委員會(ILAE)的術語委員會根據癥狀學和EEG提出的術語修訂提議。我們將癲癇患者分為：第一組是GCS組，包括全面性發作(強直陣攣、強直或陣攣性發作)和局灶性發作演變為雙側、驚厥性發作(以前被稱為繼發全面性發作)；第二組是FS組，包括局灶性運動性發作、局灶性感覺性發作或精神性發作，有或沒有意識障礙，或者清醒但伴突發腦電圖突發改變；第三組為PNES-C組，診斷是基于過度運動(包括規則或不規則、節律性或非節律性收縮、或者僵硬)，但EEG沒有改變。如果癲癇學家之間意見存在分歧，最終決定是以協商方式作出的一致決定。護理人員在圖表中記錄發作起始時間以及檢測血氨的抽血時間。
1.5 血氨
入院時在患者發生典型發作之前(條件是患者至少24 h無發作)，檢測其血氨基礎值(使用Beckman Coulter血氨試劑)。在患者、家庭成員或住院醫師識別到發作的情況下，在發作后15~60 min的窗口內抽出血檢測發作后血氨。在記錄的24 h之后或放電之前繪制第3次血氨水平，以先到者為準。如果在該時間段內發生復發性發作，之后的抽血會延遲到最后一次發作的24 h之后。所有抽血均為靜脈血。將血液樣品立即置于冰上。檢測血氨的人員對發作的EEG特點不知情。
1.6 統計分析方法
使用STATA 13.1(StataCorp LP，College Station，TX，USA)進行數據分析。我們使用描述性統計，例如分類變量的頻率(百分比)、正態分布變量的平均值以及具有異常值或偏態分布的連續變量的中值(IQR，四分位數范圍)，以總結患者的基本特征。對于組間的比較，我們使用方差檢驗(或者Fisher精確檢驗，如果預期的細胞計數小)比較分類變量，方差分析(ANOVA)比較正態分布變量，非參數Kruskal-Wallis檢驗比較三組之間的非正態分布變量，以及Wilcoxon秩和檢驗比較配對變量。由于是非正態分布，我們使用單樣本秩和檢驗來檢測組內血氨基礎值與發作后的變化。采用非參數測試，因為當變量不是正態分布時，它們更穩定。只有當三組的總體比較顯著 < 0.05水平時，才進行單獨的配對比較。對多次測試使用Bonferroni校正后進行單獨的配對比較檢驗，在0.017(0.05/3) 水平下的差異被認為是顯著的。
2 結果
從2014年4月-2015年5月，共篩選了160例患者。有78例符合入選標準，82例符合一項或多項排除標準(主要是近期使用丙戊酸或癲癇在入院24 h前未得到控制)。78例入選患者中，36例在住院期間未記錄到發作，1例在測定基礎值前有1次發作，1例有顱內深部(而不是頭皮)電極，1例患者第二次抽血在360(而不是60) min。在解讀VEEG后，其余39例患者分為兩類：21例癲癇發作(FS 8例，GCS 13例)，18例非癇性發作(驚厥9例，非驚厥9例)。我們從最后的分析中排除了9例患有非驚厥性非癇性發作的患者(圖 1)。分析的最終數據包括三組患者(FS 8例，GCS 13例，PNES-C 9例)，共30例。發作特征和持續時間的描述見原文鏈接。
圖1
根據患者發作類型進行亞組分類
患者的基本特點總結見表 1。患者在年齡方面相似，但三組患者的性別和血氨基礎水平方面不同。GCS組近70%患者為男性，PNES-C組為33%，FS組為12%。盡管患者在評估之前的24 h內無癲癇發作，但血氨基礎值在三組間也有顯著差異[GCS：(43.2±9.1)μmol/L；FS：(29.3±11.7)μmol/L；PNES-C：(35.9±11.2)μmol/L；P=0.02)]。隨后的配對比較僅在GCS組和FS組之間驗證出顯著差異(P=0.006)。組間發作后抽血時間差異無統計學意義。
表1
各亞組患者的基本特點
