引用本文： 曾興穎, 查劍, 易招師, 李小燕, 虞雄鷹, 吳華平, 謝基華, 章靜靜, 鐘建民. 以癲癇發作為首發癥狀的先天性高胰島素血癥臨床特征. 癲癇雜志, 2017, 3(4): 302-306. doi: 10.7507/2096-0247.20170045 復制
先天性高胰島素血癥(Congenital hyperinsulinism，CHI)，也稱為嬰兒持續性高胰島素血癥，是一種由基因異常導致的在新生兒期及嬰兒期出現的持續性、反復發作性的低血糖，其特點是頑固的低血糖或與血糖水平不相稱的胰島β-細胞不規律釋放的高胰島素，同時伴有低酮體、低脂血癥；但不包括胰島素抵抗相關綜合征和后天獲得性高胰島素血癥[1]。嬰兒糖原儲存量少、酮體生成不足、糖異生機制不成熟、血糖調節反應遲鈍，因此易發生低血糖且不易改善，同時嬰兒期大腦占身體比例大，是大腦快速發育期，此時期對糖的需求量是成人的6倍，而且腦細胞自身不能合成葡萄糖，所以對低血糖非常敏感。有研究發現當血糖低于1.2~1.7mmol/L并持續1~2 h以上，則大腦中的葡萄糖消耗殆盡，可形成不可逆的腦損害[2-4]。
本病初發的臨床表現多種多樣，起病隱匿，癥狀不典型，易造成漏診和誤診，待發現時往往已有不同程度的腦功能損害。杜敏聯[4]報道當血糖＜3.8mmol/L時雖無臨床癥狀但神經活動指標已發生改變，當血糖＜2.2mmol/L時會因腦細胞乏能出現神經系統癥狀。Petraitien等[2]發現半數以上的CHI患兒因家長認識不足、醫生診斷與治療上的延誤出現腦功能障礙，致殘率很高，所以對于CHI患兒而言，及時、正確的診療意義重大。目前CHI總發病率為1/150 000~ 1/30 000[5]，新生兒的發病率為1/50 000 ~ 1/30 000[6]。臨床嬰兒期該病報道例數尚少，故將本院診治的5例嬰兒期CHI的臨床特點及診療經過報道如下。
1 資料與方法
1.1 資料與對象
2012年7月-2016年8月江西省兒童醫院神經內科收治的以反復發作性抽搐為主訴入院CHI患兒5例，均為男性；起病年齡3~9個月，平均年齡5個月，就診時間多于發病后10~30 d。5例患兒均為正常出生體重(2 750~3 800g)，例3因家屬要求剖腹產外，其余均為足月順產；例1母親有妊娠期糖尿病且為高齡產婦，并有熱性驚厥史，妊娠2次生育2次，其兄身體健康；其余4例患兒母親均妊娠1次生育1次，家族史、出生史及妊娠期無特殊。
1.1.1 起病特征
5例患兒均以不明原因抽搐起病，多表現為清晨初醒哭鬧后全面性發作，例1與例3僅表現為口唇發紺、雙眼凝視、不哭不動，其余3例伴有全面強直陣攣發作，抽搐時間約數10 s~5 min不等，多呈叢集性發作，緩解后意識恢復正常、精神稍差、面色蒼白。
1.1.2 神經系統查體
起病時例1、例5有不同程度發育落后，余3例起病時生長發育正常。例1起病年齡為3個月，起病前不能抬頭，神經系統查體無明顯異常，病理征陰性，后進展為繼發性癲癇并出現發育落后。例2、3、4的起病年齡分別為5、4、9個月，發育基本正常，3個月時都抬頭較穩，神經系統查體無明顯異常；例2抽搐控制不理想出現發育落后；例3隨著病情進展，進展為繼發性癲癇并出現發育落后；例4于1歲齡之前發育正常，后失訪。例5起病年齡為4個月，能抬頭，抬頭時胸壁抬離床面時間較短，雙下肢蹬踏力量稍差，后期治療效果較好，發育基本正常。
1.1.3 實驗室檢查
血糖及相關激素:空腹血糖、胰島素、C肽、游離脂肪酸、血漿β-羥丁酸結果見表 1。血尿串聯質譜檢查：均無明顯異常。
表1
CHI患兒空腹血糖和生化檢查結果
Table1.
