胼胝體切開術是一種針對全面性或者多灶性難治性癲癇和創傷性跌倒發作的姑息性神經外科手術治療方式。此研究針對兒童患者的文獻進行系統評價。系統檢索了發表在Medline, Embase, Web of Knowledge和Scopus上的關于胼胝體切開術治療效果的文章。納入患者為手術時年齡＜18歲且中位隨訪時間＞1年的研究，同時進行了手術切除的研究被排除。總共12篇文章符合納入標準。除了1篇是前瞻性研究外，其他所有文章均為回顧性研究，研究者對于發作控制良好的標準很少一致。在使用Engel分級標準的文章中，發現與胼胝體前部切開術相比，胼胝體全程切開術的患者發作減少的可能性更大(58.6% vs. 88.2%, P＜0.05), 其中跌倒發作比其他全面性發作類型減少更多。除1例患者被報道死亡以外，其他報道的并發癥都很輕微。胼胝體全程切開術的一過性的失連接綜合征比胼胝體前部切開術更高(12.5% vs. 0%, P＜0.05)。生活質量、行為、智商和發育商的提高以及父母滿意度與發作控制效果大致相關。術后抗癲癇藥物的數量沒有改變。胼胝體全程切開術更可能減少發作。胼胝體前部切開術不大可能導致失連接綜合征。雖然所有的研究得到了相似結論，但證據質量較低。這些證據最多支持了胼胝體切開術是一種安全有效的難治性全面性癲癇治療方式這一假設，仍需要更多的隨機病例對照試驗證實。
引用本文： GrahamDavid, MTisdallMartin, GillDeepak, 張樂, 慕潔. 兒童患者胼胝體切開術療效的系統評價. 癲癇雜志, 2017, 3(3): 257-266. doi: 10.7507/2096-0247.20170040 復制
要點
●回顧性研究的證據基礎可能會高估胼胝體切開術的療效
●據文獻報道，胼胝體切開術耐受性良好，是一種有效的姑息性處理方式
●胼胝體全程切開術比胼胝體前部切開術和迷走神經刺激術能更好的控制發作
●與其他關于胼胝體切開術的系統評價相比，兒童患者比成年患者預后更好
胼胝體切開術是一種全面性或以創傷性跌倒發作為特征的多灶性難治性癲癇的姑息性治療方式。跌倒發作的鑒別診斷包括暈厥、猝倒以及其他病因，因此，跌倒發作的癲癇病史必須明確。然而，目前沒有公認的胼胝體切開術指南，患者手術的選擇是由研究中心和外科醫生決定的。
胼胝體切開術的病理生理基礎是運用胼胝體是兩側大腦半球之間癲癇活動最重要的傳遞通路這一假說。該假說是在Van Wagenen和Herren報道10例胼胝體腫瘤之后第一次提出。隨著腫瘤的長大，全面性癲癇活動減少并且演變為局限于單側半球。Van Wagenen和Herren在恒河猴模型檢驗了該假說，并且將該技術用于第一例人體聯合部切開術。然而，聯合部切開術術后的致殘率很高，Sperry對進行聯合部切開術的患者和胼胝體發育不全的患者進行比較，發現大多聯合部切開術患者呈顯著的失連接綜合征。基于這些工作，Sperry的學生Gazzaniga提出采用胼胝體切開術來降低失連接綜合征的可能，并且隨后證明胼胝體切開術能夠有效的減少全面性發作，并且是一種術后發病率低于聯合部切開術的方法。
通常65%~85%的患者在胼胝體全程切開術后有顯著的提高，其中對跌倒發作的效果最好，但很少有文獻報道其長期療效。Zenteno等對癲癇手術的系統評價發現，盡管沒有長期隨訪研究，但至少65%的胼胝體切開術患者無發作或者幾乎無發作，持續的無跌倒發作在5年之后明顯減少。但是，他們對癲癇手術的Meta分析將胼胝體全程切開術和胼胝體前部切開術的結果結合在一起，這可能導致癲癇無發作率低。除了減少致殘性的發作類型，其他的效果包括發作形式的改變、藥物結局、并發癥，以及胼胝體切開術范圍與效果的密切關系也進行了探究。
可能與療效良好相關的預后因素包括：① 更小的手術年齡以及起病年齡；② 發作類型(明顯的跌倒發作)和癲癇綜合征；③ 發作期及發作間期腦電圖(EEG)顯示慢棘波模式；④ 術后同步放電減少；⑤ 其他因素可能包括核磁共振(MRI)正常和智商>50。