發作后血氨值較基礎值的變化在三組間呈顯著性差異。圖 2顯示了亞組內發作后血氨值較基礎值的變化的比較，證明GCS組中血氨的明顯增加，其他兩組之間沒有明顯變化。統計學分析(表 2)證實了圖 2的觀察結果。只有GCS組中發作后血氨值較基礎值的變化才顯著(P=0.004)。三組間發作后血氨值較基礎值的變化的總體檢測有顯著性差異(P=0.02)，GCS與FS(P=0.04) 和GCS與PNES-C(P=0.02) 的血氨變化的中位數配對比較在0.017水平邊緣，然而FS與PNES-C的比較差異不顯著(P=0.41)。我們還檢測了發作后血氨水平的變化是否與抽搐持續時間或抽血時間有關。因為在這樣小的樣本量中，三組之間的抽搐持續時間的差異很大，所以根據這一試點研究，不可能得出關于發作持續時間與血氨水平之間關聯的有統計學意義的結論。這需要一個更大的研究來解決。在GCS組中發現血氨值的變化與發作后抽血的延遲時間存在反向相關性(Pearson相關系數=0.58，P=0.04)。
圖2
血氨值
a.血氨基礎值以及發作后血氨值水平; b.發作后血氨值較基礎值的變化
表2
血氨基礎值以及發作后血氨值
此后還進行了幾項分析，以進一步探討該研究的結果。首先記錄一些患者最后一次發作24 h后的血氨水平(FS 6例，GCS 11例，PNES-C 4例)，GCS組患者升高的血氨水平大部分下降到接近基礎值水平[血氨水平中位數(IQR)(μmol/L)：GCS 37例(12)，PNES-C 28例(10)，FS 39例(19)]。
我們還探索了使用發作后血氨水平來區分三組的可能性。在臨床實踐中，這是更有用的，因為血氨基礎值通常無法獲得。使用發作后血氨值繪制兩個ROC曲線，一個用于評估發作后血氨水平將GCS與其他類型發作(FS和PNES-C)區分開的能力(圖 3a)，以及區分其他形式的GCS癲癇發作與非癇性發作(圖 3b)。第一條曲線下面積為0.88[95%CI(0.69, 0.96)]，表明發作后血氨測定可能是區分GCS癲癇發作與PNES-C和FS的一個很好的測試。在我們的患者隊列中，血氨水平≥80μmol/L的這個臨界值能夠讓80%的患者得到正確分類(靈敏度為53.9%，特異性為100%)。第二個ROC曲線下的面積為0.84[95%CI(0.65, 0.97)]，再次表明當使用類似的80μmol/L的臨界值時，血氨檢測是一個區分GCS癲癇發作和PNES-C的很好的方法。原文鏈接表 2中提供了不同臨界值的不同靈敏度和特異性。
圖3
ROC曲線區分
a.驚厥性癲癇發作與其他類型(局灶性發作以及非癇性發作); b.驚厥性癲癇發作與驚厥性非癇性發作
*通過單樣本秩檢驗檢測組內的變化, GCS與FS：P=0.04;FS與PNES-C：P=0.41;GCS與PNES-C：P=0.02
3 討論
盡管以前有GCS發作后THA的報告，我們的結果是第一個為GCS期間VEEG監測到的EEG變化與THA之間的關聯提供證據。我們研究的主要優勢是利用VEEG監測來診斷癲癇發作和PNES-C，而不是依賴目擊者的描述和/或專家意見。我們還證實，THA作為一種發作后的現象僅限于驚厥性癲癇發作(原發性或繼發性全面性驚厥性發作)，而不是PNES-C或FS，指出使用發作后血氨作為區分驚厥性癲癇發作與非癇性發作的指標的可能性。這可由ROC曲線下面積為0.88的數據來支持，這表明發作后血氨可能是區分GCS與PNES-C、FS的良好試驗。
GCS發作后的THA在2008年由Yanagawa等的病例系列報道中首次提出，他們提出活躍的肌肉活動是這種瞬時升高的機制。兩個較大的隊列研究，一項回顧性和一項前瞻性研究發現THA與GCS而不是非驚厥性發作之間有關聯。Tomita等報道，當65μg/dl(46.4μmol/L)作為臨界值時(靈敏度為53%，特異性為90%)，此關聯的OR為14.8，并且建議血氨作為GCS的診斷中“臨床意義高”的檢驗。這與我們繪制的ROC曲線結果一致，當選擇80μlmol/ L的血氨水平作為臨界值時，將GCS從PNES-C和FS中區分出來的特異性提高到100%，保持靈敏度為53.9%。然而，由于我們的樣本量很小，這個臨界值無疑需要在更大的研究中進行驗證。