Levels of fasting blood sugar and blood biochemistry in infants with CHI
1.1.4 影像學檢查
5例患兒頭顱影像學檢查，除例4頭顱核磁共振(MRI)無明顯異常外，其余4例頭顱斷層掃描(CT)和(或)MRI示雙側額前間隙增，例3MRI示腦白質容量偏少。例2、3腹部彩超、例5腹部CT檢查均未發現胰腺有明顯異常。
1.1.5 腦電圖檢查
除例5家屬拒絕腦電圖(EEG)檢查外，4例患兒均行EEG檢查，起病初期發作間期EEG顯示背景活動正常或稍減慢。例3發作期EEG表現為單節律θ波發放，隨著病程進展，發作間期可出現枕區和/顳區2~3Hz棘慢波發放。
1.1.6 基因檢測
例1、3、5經監護人同意高胰島素相關基因檢查，均未發現有意義變異。
1.2 治療及轉歸
例1??因驚厥發作1個月后來院就診。入院時血糖1.5mmol/L，給予苯巴比妥按5mg/kg肌注止驚，葡萄糖以12.5mg/(kg·min)速度泵入后血糖上升至正常，后加用二氮嗪血糖穩定；驚厥發作成功控制達3年之久，此后患兒又復出現抽搐，血糖正常，EEG發作間期陣發性棘慢波，考慮已合并癲癇，予丙戊酸鈉口服液逐漸加量至28mg/kg，監測血藥物濃度達96.72ug/mL，隨訪時已7個月無發作，但患兒發育一直落后，18個月能獨坐，2歲獨立行走。
例2??因反復發作性抽搐1周在多家醫院多個科室診斷不明，來院就診。發作呈叢集性，時有腹瀉、嘔吐，腰穿排除中樞神經系統感染，但發現腦脊液葡萄糖低(0.9mmol/L)，隨機血糖正常，曾予基因檢測排除葡萄糖轉運體-1缺陷綜合癥，擬診為癲癇；并給予左乙拉西坦22.2mg/kg抗癲癇治療，效果欠佳，每1~2個月發作1次，考慮不能排除CHI，反復空腹血糖、胰島素等測定后確診。此后家屬自行停藥，單純飲食治療，每年仍發作約20次，起病2個月后患兒出現發育落后，1歲會坐，2歲6個月能扶走。因家屬不能配合發作期血糖監測，無法明確是否進展為癲癇。
例3??因反復發作性抽搐1個月來院就診。入院后給予葡萄糖10mg/(kg·min)泵入提高血糖，加用二氮嗪及飲食治療后血糖穩定；此后在血糖正常時仍有抽搐發作，診斷為繼發性癲癇，加用丙戊酸鈉(20mg/kg)抗癲癇治療，當加至40mg/kg時血藥濃度達92.6ug/mL，發作次數減少至每月2次，遂加用左乙拉西坦并加量至40mg/kg時，發作進一步減少至每月1次，血糖穩定于正常范圍內。起病3個月后發現患兒發育較同齡人落后，13個月會獨坐，18個月能扶走。
例4??因發作性抽搐2月余入院。入院后予10%葡萄糖靜脈推注以快速提高血糖，再以10mg/(kg·min)速度泵入葡萄糖維持血糖，當血糖升至2.8mmol/L時患兒未再抽搐；精神反應好轉，家屬拒絕應用二氮嗪，僅飲食治療，生長發育正常，1歲以后失訪。
例5??因發作性抽搐10天加重2天入院。入院時血糖1.7mmol/L，立即給予10%葡萄糖靜脈推注以快速提高血糖，再予高糖泵入維持血糖5.3~8.3mmol/L，并給予二氮嗪治療，配合飲食治療，患兒未再抽搐；此后發育較同齡人基本相同，7~8月齡能獨坐，1歲齡能牽手走。
2 討論