難治性癲癇手術治療的系統評價很多，但是至今為止，只有1篇專注于胼胝體切開術以及另外1篇比較了胼胝體切開術和迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation, VNS)。Hader等發現77%的患者術后發作減少了至少50%，而且54%的患者發作減少了至少75%。總的來說，胼胝體全程切開術比胼胝體部分切開術減少發作的效果更好，但也有更高的致永久性失連接綜合征的風險。Rolston等發現VNS是胼胝體切開術的一種可逆性的替代方式，并且并發癥更少，但有臨床意義地減少跌倒發作的可能性更小。但是，Zenteno等、Rolston等和Hader等的綜述都不是特異性地針對兒童患者，而兒童患者通常與成人患者的療效不同，并且可能存在更大的并發癥的可能。這篇文章將對關于兒童胼胝體切開術的文獻進行系統回顧。
1 方法
對胼胝體切開術相關文獻的回顧局限于兒童。用醫學主題詞(MeSH)檢索“corpus callosotomy.mp AND (exp treatment outcome/ OR exp treatment failure/)”在Medline, Embase, Web of Science, and Scopus上進行檢索。
PRISMA(Preferredreporting items for systematic reviewsandMeta-analyses)用于確保對兒童胼胝體切開術療效進行清晰地系統評價。納入排除標準如下：① 出版在同行評議的期刊納入；② 病例數＞10例患者納入；③ 患者的手術年齡都＜18歲納入；④ 平均/中位隨訪時間＞1年納入；⑤ 排除系統評價、Meta分析或者敘述性綜述；⑥ 排除主題是調查效果的文章；⑦ 排除同時進行了切除手術的病例。
從納入文獻和排除的系統評價以及Meta分析的參考文獻中搜索其他的文獻。
從每篇研究中盡可能提取記錄如下數據：① 起病年齡和手術年齡；② 癲癇綜合征；③ 隨訪時間；④ 神經影像學檢查結果；⑤ EEG結果；⑥ 術前及術后發作癥狀，并根據目前認可的國際抗癲癇聯盟(ILAE)定義分為跌倒發作(主要結局)、其他全面性發作和部分性發作；⑦ 術前及術后的抗癲癇藥物AEDs；⑧ 手術并發癥；⑨ 神經系統并發癥；⑩ 長期發病率和死亡率，發作控制效果，其他效果(智商、發展商、生活質量、行為和父母滿意度)。
總的檢測指標是結局和并發癥。其他的數據用于分析是否為預后良好的預測因子或者納入/排除標準。對療效判斷方式相同的研究進行合并，并且用Fisher精確檢驗進行顯著性檢驗。手術和神經系統并發癥的嚴重程度用與Hader等類似的方法進行分類(表 1)。
表1
并發癥的嚴重程度(Hader 2013)
Cochrane協作組偏倚風險評估工具被DGr用于評估研究偏移。用這個工具進行評價的作者通過7個方面進行偏移評估：序列的產生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結果盲法評價、不完整的結果數據、選擇性報告研究結果和其他問題。根據影響研究結果的偏移風險程度，作者將判斷分為高風險偏移、低風險偏移和風險不明偏移。盡管研究中清楚描述了事件的發生，偏移的風險仍未知，或者評估的項目與被評估的研究不相關，將做出不明確的判斷。判斷的標準在Higgins & Green(2011) 中有詳細介紹。
2 結果
最初的文獻檢索查到總共398篇同行評議的文章，其中12篇符合納入標準。PRISMA流程圖如圖 1所示。
圖1
系統性文獻檢索處理流程圖
2.1 設計
1篇研究是前瞻性設計，其余所有的文章都是回顧性病例系列研究。只有1個研究是多中心的。研究的特點如表 2所示。
表2
研究特點和結果
2.2 人群