另一個重要發現是PNES-C組血氨水平不升高。劇烈運動后血氨水平會升高，因此在PNES-C后預期的血氨水平增加可能取決于發作中的肌肉活動程度。然而，我們的研究并未揭示這一發現。一個可能的解釋是PNES-C患者無法產生與癲癇GCS中類似的激動肌和拮抗肌的收縮。這一發現表明，血氨水平可能可以用于區分GCS與PNES-C，特別是鑒于準確分類這些突發發作描述的可靠性是多變的。
FS后血氨水平沒有升高，可能是缺乏主要的運動參與。然而，在這個隊列中有幾個更進一步的觀察結果值得討論，并引導我們尋求除了有力的肌肉活動外其他可解釋THA的原因。第一個觀察結果是在1例伴隨感覺性失語且有相關EEG變化的自動癥發作患者中發現血氨水平升高(67μmol/L，比基礎值增加了30個點)，該患者沒有自動癥以外的異常肌肉活動。第二個觀察結果是與其他兩組相比，GCS組的血氨基礎值更高，盡管所有組均有24 h無發作。由于三組之間存在性別差異，因此性別影響仍然有可能。然而，我們的研究結果提出了造成發作后THA的皮質機制的可能性。
眾所周知，谷氨酸在癲癇中的作用是作為興奮性神經遞質。腦氨水平與谷氨酸/谷氨酰胺代謝之間也有密切的關系。人類和大鼠癲癇發作期間腦細胞外谷氨酸水平升高，谷氨酸和氨都從神經組織中釋放出來。然而，細胞外氨增加的程度需要進一步研究驗證，研究需針對由過量產生或清除率降低而引起的發作期前后腦細胞外氨水平的變化，以及隨后的血氨水平變化。在FS中的腦谷氨酸和氨的增加可能沒有高到足以檢測，如血中THA一樣，除非它們是全面性并且涉及足夠的皮質表面積。如果假設皮層活動有助于發作后的THA是正確的，則EEG上不存在異常過度的神經元活動可作為PNES-C組缺乏THA的另外一種解釋。我們強調，這些猜測是基于本隊列中所述的觀察結果，需要在將來的研究中進行后續調查。
我們的研究有一定的局限性。作為一項試點研究，受到小樣本量以及單中心的限制。由于樣本量小以及研究的探索性質，我們無法進行更為復雜的分析，以進一步評估結果。例如，在性別和血氨基礎水平方面，三組是不同的。需要更大樣本的研究來控制可能的混雜因素，如性別對血氨基礎水平以及發作后血氨水平的影響，以確認我們的研究結果，并提供更平滑的ROC曲線，以獲得更好的靈敏度和特異性。本研究未設計分析血氨的降解曲線，并且我們沒有評估血氨作為診斷驚厥性發作的準確時間范圍。基于GCS組中血氨水平與抽血延遲時間的反相關性，我們建議未來的研究更多地測量發作后血氨水平(發作之后立即檢測，然后在最初60 min內每10 min檢測1次)。最后，我們的研究人群只有成年人，所以無法得出關于兒科人群的結論。
盡管有局限性，但我們能夠說明不同三組之間的統計學顯著性差異，這一發現表明了對未來更大的多中心研究的需求，以進一步確定可以使用血氨的時間范圍。更大的樣本量，包括兒科人群和不同類型的癲癇發作可以增加對TAH和GCS之間關系的理解，以及其與全面性非驚厥性癲癇綜合征(如失神癲癇)的可能關系。這可能可以從細胞水平進一步闡明血氨升高的機制。
4 小結
通過使用VEEG監測，我們的研究為THA和GCS癲癇發作之間的關聯提供了證據。證明THA作為一個發作后的現象只限于GCS而不是PNES-C，考慮到可能可以使用發作后血氨作為一種便宜且容易獲得的診斷測試來區分癲癇發作與非癇性發作。