目前CHI具體的病因以及發病機制尚不完全明確，普遍被認為是一種基因引起的離子通道病。目前共報道有9種致病基因可引起CHI，其中KCNJ11基因和ABCC8基因失活突變是CHI最常見的病因，約占CHI的40%~45%，而GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A基因突變共約占CHI患者的5%~10%，其余50%的CHI患者致病基因不明，本文報道5例患兒中3例行上述九種基因檢測未發現有致病突變，提示致病基因不明，與文獻報道相似[7]。胰島β細胞釋放胰島素主要是由細胞膜上的鉀離子通道(KATP通道)調控。KATP通道是由SUR1和Kir6.2兩種亞單位組成。正常生理狀態下，葡萄糖通過葡萄糖轉運體2(Glucose transporter type 2, GLUT2) 進入胰島β細胞，在葡萄糖激酶的催化下，生成葡萄糖-6-磷酸(Glucose 6-phosphate, G-6-P)。G-6-P繼續酵解或進入三羧酸循環產生大量ATP，使ATP/ADP升高，SUR1能感受細胞內ATP/ADP濃度的變化，調控KATP通道開放使鉀離子從高濃度的細胞內進入細胞外，使Kir6.2關閉，引起細胞膜去極化，導致電壓門控的鈣離子通道打開，形成鈣內流，最終使胰島β細胞釋放胰島素。目前研究發現除KCNJ11和ABCC8基因以外的基因都是通過影響氨基酸、脂肪代謝、三羧酸循環等途徑使ATP/ADP升高致病，KCNJ11基因和ABCC8基因則分別影響KATP通道兩種亞單位功能致KATP通道持續關閉致病。
嬰兒CHI的臨床表現多不典型，多數表現為非特異性癥狀，如喂養困難、嗜睡、煩躁不安、呼吸暫停、驚厥、昏迷、發紺等，其中以驚厥為首發癥狀的病例相對更多，報道發現有50%CHI均以驚厥為首發癥狀。桑艷梅等[8]報道7例不伴有高血氨CHI患兒中有4例是以抽搐為首發癥狀，徐子迪等[9]報道23例伴高血氨的CHI患兒有15例以不明原因抽搐起病，與本文報道5例患兒均以抽搐為首發癥狀一致。除此之外，有研究者發現因胎兒期高胰島素血癥導致糖原蓄積有部分患兒可伴有特殊外觀特征，如肝臟腫大、額突出、小鼻梁、四方臉等[2, 10]，但本組病例中無此類特征病例。值得注意的是，當血糖＜2.8mmol/L，胰島素分泌即可完全抑制，因此，如果血糖＜2.5mmol/L，血胰島素仍在正常范圍也應視為高胰島素血癥，本組例2即表現為該特征，致早期診斷不明。
CHI自1954年首報，至今尚無統一的診斷標準，但頑固低血糖及與血糖水平不相稱高胰島素水平作為診斷的精髓一直未變。腦是感受低血糖的關鍵器官, 血糖 < 3.8mmol/L時會激發大腦血糖感受器，促進體內升血糖激素分泌，減少胰島素的分泌，促使機體產生足夠的葡萄糖以保護腦細胞。基于這個原因，目前常用的診斷標準為當出現低血糖時(血糖＜2.5mmol/L)存在：① 高胰島素血癥(血漿胰島素＞2mU/L)；② 低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸＜1.5mmol/L)；③ 低酮血癥(血漿β-羥丁酸＜2mmol/L)；④ C肽水平仍可測及；⑤ 靜脈1mg胰高血糖素血糖變化＞30mg/dl；⑥ 靜脈葡萄糖輸注率＞8mg/(kg·min)才能維持血糖正常；⑦ 排除其他引起低血糖的疾病，必要時可行饑餓試驗誘發低血糖以助確診[7, 11]。本組報道的5例患兒符合上述診斷條件，并排除生長激素、甲狀腺功能、皮質醇、血氨等異常疾病，CHI診斷明確。