患者的人群有顯著的異質性，共納入377例患者，其中310例有跌倒發作(82.2%)。Lennox-Gastaut綜合征(LGS)是最常見的癲癇綜合征(n=133；35.3%)，其次是West綜合征(n=26；6.9%)。1篇文章只納入了診斷為LGS的患者；1篇文章只納入了有West綜合征病史的患者；5篇文章納入了多種類型綜合征及病因的患者，但所有這些文章中，LGS都是最常見的綜合征/病因。3篇文章沒有描述病因或綜合征。
2.3 干預
大多數的研究比較了胼胝體全程切開術和VNS或者胼胝體前部切開術；2篇文章只描述了前2/3胼胝體切開術的治療效果。總共報道了180例胼胝體全程切開術，125例胼胝體前部切開術，3例胼胝體后段切開術以及34例VNS；1篇文章沒有報道76例胼胝體切開術患者中35例胼胝體切開范圍。
2.4 結果
大多數研究根據父母描述的發作減少作為評估治療效果的根據。Pinard等報道了跌倒發作的次數或者無某種類型的發作。7篇文章區分為主要發作(跌倒發作)和其他發作進行效果評定，3篇文章只呈現了總的發作控制效果，2篇文章只報道了跌倒發作的控制效果。
作者們對發作控制良好的定義一致性不高，只有5篇研究使用Engel分級標準，將Engel Ⅰ或Ⅱ級定義為效果良好。用Engel分級標準的文章中Shimizu和Maehara沒有細分胼胝體全程切開術和胼胝體前部切開術的療效。其余的研究中，有5篇將效果良好定義為發作減少90%、75%或50%，其中Rahimi等對發作減少75%和50%都進行了分析。Cendes等用Spencer分類標準定義效果良好。Pinard等是唯一描述了3例胼胝體后部切開術的作者，其中有2例患者由于發作控制不佳，進一步行完全切開，而第3例患者術后很少有跌倒發作。根據1篇使用了的效果定義方式(即Engel Ⅰ~Ⅱ級，減少>75%，減少>50%)的文章圖 2展示了全部的效果。Engel分級標準是唯一的被1篇以上文章使用并且區分了不同發作類型效果定義的方式，如圖 3所示。
圖2
發作控制效果(%) a.Engel Ⅰ-Ⅱ級；b.發作減少＞75%；c.發作減少＞50%
圖3
跌倒發作和其他全面性發作Engel Ⅰ~Ⅱ級(%)
2篇研究報道了術后新的發作類型，Rathore等報道6例患者術后24 h之內有發作，但是這些與胼胝體切開的范圍無關。在這2篇報道中29例胼胝體前部切開術患者中6例(20.7%)有新的發作類型，而在Pinard等的研究中，17例胼胝體全程切開術中有3例(17.6%)有新的發作類型，這3例均為全面性發作，而6例有新發作類型的胼胝體前部切開術中5例(83%)為全面性發作。
2篇研究報道了術前及術后AEDs的使用情況，都未發現術后AEDs的數量有改變。Turanl等研究了胼胝體前2/3切開術。You等比較了胼胝體切開術和VNS，發現兩種方式之間AEDs的使用沒有差別。Yang等發現生活質量、行為、智商或者發育商以及父母滿意度的提高與發作控制效果有關。父母滿意度總體良好，70.6%~97.0%不等。
根據每篇文章中臨床判斷的評估，所有報道的神經系統并發癥都是輕度的。失連接綜合征是最常見的神經系統并發癥(n=20; 7.0%)，其中12例患者報道是輕度的。通常都是一過性的，在術后6周之內緩解。除Cendes等報道的1例15歲智力正常的女性患者外(21號患者)，失連接綜合征通常只發生在LGS或者有嚴重智力障礙的兒童。其他的術后神經系統損害相對少見(n=36; 13%)，包括共濟失調、失用癥、異手癥、失寫癥、輕癱和緘默癥，但所有這些都會緩解。不同的手術方式對并發癥的影響不同，胼胝體全程切開術有20例，占15.4%；前部切開術為4例，占6.9%；VNS有3例，約8.8%。
輕度的手術并發癥包括血腫、硬膜下積液、靜脈栓塞和感染，如腦膜炎和骨髓炎。不同手術類型的研究中，胼胝體全程切開術患者有3例，占2.7%，5.9%的胼胝體前部切開術患者(n=3)，0%的VNS患者(n=0)。重度手術并發癥包括腦積水，有1例患者出現了腦積水，但是沒有報道胼胝體切開術的術式。1例患者死于肺炎。