譯自：Albadareen R, Gronseth G, Landazuri P, He J, Hammond N, Uysal U. Postictal ammonia as a biomarker for electrographic convulsive seizures: A prospective study. Epilepsia, 2016, 57(8): 1221-1227.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited, a company of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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要點
●研究使用VEEG監測，為THA和GCS之間的關聯提供了證據，PNES-C和FS中沒有發現此關聯
●該項試點研究作為未來研究的基礎，以確定發作后的血氨在區分PNES-C與GCS中具有高精度的作用
●短暫性發作后高氨血癥的發生機制，包括中樞與外周的機制，需要進一步驗證
臨床醫生長期以來一直尋求一種簡單的、可負擔的并且可靠的血液標記物來區分癲癇發作與非癇性發作。已經研究了幾種不同的標記物，但是每個標記物都有不同的局限性。例如，催乳素于發作后(10 ~20 min)上升，其時間范圍狹小而使臨床應用受到限制。類似的肌酸激酶被建議作為區分全面性驚厥發作(Generalized convulsive seizures，GCS)與心因性非癇性驚厥發作(Psychogenic nonepileptic seizures with convulsions，PNES-C)的標志物。然而，其靈敏度低，且達到血清水平峰值的時間是延遲和變化的(大多數是數天)，這在急性情況下使用的限制因素。
最近有幾項研究報道了全面性抽搐后的短暫性高血氨癥(Transient hyperammonemia，THA)，其中一項研究報告了強烈的關聯，比值比(Odds ratio，OR)為14.8。盡管THA的確切機制尚未完全了解，可能與全面性抽搐期間過度的肌肉活動有關。這些研究并沒有說明其他運動形式(如PNES-C)或局限性肌肉活動的局灶性發作(Focal seizures，FS)是否與THA有關。
以前的研究由于缺乏客觀方法將臨床發作與腦電圖(EEG)發現相關聯而受到限制。我們進行了此項研究以解決這個限制。在此項試點研究中，我們首先客觀地用視頻腦電圖(VEEG)進行監測，將其與FS或PNES-C相比較，確定THA是否僅限于GCS，其次評估發作后血氨作為診斷試驗來區分GCS和PNES-C、FS的作用。
1 方法
1.1 研究設計
在獲得機構審查委員會批準后，該研究被設計為一項前瞻性隊列研究，在堪培拉大學醫學中心進行。
1.2 研究對象
我們篩選了從2014年4月-2015年5月期間進入癲癇監測單元進行發作特點描述、癲癇局灶性發作定位或優化治療方案的成年患者(≥18歲)。排除標準包括已知與高氨血癥相關的因素：預先存在的肝臟疾病/肝硬化、目前使用丙戊酸或5-氟尿嘧啶、胃腸道出血史、血液惡性腫瘤和終末期腎病。要求患者在入院至少24 h前無發作且提供知情同意。所有滿足納入標準且無排除標準的患者被邀請參與研究并提供書面知情同意書。
1.3 設備
32或更多導聯的Natus XLTEK長期監測系統(Natus Medical Incorporated，San Caro los，CA，USA)用來進行數據采集，以分析發作癥狀和EEG發現。使用10-20個國際電極系統的定位放置，外加兩個前顳電極(FT9和FT10)，從眼角外側至耳前點的距離的2/3處取點，放置在該點上1 cm處。
1.4 發作特點