嬰兒CHI治療目標是維持血糖正常，確保大腦正常活動與生長發育需求，防止低血糖所致腦損傷。新生兒血糖濃度應＞2.6mmol/L，由于新生兒游離脂肪酸和酮體利用受限，具有較高的血糖閾值才會引起胰島素分泌的反饋調節作用，所以目前建議CHI患兒血糖濃度維持在3.5~5.5mmol/L[2, 12]。治療時葡萄糖輸注率應由小逐漸增加，既要維持血糖于推薦范圍，又要避免觸發胰島素分泌的反饋調節而增加胰島素分泌。
目前CHI首選藥物治療是二氮嗪。二氮嗪是一種ATP敏感的KATP通道開放劑，能與KATP通道的SUR1亞單位結合，使KATP通道處于長期開放狀態，從而抑制胰島素的分泌[11]。從發病機制分析，二氮嗪并不是對所有CHI患兒都有效，如對KCNJ11基因和ABCC8基因突變所致的CHI無效，而GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A基因突變則不影響KATP 通道功能才有可能有效。鑒于KCNJ11和ABCC8基因最常見，占CHI病例的40%~45%[13]，所以從基因的角度分析約40%~45%的CHI患兒二氮嗪治療無效。從現有國內報道的CHI病例治療情況發現，二氮嗪仍是首選治療藥物。桑艷梅等[8]報道5例經二氮嗪治療均有效；吳愛文等[14]報道7例經二氮嗪治療后4例有效；提示二氮嗪的有效率在50%以上。在本組5例CHI患兒中，有3例經監護人同意基因檢查除外了KCNJ11和ABCC8基因突變，經二氮嗪治療后均有效，這在某種程度上也印證了上述報道。
CHI的治療除了二氮嗪以外，胰高血糖素、奧曲肽、鈣通道阻滯劑也常用來治療CHI。吳莉等[15]報道1例CHI患兒單用二氮嗪6 d效果不明顯，聯合奧曲肽治療后低血糖得以控制，聯合用藥20 d后單獨口服二氮嗪血糖維持正常，提出速效奧曲肽聯合二氮嗪聯合使用再序貫以二氮嗪單獨給藥控制低血糖癥狀的方法。二氮嗪的半衰期為9.5~24.0 h，一般需要5 d才能達到穩定血藥濃度，所以前期聯合使用半衰期短(6~8 h)、起效快(24~48 h)的奧曲肽不失為一種選擇。當二氮嗪、奧曲肽治療失敗后可考慮手術治療，術前需采用18F-左旋多巴正電子發射斷層顯像技術檢查病變范圍，若為局限性病變則手術治療效果較好，但彌漫性病變者術后若干年后并發糖尿病風險較高[16]。
在嬰兒期發病的CHI患兒腦損傷是常見的不良預后，可能導致昏迷、癲癇持續狀態和精神運動發育落后等。隨著臨床對CHI的認識越來越充分，并及時、合理地進行臨床干預使患兒有更好的認知和神經系統發育預后。本組資料顯示，例2患兒起病時生長發育尚正常，發病1年多才明確診斷，腦損傷嚴重，最終至發育落后顯著；例5患兒起病10 d就診，入院當天擬診為CHI并給予高糖泵入，入院3 d明確診斷并給予二氮嗪治療且血糖控制理想，隨訪半年，發現后期患兒生長發育正常，無明顯后遺癥；例1、3患兒逐漸進展為繼發性癲癇，則均出現明顯發育落后。提示早期診斷、早期治療的重要性。
綜上，CHI可能導致患兒嚴重的腦損傷，早發現、早治療可以明顯改善預后，建議驚厥病例尤其是嬰幼兒應常規發作期監測空腹血糖，尤其是低血糖患兒存在高胰島素血癥甚至正常胰島素水平，則可提示CHI的存在，從而達到早期診斷、早期治療和改善預后的目的。