2.5 研究內偏移風險
各研究的偏移風險如表 3所示。大部分納入的研究幾乎在所有的偏移結構域都有高的偏移風險，尤其是與盲法和隱藏相關的結構域。由于所有納入的研究都是觀察性研究，導致每個研究隨機結構域的偏移不明確。3篇文章展示了總的數據，數據或有缺失，導致了失訪偏移，而且有6篇文章沒有描述關鍵的效果評估方法。
表3
作者對研究偏移的評估
2.6 研究間偏移風險
研究間偏移的風險很高，因為所有的研究都是觀察性研究并且沒有隨機，這可能會導致放大研究結果。所有的語種都包括在系統評價的檢索策略中。398篇文章中有9篇是以非英語發表的，其中8篇根據題目和摘要被排除。余下的1篇，由1位擅長日語的學者進行評價。Iwasaki等對13例患者進行了回顧性研究，其中包括2例年齡分別為20和24歲的患者，所以該文章被排除。因此，在選文章的過程中，語言偏移的風險不會很高。但是，由于使用的數據庫獲得的各種研究的難易程度不同，可能存在研究的地域偏移。雖然納入文章和排除的Meta分析以及系統評價的參考文獻都進行了檢索，仍然不可能確保已經徹底的檢索了所有的文獻。Shimizu與之后Shimizu跟Maehara的共同報道的文章是否報道了相同的病例不能確定，這可能導致重復偏移，因為這2篇文章占了總共285例患者中的110例。但是，考慮到Shimizu以及Maehara沒有區分胼胝體全程切開術和胼胝體前部切開術，他們的數據在這個系統評價中沒有納入綜合結果分析中。
在此系統評價中，由于作者們使用的結果評定方式不同，研究間的偏移難以量化。很遺憾，因為很少有研究使用了相同的結果評定方式，漏斗圖分析不能用于評估效果的總偏移。同樣地，也沒有辦法與其他結果評估方式進行比較，因為他們都是被用于單個的研究。
2.7 綜合結果
在3篇使用Engel分級標準評估發作控制效果的研究中(圖 2a)，胼胝體全程切開術比胼胝體前部切開術發作明顯減少的比例更高(88.2% vs. 58.6%, P=0.049)。在4篇使用Engel分級標準比較不同胼胝體切除范圍間跌倒發作控制效果的研究中，胼胝體全程切開術比胼胝體前部切開術跌倒發作明顯減少的比例更高(77.8% vs. 45.4%, P=0.000 36)。以其他方式定義效果的研究中，胼胝體全程切開術與胼胝體前部切開術的效果沒有明顯差別(減少90%：81.2% vs. 33.3%, P=0.11；減少75%：62.5% vs. 68.2%, P=0.79；減少50%：89.6% vs. 77.8%, P=0.22)。Cendes等發現使用Spencer分級標準，胼胝體全程切開術與胼胝體前部切開術的效果沒有明顯差別，這與此系統評價的Fisher精確檢驗的結果一致(76.9% vs. 61.5%, P=0.44)。VNS的效果是根據發作減少75%和50%進行的評定，與胼胝體全程切開術沒有明顯差異(減少75%：35.7% vs. 40.0%, P=0.29；減少50%：90.0% vs. 83.3%, P=0.47)。但是，Cukiert等發現對跌倒發作，胼胝體切開術比VNS的效果更好，這與此系統評價的Fisher精確檢驗的結果一致(90.0% vs. 20.0%, P=0.017)。
在3篇使用Engel分級標準區分了跌倒發作與其他全面性發作的文章中(圖 3)，跌倒發作顯著減少的比例比其他全面性發作明顯更多(67.4% vs. 39.5%, P=0.015)。當以減少50%作為效果良好的標準時，也同樣如此(90.0% vs. 45.4%, P=0.014)。Cendes等發現，用Spencer分級標準，90%的患者術后跌倒發作控制效果良好，且與全面強直-陣攣發作、強直發作和非典型失神發作的效果相似。