至少有一位癲癇學家(NH，PL，和/或UU)對所有捕獲的感興趣的發作事件分別進行發作癥狀和EEG發現的審查，以便將這些發作相應分類到其中一個研究亞組。對于癲癇發作，發作分類遵循2005-2009年國際抗癲癇委員會(ILAE)的術語委員會根據癥狀學和EEG提出的術語修訂提議。我們將癲癇患者分為：第一組是GCS組，包括全面性發作(強直陣攣、強直或陣攣性發作)和局灶性發作演變為雙側、驚厥性發作(以前被稱為繼發全面性發作)；第二組是FS組，包括局灶性運動性發作、局灶性感覺性發作或精神性發作，有或沒有意識障礙，或者清醒但伴突發腦電圖突發改變；第三組為PNES-C組，診斷是基于過度運動(包括規則或不規則、節律性或非節律性收縮、或者僵硬)，但EEG沒有改變。如果癲癇學家之間意見存在分歧，最終決定是以協商方式作出的一致決定。護理人員在圖表中記錄發作起始時間以及檢測血氨的抽血時間。
1.5 血氨
入院時在患者發生典型發作之前(條件是患者至少24 h無發作)，檢測其血氨基礎值(使用Beckman Coulter血氨試劑)。在患者、家庭成員或住院醫師識別到發作的情況下，在發作后15~60 min的窗口內抽出血檢測發作后血氨。在記錄的24 h之后或放電之前繪制第3次血氨水平，以先到者為準。如果在該時間段內發生復發性發作，之后的抽血會延遲到最后一次發作的24 h之后。所有抽血均為靜脈血。將血液樣品立即置于冰上。檢測血氨的人員對發作的EEG特點不知情。
1.6 統計分析方法
使用STATA 13.1(StataCorp LP，College Station，TX，USA)進行數據分析。我們使用描述性統計，例如分類變量的頻率(百分比)、正態分布變量的平均值以及具有異常值或偏態分布的連續變量的中值(IQR，四分位數范圍)，以總結患者的基本特征。對于組間的比較，我們使用方差檢驗(或者Fisher精確檢驗，如果預期的細胞計數小)比較分類變量，方差分析(ANOVA)比較正態分布變量，非參數Kruskal-Wallis檢驗比較三組之間的非正態分布變量，以及Wilcoxon秩和檢驗比較配對變量。由于是非正態分布，我們使用單樣本秩和檢驗來檢測組內血氨基礎值與發作后的變化。采用非參數測試，因為當變量不是正態分布時，它們更穩定。只有當三組的總體比較顯著 < 0.05水平時，才進行單獨的配對比較。對多次測試使用Bonferroni校正后進行單獨的配對比較檢驗，在0.017(0.05/3) 水平下的差異被認為是顯著的。
2 結果
從2014年4月-2015年5月，共篩選了160例患者。有78例符合入選標準，82例符合一項或多項排除標準(主要是近期使用丙戊酸或癲癇在入院24 h前未得到控制)。78例入選患者中，36例在住院期間未記錄到發作，1例在測定基礎值前有1次發作，1例有顱內深部(而不是頭皮)電極，1例患者第二次抽血在360(而不是60) min。在解讀VEEG后，其余39例患者分為兩類：21例癲癇發作(FS 8例，GCS 13例)，18例非癇性發作(驚厥9例，非驚厥9例)。我們從最后的分析中排除了9例患有非驚厥性非癇性發作的患者(圖 1)。分析的最終數據包括三組患者(FS 8例，GCS 13例，PNES-C 9例)，共30例。發作特征和持續時間的描述見原文鏈接。
圖1
根據患者發作類型進行亞組分類
患者的基本特點總結見表 1。患者在年齡方面相似，但三組患者的性別和血氨基礎水平方面不同。GCS組近70%患者為男性，PNES-C組為33%，FS組為12%。盡管患者在評估之前的24 h內無癲癇發作，但血氨基礎值在三組間也有顯著差異[GCS：(43.2±9.1)μmol/L；FS：(29.3±11.7)μmol/L；PNES-C：(35.9±11.2)μmol/L；P=0.02)]。隨后的配對比較僅在GCS組和FS組之間驗證出顯著差異(P=0.006)。組間發作后抽血時間差異無統計學意義。
表1
各亞組患者的基本特點