先天性高胰島素血癥(Congenital hyperinsulinism，CHI)，也稱為嬰兒持續性高胰島素血癥，是一種由基因異常導致的在新生兒期及嬰兒期出現的持續性、反復發作性的低血糖，其特點是頑固的低血糖或與血糖水平不相稱的胰島β-細胞不規律釋放的高胰島素，同時伴有低酮體、低脂血癥；但不包括胰島素抵抗相關綜合征和后天獲得性高胰島素血癥[1]。嬰兒糖原儲存量少、酮體生成不足、糖異生機制不成熟、血糖調節反應遲鈍，因此易發生低血糖且不易改善，同時嬰兒期大腦占身體比例大，是大腦快速發育期，此時期對糖的需求量是成人的6倍，而且腦細胞自身不能合成葡萄糖，所以對低血糖非常敏感。有研究發現當血糖低于1.2~1.7mmol/L并持續1~2 h以上，則大腦中的葡萄糖消耗殆盡，可形成不可逆的腦損害[2-4]。
本病初發的臨床表現多種多樣，起病隱匿，癥狀不典型，易造成漏診和誤診，待發現時往往已有不同程度的腦功能損害。杜敏聯[4]報道當血糖＜3.8mmol/L時雖無臨床癥狀但神經活動指標已發生改變，當血糖＜2.2mmol/L時會因腦細胞乏能出現神經系統癥狀。Petraitien等[2]發現半數以上的CHI患兒因家長認識不足、醫生診斷與治療上的延誤出現腦功能障礙，致殘率很高，所以對于CHI患兒而言，及時、正確的診療意義重大。目前CHI總發病率為1/150 000~ 1/30 000[5]，新生兒的發病率為1/50 000 ~ 1/30 000[6]。臨床嬰兒期該病報道例數尚少，故將本院診治的5例嬰兒期CHI的臨床特點及診療經過報道如下。
1 資料與方法
1.1 資料與對象
2012年7月-2016年8月江西省兒童醫院神經內科收治的以反復發作性抽搐為主訴入院CHI患兒5例，均為男性；起病年齡3~9個月，平均年齡5個月，就診時間多于發病后10~30 d。5例患兒均為正常出生體重(2 750~3 800g)，例3因家屬要求剖腹產外，其余均為足月順產；例1母親有妊娠期糖尿病且為高齡產婦，并有熱性驚厥史，妊娠2次生育2次，其兄身體健康；其余4例患兒母親均妊娠1次生育1次，家族史、出生史及妊娠期無特殊。
1.1.1 起病特征
5例患兒均以不明原因抽搐起病，多表現為清晨初醒哭鬧后全面性發作，例1與例3僅表現為口唇發紺、雙眼凝視、不哭不動，其余3例伴有全面強直陣攣發作，抽搐時間約數10 s~5 min不等，多呈叢集性發作，緩解后意識恢復正常、精神稍差、面色蒼白。
1.1.2 神經系統查體
起病時例1、例5有不同程度發育落后，余3例起病時生長發育正常。例1起病年齡為3個月，起病前不能抬頭，神經系統查體無明顯異常，病理征陰性，后進展為繼發性癲癇并出現發育落后。例2、3、4的起病年齡分別為5、4、9個月，發育基本正常，3個月時都抬頭較穩，神經系統查體無明顯異常；例2抽搐控制不理想出現發育落后；例3隨著病情進展，進展為繼發性癲癇并出現發育落后；例4于1歲齡之前發育正常，后失訪。例5起病年齡為4個月，能抬頭，抬頭時胸壁抬離床面時間較短，雙下肢蹬踏力量稍差，后期治療效果較好，發育基本正常。
1.1.3 實驗室檢查
血糖及相關激素:空腹血糖、胰島素、C肽、游離脂肪酸、血漿β-羥丁酸結果見表 1。血尿串聯質譜檢查：均無明顯異常。
表1
CHI患兒空腹血糖和生化檢查結果
Table1.