胼胝體全程切開術與胼胝體前部切開術之間術后出現新發作類型的比例沒有差別(17.6% vs. 20.7%, P=1.0)。無論是部分性發作(0.0% vs. 3.4%, P=1.0)，還是全面性發作(17.6% vs. 17.2%, P=1.0)，胼胝體全段和前段切開術之間出現新發作類型的比例同樣沒有差別。雖然胼胝體全程切開術的失連接綜合征比例明顯比胼胝體前部切開術更高(12.5% vs. 0%, P < 0.000 1)，其他的神經系統并發癥在不同范圍的胼胝體切開術之間是沒有差異的(15.3% vs. 6.9%, P=0.23)。手術并發癥在胼胝體全程和前部切開術之間也沒有差異(2.7% vs. 5.9%, P=0.39)。
3 討論
總體而言，在所有的胼胝體全程和前部切開術的比較研究中，兒童患者胼胝體切開的范圍更大，發作減少的可能性更大，尤其是跌倒發作。而且胼胝體切開術對跌倒發作比其他全面性發作效果更好，這與其他許多關于胼胝體切開術的文獻是一致的。在2篇比較了VNS與胼胝體切開術的文章中，并沒有發現VNS有更好的效果，雖然Cukiert等發現胼胝體切開術在跌倒發作上有優勢。基于研究結果，他們提出了一種分階段進行胼胝體切開術的方法，即VNS可以作為需進一步胼胝體切開術之前的初步治療選擇。但是，由于VNS花費更高，在發展中國家可能由于價格昂貴，無法實施。
研究中參考使用了的效果分級標準包括Engel分級標準以及Spencer分級標準。效果分級標準的選擇可能會影響效果的顯著性。只有Engel分級標準發現胼胝體全程切開術的發作控制效果比胼胝體前部切開術更好。根據此系統評價顯示，Cendes等用Spencer分級標準沒有發現差異性，可能是由于樣本量太小導致的(n=34)。很明顯，要得到胼胝體切開術療效的合理結論，一致的、嚴格的效果分級標準是至關重要的。
雖然對于回顧性文獻而言，選擇一致的分級標準很重要，但是，選擇被證實有效且公認的發作控制分級標準對片段手術效果也是十分重要的。最新研究顯示，Engel分級標準有良好的評判者間信度，但是在76例被評估的患者中只有1例切開術使用該標準。無論從短期或長遠來看，由于患者通常伴有其他而且常常是嚴重的神經心理問題，對結果的評估將更加復雜。另外，盡管可將Meta分析方法勉強用于回顧性病例研究，但缺乏一致的分級標準，會導致難以進行充分的Meta分析。
對于父母而言，其他的效果可能比發作減少更重要。早期的切除手術能減慢癲癇腦病的進展并且與增加壽命有關。此系統評價納入的1篇研究發現生活質量和行為都與發作控制效果有關。但如果發作有一定程度的減少，父母可能會給予很高的效果評價。實際上，有1項研究中所有的父母都對結果滿意，并且會向其他人推薦手術。
將此系統評價與Hader等報道的控制效果相比，顯示成年患者對結果的滿意度比兒童患者低(減少50%：77% vs. 84.5%;減少75%：54% vs. 64.2%)。由于Hader等沒有在摘要中報道總人數，沒有辦法進行統計分析比較，但其他的研究者也有報道相似的差異性。但相關的文章中報道，在兒童患者中效果與年齡沒有關聯性。盡管Rathore等報道了效果與年齡存在一定關聯趨勢，但早期手術也通常與提高效果無關。Cendes等發現智力與發作控制效果無關，但是Turanl等發現智商＜50的患者效果更差，智商可能反應疾病的嚴重程度。關于智商與預后的關系在其他研究中也存在爭議，但由于沒有更加合理設計的研究，預后因素無法得到確定的結論。
兒童胼胝體切開術的大多數不良反應是短暫的，只有極少數是嚴重的。此系統評價納入的文獻中死亡率是0.26%，患者死于術后并發癥，即肺炎。失連接綜合征在胼胝體全程切開術中發生率有12.5%，在胼胝體前部切開術和VNS中沒有發生。值得注意的是，失連接綜合征都是一過性的，而且通常只出現在有LGS或嚴重智力障礙的患兒中。其他與失連接綜合征相關的局灶性神經系統損害也有出現，但一般都是一過性的。失連接綜合征和其他神經系統并發癥都是基于臨床判斷的。20例失連接綜合征患者中，13例來自于Cendes等系列病例報道，其中12例為輕度的失連接綜合征，并且伴有中-重度的發育遲滯。這突顯了發育遲滯患者的神經系統功能評估高度可變的本質，并且提示失連接綜合征的真正發生率可能被低估。