發作后血氨值較基礎值的變化在三組間呈顯著性差異。圖 2顯示了亞組內發作后血氨值較基礎值的變化的比較，證明GCS組中血氨的明顯增加，其他兩組之間沒有明顯變化。統計學分析(表 2)證實了圖 2的觀察結果。只有GCS組中發作后血氨值較基礎值的變化才顯著(P=0.004)。三組間發作后血氨值較基礎值的變化的總體檢測有顯著性差異(P=0.02)，GCS與FS(P=0.04) 和GCS與PNES-C(P=0.02) 的血氨變化的中位數配對比較在0.017水平邊緣，然而FS與PNES-C的比較差異不顯著(P=0.41)。我們還檢測了發作后血氨水平的變化是否與抽搐持續時間或抽血時間有關。因為在這樣小的樣本量中，三組之間的抽搐持續時間的差異很大，所以根據這一試點研究，不可能得出關于發作持續時間與血氨水平之間關聯的有統計學意義的結論。這需要一個更大的研究來解決。在GCS組中發現血氨值的變化與發作后抽血的延遲時間存在反向相關性(Pearson相關系數=0.58，P=0.04)。
圖2
血氨值
a.血氨基礎值以及發作后血氨值水平; b.發作后血氨值較基礎值的變化
表2
血氨基礎值以及發作后血氨值
此后還進行了幾項分析，以進一步探討該研究的結果。首先記錄一些患者最后一次發作24 h后的血氨水平(FS 6例，GCS 11例，PNES-C 4例)，GCS組患者升高的血氨水平大部分下降到接近基礎值水平[血氨水平中位數(IQR)(μmol/L)：GCS 37例(12)，PNES-C 28例(10)，FS 39例(19)]。
我們還探索了使用發作后血氨水平來區分三組的可能性。在臨床實踐中，這是更有用的，因為血氨基礎值通常無法獲得。使用發作后血氨值繪制兩個ROC曲線，一個用于評估發作后血氨水平將GCS與其他類型發作(FS和PNES-C)區分開的能力(圖 3a)，以及區分其他形式的GCS癲癇發作與非癇性發作(圖 3b)。第一條曲線下面積為0.88[95%CI(0.69, 0.96)]，表明發作后血氨測定可能是區分GCS癲癇發作與PNES-C和FS的一個很好的測試。在我們的患者隊列中，血氨水平≥80μmol/L的這個臨界值能夠讓80%的患者得到正確分類(靈敏度為53.9%，特異性為100%)。第二個ROC曲線下的面積為0.84[95%CI(0.65, 0.97)]，再次表明當使用類似的80μmol/L的臨界值時，血氨檢測是一個區分GCS癲癇發作和PNES-C的很好的方法。原文鏈接表 2中提供了不同臨界值的不同靈敏度和特異性。
圖3
ROC曲線區分
a.驚厥性癲癇發作與其他類型(局灶性發作以及非癇性發作); b.驚厥性癲癇發作與驚厥性非癇性發作
*通過單樣本秩檢驗檢測組內的變化, GCS與FS：P=0.04;FS與PNES-C：P=0.41;GCS與PNES-C：P=0.02
3 討論
盡管以前有GCS發作后THA的報告，我們的結果是第一個為GCS期間VEEG監測到的EEG變化與THA之間的關聯提供證據。我們研究的主要優勢是利用VEEG監測來診斷癲癇發作和PNES-C，而不是依賴目擊者的描述和/或專家意見。我們還證實，THA作為一種發作后的現象僅限于驚厥性癲癇發作(原發性或繼發性全面性驚厥性發作)，而不是PNES-C或FS，指出使用發作后血氨作為區分驚厥性癲癇發作與非癇性發作的指標的可能性。這可由ROC曲線下面積為0.88的數據來支持，這表明發作后血氨可能是區分GCS與PNES-C、FS的良好試驗。
GCS發作后的THA在2008年由Yanagawa等的病例系列報道中首次提出，他們提出活躍的肌肉活動是這種瞬時升高的機制。兩個較大的隊列研究，一項回顧性和一項前瞻性研究發現THA與GCS而不是非驚厥性發作之間有關聯。Tomita等報道，當65μg/dl(46.4μmol/L)作為臨界值時(靈敏度為53%，特異性為90%)，此關聯的OR為14.8，并且建議血氨作為GCS的診斷中“臨床意義高”的檢驗。這與我們繪制的ROC曲線結果一致，當選擇80μlmol/ L的血氨水平作為臨界值時，將GCS從PNES-C和FS中區分出來的特異性提高到100%，保持靈敏度為53.9%。然而，由于我們的樣本量很小，這個臨界值無疑需要在更大的研究中進行驗證。