Levels of fasting blood sugar and blood biochemistry in infants with CHI
1.1.4 影像學檢查
5例患兒頭顱影像學檢查，除例4頭顱核磁共振(MRI)無明顯異常外，其余4例頭顱斷層掃描(CT)和(或)MRI示雙側額前間隙增，例3MRI示腦白質容量偏少。例2、3腹部彩超、例5腹部CT檢查均未發現胰腺有明顯異常。
1.1.5 腦電圖檢查
除例5家屬拒絕腦電圖(EEG)檢查外，4例患兒均行EEG檢查，起病初期發作間期EEG顯示背景活動正常或稍減慢。例3發作期EEG表現為單節律θ波發放，隨著病程進展，發作間期可出現枕區和/顳區2~3Hz棘慢波發放。
1.1.6 基因檢測
例1、3、5經監護人同意高胰島素相關基因檢查，均未發現有意義變異。
1.2 治療及轉歸
例1??因驚厥發作1個月后來院就診。入院時血糖1.5mmol/L，給予苯巴比妥按5mg/kg肌注止驚，葡萄糖以12.5mg/(kg·min)速度泵入后血糖上升至正常，后加用二氮嗪血糖穩定；驚厥發作成功控制達3年之久，此后患兒又復出現抽搐，血糖正常，EEG發作間期陣發性棘慢波，考慮已合并癲癇，予丙戊酸鈉口服液逐漸加量至28mg/kg，監測血藥物濃度達96.72ug/mL，隨訪時已7個月無發作，但患兒發育一直落后，18個月能獨坐，2歲獨立行走。
例2??因反復發作性抽搐1周在多家醫院多個科室診斷不明，來院就診。發作呈叢集性，時有腹瀉、嘔吐，腰穿排除中樞神經系統感染，但發現腦脊液葡萄糖低(0.9mmol/L)，隨機血糖正常，曾予基因檢測排除葡萄糖轉運體-1缺陷綜合癥，擬診為癲癇；并給予左乙拉西坦22.2mg/kg抗癲癇治療，效果欠佳，每1~2個月發作1次，考慮不能排除CHI，反復空腹血糖、胰島素等測定后確診。此后家屬自行停藥，單純飲食治療，每年仍發作約20次，起病2個月后患兒出現發育落后，1歲會坐，2歲6個月能扶走。因家屬不能配合發作期血糖監測，無法明確是否進展為癲癇。
例3??因反復發作性抽搐1個月來院就診。入院后給予葡萄糖10mg/(kg·min)泵入提高血糖，加用二氮嗪及飲食治療后血糖穩定；此后在血糖正常時仍有抽搐發作，診斷為繼發性癲癇，加用丙戊酸鈉(20mg/kg)抗癲癇治療，當加至40mg/kg時血藥濃度達92.6ug/mL，發作次數減少至每月2次，遂加用左乙拉西坦并加量至40mg/kg時，發作進一步減少至每月1次，血糖穩定于正常范圍內。起病3個月后發現患兒發育較同齡人落后，13個月會獨坐，18個月能扶走。
例4??因發作性抽搐2月余入院。入院后予10%葡萄糖靜脈推注以快速提高血糖，再以10mg/(kg·min)速度泵入葡萄糖維持血糖，當血糖升至2.8mmol/L時患兒未再抽搐；精神反應好轉，家屬拒絕應用二氮嗪，僅飲食治療，生長發育正常，1歲以后失訪。
例5??因發作性抽搐10天加重2天入院。入院時血糖1.7mmol/L，立即給予10%葡萄糖靜脈推注以快速提高血糖，再予高糖泵入維持血糖5.3~8.3mmol/L，并給予二氮嗪治療，配合飲食治療，患兒未再抽搐；此后發育較同齡人基本相同，7~8月齡能獨坐，1歲齡能牽手走。
2 討論