總的來說，這些研究證據質量不高。雖然由于是觀察性研究，缺乏隨機性導致偏移不明確，但是，每個研究的設計上本身有很高的偏移風險。Guyatt等描述了觀察性研究中可能的兩種偏移來源：① 當只顯示干預組的結果時，會缺乏內部對照；② 當干預組與對照組的預后不同時，會導致預后不平衡。其中10篇文章納入了胼胝體全程切開術的對照，盡管沒有隨機、分配隱藏或者盲法，這還是提供了內部對照。剩下的2篇文章沒有內部對照，只描述了胼胝體前部切開術的效果，所以與其他研究相比，偏移風險增高。不過，無論什么干預方式，都是對于患者最佳的治療方式，因此所有的研究都有預后不平衡的風險。另外，研究之間有很高的報道偏移和地域偏移，此外，兩篇會議論文可能會導致重復偏移，盡管其中一篇的數據沒有納入綜合數據中。雖然胼胝體切開術開展的量比癲癇切除術少，但仍可能有部分病例未被報道(包括此系統評價的作者所隸屬的研究中心)。
對這些文獻的比較和整合，由于患者選擇的廣泛差異以及對手術成功缺乏一致的定義受到挑戰。另外，任何報道缺乏對照組都可能放大結果。證據水平對于提出胼胝體切開術是難治性全面性癲癇的一種治療方式是合理的，可是所有的作者都一致得到了胼胝體切開術是一種安全有效的治療方式的結論。這種結論只有病例對照或者隨機對照試驗(Randomized control trials, RCT)才能證實。以往有癲癇手術的RCT，對于兒童胼胝體切開術研究的主要挑戰是這種干預方式比較少用。Wiebe等的RCT使用方法可以作為這些試驗設計的基礎，這樣可以讓試驗之間更好地進行比較。以創傷性跌倒發作為特點的藥物難治性癲癇，并且既往沒有癲癇手術史的患者符合納入標準。這個試驗可以將選擇胼胝體切開術的患者隨機分為接受胼胝體切開術或繼續12個月最佳的藥物治療。主要的效果可以是臨床有意義的跌倒發作減少(例如：Engel Ⅰ或Ⅱ級)。次要的效果可以包括其他發作類型的Engel Ⅰ或Ⅱ級、生活質量、殘疾、以及死亡。評估最佳的藥物治療方案以及患者的治療效果時，治療方式應該對癲癇專家施盲。由于胼胝體切開術并不常見，多中心試驗很有必要，這會使試驗的設計和可行性更加復雜。后續的隊列研究可以驗證胼胝體切開術后的無跌倒發作率隨時間減少這一以往報道的重要假設是否正確。
最后，雖然纖維束成像技術超出了此系統評價的范圍，最近的彌散張量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)和功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)的研究進展開始揭示了癲癇連接組學，并且可能描繪出各種癲癇綜合征的結構和功能解剖。從治療的觀點，DTI與fMRI結合可以更好定義致癇的腦部結構，從而輔助更有效的手術治療。進一步的研究可以探究這些技術在胼胝體切開術中的應用，并且闡明癲癇發作隨時間而復發的基礎，以及為什么兒童患者的失連接綜合征等神經系統并發癥會緩解。
4 結論
胼胝體切開術對跌倒發作比其他全面發作的治療效果更好。胼胝體全程切開術減少發作的可能性更大，但是胼胝體前部切開術導致失連接綜合征的幾率更小。盡管缺乏一致性的效果分級標準，所有的研究展示了相似的結論，即胼胝體切開術是兒童難治性全面性癲癇的一種安全有效的治療方式。無論如何，證據質量不高以及所有研究都是回顧性研究的設計導致了高估胼胝體切開術有效性的顯著風險。這些證據只能用于提出胼胝體切開術治療難治性全面性癲癇的安全性以及有效性的假設。很顯然，有效的病例對照研究或者隨機對照研究是有必要的。