另一個重要發現是PNES-C組血氨水平不升高。劇烈運動后血氨水平會升高，因此在PNES-C后預期的血氨水平增加可能取決于發作中的肌肉活動程度。然而，我們的研究并未揭示這一發現。一個可能的解釋是PNES-C患者無法產生與癲癇GCS中類似的激動肌和拮抗肌的收縮。這一發現表明，血氨水平可能可以用于區分GCS與PNES-C，特別是鑒于準確分類這些突發發作描述的可靠性是多變的。
FS后血氨水平沒有升高，可能是缺乏主要的運動參與。然而，在這個隊列中有幾個更進一步的觀察結果值得討論，并引導我們尋求除了有力的肌肉活動外其他可解釋THA的原因。第一個觀察結果是在1例伴隨感覺性失語且有相關EEG變化的自動癥發作患者中發現血氨水平升高(67μmol/L，比基礎值增加了30個點)，該患者沒有自動癥以外的異常肌肉活動。第二個觀察結果是與其他兩組相比，GCS組的血氨基礎值更高，盡管所有組均有24 h無發作。由于三組之間存在性別差異，因此性別影響仍然有可能。然而，我們的研究結果提出了造成發作后THA的皮質機制的可能性。
眾所周知，谷氨酸在癲癇中的作用是作為興奮性神經遞質。腦氨水平與谷氨酸/谷氨酰胺代謝之間也有密切的關系。人類和大鼠癲癇發作期間腦細胞外谷氨酸水平升高，谷氨酸和氨都從神經組織中釋放出來。然而，細胞外氨增加的程度需要進一步研究驗證，研究需針對由過量產生或清除率降低而引起的發作期前后腦細胞外氨水平的變化，以及隨后的血氨水平變化。在FS中的腦谷氨酸和氨的增加可能沒有高到足以檢測，如血中THA一樣，除非它們是全面性并且涉及足夠的皮質表面積。如果假設皮層活動有助于發作后的THA是正確的，則EEG上不存在異常過度的神經元活動可作為PNES-C組缺乏THA的另外一種解釋。我們強調，這些猜測是基于本隊列中所述的觀察結果，需要在將來的研究中進行后續調查。
我們的研究有一定的局限性。作為一項試點研究，受到小樣本量以及單中心的限制。由于樣本量小以及研究的探索性質，我們無法進行更為復雜的分析，以進一步評估結果。例如，在性別和血氨基礎水平方面，三組是不同的。需要更大樣本的研究來控制可能的混雜因素，如性別對血氨基礎水平以及發作后血氨水平的影響，以確認我們的研究結果，并提供更平滑的ROC曲線，以獲得更好的靈敏度和特異性。本研究未設計分析血氨的降解曲線，并且我們沒有評估血氨作為診斷驚厥性發作的準確時間范圍。基于GCS組中血氨水平與抽血延遲時間的反相關性，我們建議未來的研究更多地測量發作后血氨水平(發作之后立即檢測，然后在最初60 min內每10 min檢測1次)。最后，我們的研究人群只有成年人，所以無法得出關于兒科人群的結論。
盡管有局限性，但我們能夠說明不同三組之間的統計學顯著性差異，這一發現表明了對未來更大的多中心研究的需求，以進一步確定可以使用血氨的時間范圍。更大的樣本量，包括兒科人群和不同類型的癲癇發作可以增加對TAH和GCS之間關系的理解，以及其與全面性非驚厥性癲癇綜合征(如失神癲癇)的可能關系。這可能可以從細胞水平進一步闡明血氨升高的機制。
4 小結
通過使用VEEG監測，我們的研究為THA和GCS癲癇發作之間的關聯提供了證據。證明THA作為一個發作后的現象只限于GCS而不是PNES-C，考慮到可能可以使用發作后血氨作為一種便宜且容易獲得的診斷測試來區分癲癇發作與非癇性發作。
譯自：Albadareen R, Gronseth G, Landazuri P, He J, Hammond N, Uysal U. Postictal ammonia as a biomarker for electrographic convulsive seizures: A prospective study. Epilepsia, 2016, 57(8): 1221-1227.
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