目前CHI具體的病因以及發病機制尚不完全明確，普遍被認為是一種基因引起的離子通道病。目前共報道有9種致病基因可引起CHI，其中KCNJ11基因和ABCC8基因失活突變是CHI最常見的病因，約占CHI的40%~45%，而GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A基因突變共約占CHI患者的5%~10%，其余50%的CHI患者致病基因不明，本文報道5例患兒中3例行上述九種基因檢測未發現有致病突變，提示致病基因不明，與文獻報道相似[7]。胰島β細胞釋放胰島素主要是由細胞膜上的鉀離子通道(KATP通道)調控。KATP通道是由SUR1和Kir6.2兩種亞單位組成。正常生理狀態下，葡萄糖通過葡萄糖轉運體2(Glucose transporter type 2, GLUT2) 進入胰島β細胞，在葡萄糖激酶的催化下，生成葡萄糖-6-磷酸(Glucose 6-phosphate, G-6-P)。G-6-P繼續酵解或進入三羧酸循環產生大量ATP，使ATP/ADP升高，SUR1能感受細胞內ATP/ADP濃度的變化，調控KATP通道開放使鉀離子從高濃度的細胞內進入細胞外，使Kir6.2關閉，引起細胞膜去極化，導致電壓門控的鈣離子通道打開，形成鈣內流，最終使胰島β細胞釋放胰島素。目前研究發現除KCNJ11和ABCC8基因以外的基因都是通過影響氨基酸、脂肪代謝、三羧酸循環等途徑使ATP/ADP升高致病，KCNJ11基因和ABCC8基因則分別影響KATP通道兩種亞單位功能致KATP通道持續關閉致病。
嬰兒CHI的臨床表現多不典型，多數表現為非特異性癥狀，如喂養困難、嗜睡、煩躁不安、呼吸暫停、驚厥、昏迷、發紺等，其中以驚厥為首發癥狀的病例相對更多，報道發現有50%CHI均以驚厥為首發癥狀。桑艷梅等[8]報道7例不伴有高血氨CHI患兒中有4例是以抽搐為首發癥狀，徐子迪等[9]報道23例伴高血氨的CHI患兒有15例以不明原因抽搐起病，與本文報道5例患兒均以抽搐為首發癥狀一致。除此之外，有研究者發現因胎兒期高胰島素血癥導致糖原蓄積有部分患兒可伴有特殊外觀特征，如肝臟腫大、額突出、小鼻梁、四方臉等[2, 10]，但本組病例中無此類特征病例。值得注意的是，當血糖＜2.8mmol/L，胰島素分泌即可完全抑制，因此，如果血糖＜2.5mmol/L，血胰島素仍在正常范圍也應視為高胰島素血癥，本組例2即表現為該特征，致早期診斷不明。
CHI自1954年首報，至今尚無統一的診斷標準，但頑固低血糖及與血糖水平不相稱高胰島素水平作為診斷的精髓一直未變。腦是感受低血糖的關鍵器官, 血糖 < 3.8mmol/L時會激發大腦血糖感受器，促進體內升血糖激素分泌，減少胰島素的分泌，促使機體產生足夠的葡萄糖以保護腦細胞。基于這個原因，目前常用的診斷標準為當出現低血糖時(血糖＜2.5mmol/L)存在：① 高胰島素血癥(血漿胰島素＞2mU/L)；② 低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸＜1.5mmol/L)；③ 低酮血癥(血漿β-羥丁酸＜2mmol/L)；④ C肽水平仍可測及；⑤ 靜脈1mg胰高血糖素血糖變化＞30mg/dl；⑥ 靜脈葡萄糖輸注率＞8mg/(kg·min)才能維持血糖正常；⑦ 排除其他引起低血糖的疾病，必要時可行饑餓試驗誘發低血糖以助確診[7, 11]。本組報道的5例患兒符合上述診斷條件，并排除生長激素、甲狀腺功能、皮質醇、血氨等異常疾病，CHI診斷明確。