譯自：Graham D, Tisdall MM, Gill D.Corpus callosotomy outcomes in pediatric patients:a systematic review.Epilepsia, 2016, 57(7)53-1068.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited, a company of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
To cite any of the material contained in this translation, in English or in translation, please use the full English reference at the beginning of each article. To resuse any of the material, please contact John Wiley & Sons (E-mail to: permissionsuk@wiley.com).
本文版權歸屬于John Wiley & Sons有限公司，授權中國抗癲癇協會翻譯。文章翻譯的準確性由中國抗癲癇協會負責，John Wiley & Sons有限公司概不負責。
引用譯文中任一部分(英文原文或者翻譯版本)，敬請在文中使用完整的英文參考文獻，再引用本文任一部分，敬請聯系John Wiley & Sons有限公司(E-mail: permissionsuk@wiley.com)。
要點
●回顧性研究的證據基礎可能會高估胼胝體切開術的療效
●據文獻報道，胼胝體切開術耐受性良好，是一種有效的姑息性處理方式
●胼胝體全程切開術比胼胝體前部切開術和迷走神經刺激術能更好的控制發作
●與其他關于胼胝體切開術的系統評價相比，兒童患者比成年患者預后更好
胼胝體切開術是一種全面性或以創傷性跌倒發作為特征的多灶性難治性癲癇的姑息性治療方式。跌倒發作的鑒別診斷包括暈厥、猝倒以及其他病因，因此，跌倒發作的癲癇病史必須明確。然而，目前沒有公認的胼胝體切開術指南，患者手術的選擇是由研究中心和外科醫生決定的。
胼胝體切開術的病理生理基礎是運用胼胝體是兩側大腦半球之間癲癇活動最重要的傳遞通路這一假說。該假說是在Van Wagenen和Herren報道10例胼胝體腫瘤之后第一次提出。隨著腫瘤的長大，全面性癲癇活動減少并且演變為局限于單側半球。Van Wagenen和Herren在恒河猴模型檢驗了該假說，并且將該技術用于第一例人體聯合部切開術。然而，聯合部切開術術后的致殘率很高，Sperry對進行聯合部切開術的患者和胼胝體發育不全的患者進行比較，發現大多聯合部切開術患者呈顯著的失連接綜合征。基于這些工作，Sperry的學生Gazzaniga提出采用胼胝體切開術來降低失連接綜合征的可能，并且隨后證明胼胝體切開術能夠有效的減少全面性發作，并且是一種術后發病率低于聯合部切開術的方法。
通常65%~85%的患者在胼胝體全程切開術后有顯著的提高，其中對跌倒發作的效果最好，但很少有文獻報道其長期療效。Zenteno等對癲癇手術的系統評價發現，盡管沒有長期隨訪研究，但至少65%的胼胝體切開術患者無發作或者幾乎無發作，持續的無跌倒發作在5年之后明顯減少。但是，他們對癲癇手術的Meta分析將胼胝體全程切開術和胼胝體前部切開術的結果結合在一起，這可能導致癲癇無發作率低。除了減少致殘性的發作類型，其他的效果包括發作形式的改變、藥物結局、并發癥，以及胼胝體切開術范圍與效果的密切關系也進行了探究。
可能與療效良好相關的預后因素包括：① 更小的手術年齡以及起病年齡；② 發作類型(明顯的跌倒發作)和癲癇綜合征；③ 發作期及發作間期腦電圖(EEG)顯示慢棘波模式；④ 術后同步放電減少；⑤ 其他因素可能包括核磁共振(MRI)正常和智商>50。