嬰兒CHI治療目標是維持血糖正常，確保大腦正常活動與生長發育需求，防止低血糖所致腦損傷。新生兒血糖濃度應＞2.6mmol/L，由于新生兒游離脂肪酸和酮體利用受限，具有較高的血糖閾值才會引起胰島素分泌的反饋調節作用，所以目前建議CHI患兒血糖濃度維持在3.5~5.5mmol/L[2, 12]。治療時葡萄糖輸注率應由小逐漸增加，既要維持血糖于推薦范圍，又要避免觸發胰島素分泌的反饋調節而增加胰島素分泌。
目前CHI首選藥物治療是二氮嗪。二氮嗪是一種ATP敏感的KATP通道開放劑，能與KATP通道的SUR1亞單位結合，使KATP通道處于長期開放狀態，從而抑制胰島素的分泌[11]。從發病機制分析，二氮嗪并不是對所有CHI患兒都有效，如對KCNJ11基因和ABCC8基因突變所致的CHI無效，而GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A基因突變則不影響KATP 通道功能才有可能有效。鑒于KCNJ11和ABCC8基因最常見，占CHI病例的40%~45%[13]，所以從基因的角度分析約40%~45%的CHI患兒二氮嗪治療無效。從現有國內報道的CHI病例治療情況發現，二氮嗪仍是首選治療藥物。桑艷梅等[8]報道5例經二氮嗪治療均有效；吳愛文等[14]報道7例經二氮嗪治療后4例有效；提示二氮嗪的有效率在50%以上。在本組5例CHI患兒中，有3例經監護人同意基因檢查除外了KCNJ11和ABCC8基因突變，經二氮嗪治療后均有效，這在某種程度上也印證了上述報道。
CHI的治療除了二氮嗪以外，胰高血糖素、奧曲肽、鈣通道阻滯劑也常用來治療CHI。吳莉等[15]報道1例CHI患兒單用二氮嗪6 d效果不明顯，聯合奧曲肽治療后低血糖得以控制，聯合用藥20 d后單獨口服二氮嗪血糖維持正常，提出速效奧曲肽聯合二氮嗪聯合使用再序貫以二氮嗪單獨給藥控制低血糖癥狀的方法。二氮嗪的半衰期為9.5~24.0 h，一般需要5 d才能達到穩定血藥濃度，所以前期聯合使用半衰期短(6~8 h)、起效快(24~48 h)的奧曲肽不失為一種選擇。當二氮嗪、奧曲肽治療失敗后可考慮手術治療，術前需采用18F-左旋多巴正電子發射斷層顯像技術檢查病變范圍，若為局限性病變則手術治療效果較好，但彌漫性病變者術后若干年后并發糖尿病風險較高[16]。
在嬰兒期發病的CHI患兒腦損傷是常見的不良預后，可能導致昏迷、癲癇持續狀態和精神運動發育落后等。隨著臨床對CHI的認識越來越充分，并及時、合理地進行臨床干預使患兒有更好的認知和神經系統發育預后。本組資料顯示，例2患兒起病時生長發育尚正常，發病1年多才明確診斷，腦損傷嚴重，最終至發育落后顯著；例5患兒起病10 d就診，入院當天擬診為CHI并給予高糖泵入，入院3 d明確診斷并給予二氮嗪治療且血糖控制理想，隨訪半年，發現后期患兒生長發育正常，無明顯后遺癥；例1、3患兒逐漸進展為繼發性癲癇，則均出現明顯發育落后。提示早期診斷、早期治療的重要性。
綜上，CHI可能導致患兒嚴重的腦損傷，早發現、早治療可以明顯改善預后，建議驚厥病例尤其是嬰幼兒應常規發作期監測空腹血糖，尤其是低血糖患兒存在高胰島素血癥甚至正常胰島素水平，則可提示CHI的存在，從而達到早期診斷、早期治療和改善預后的目的。