難治性癲癇手術治療的系統評價很多，但是至今為止，只有1篇專注于胼胝體切開術以及另外1篇比較了胼胝體切開術和迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation, VNS)。Hader等發現77%的患者術后發作減少了至少50%，而且54%的患者發作減少了至少75%。總的來說，胼胝體全程切開術比胼胝體部分切開術減少發作的效果更好，但也有更高的致永久性失連接綜合征的風險。Rolston等發現VNS是胼胝體切開術的一種可逆性的替代方式，并且并發癥更少，但有臨床意義地減少跌倒發作的可能性更小。但是，Zenteno等、Rolston等和Hader等的綜述都不是特異性地針對兒童患者，而兒童患者通常與成人患者的療效不同，并且可能存在更大的并發癥的可能。這篇文章將對關于兒童胼胝體切開術的文獻進行系統回顧。
1 方法
對胼胝體切開術相關文獻的回顧局限于兒童。用醫學主題詞(MeSH)檢索“corpus callosotomy.mp AND (exp treatment outcome/ OR exp treatment failure/)”在Medline, Embase, Web of Science, and Scopus上進行檢索。
PRISMA(Preferredreporting items for systematic reviewsandMeta-analyses)用于確保對兒童胼胝體切開術療效進行清晰地系統評價。納入排除標準如下：① 出版在同行評議的期刊納入；② 病例數＞10例患者納入；③ 患者的手術年齡都＜18歲納入；④ 平均/中位隨訪時間＞1年納入；⑤ 排除系統評價、Meta分析或者敘述性綜述；⑥ 排除主題是調查效果的文章；⑦ 排除同時進行了切除手術的病例。
從納入文獻和排除的系統評價以及Meta分析的參考文獻中搜索其他的文獻。
從每篇研究中盡可能提取記錄如下數據：① 起病年齡和手術年齡；② 癲癇綜合征；③ 隨訪時間；④ 神經影像學檢查結果；⑤ EEG結果；⑥ 術前及術后發作癥狀，并根據目前認可的國際抗癲癇聯盟(ILAE)定義分為跌倒發作(主要結局)、其他全面性發作和部分性發作；⑦ 術前及術后的抗癲癇藥物AEDs；⑧ 手術并發癥；⑨ 神經系統并發癥；⑩ 長期發病率和死亡率，發作控制效果，其他效果(智商、發展商、生活質量、行為和父母滿意度)。
總的檢測指標是結局和并發癥。其他的數據用于分析是否為預后良好的預測因子或者納入/排除標準。對療效判斷方式相同的研究進行合并，并且用Fisher精確檢驗進行顯著性檢驗。手術和神經系統并發癥的嚴重程度用與Hader等類似的方法進行分類(表 1)。
表1
并發癥的嚴重程度(Hader 2013)
Cochrane協作組偏倚風險評估工具被DGr用于評估研究偏移。用這個工具進行評價的作者通過7個方面進行偏移評估：序列的產生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結果盲法評價、不完整的結果數據、選擇性報告研究結果和其他問題。根據影響研究結果的偏移風險程度，作者將判斷分為高風險偏移、低風險偏移和風險不明偏移。盡管研究中清楚描述了事件的發生，偏移的風險仍未知，或者評估的項目與被評估的研究不相關，將做出不明確的判斷。判斷的標準在Higgins & Green(2011) 中有詳細介紹。
2 結果
最初的文獻檢索查到總共398篇同行評議的文章，其中12篇符合納入標準。PRISMA流程圖如圖 1所示。
圖1
系統性文獻檢索處理流程圖
2.1 設計
1篇研究是前瞻性設計，其余所有的文章都是回顧性病例系列研究。只有1個研究是多中心的。研究的特點如表 2所示。
表2
研究特點和結果
2.2 人群
患者的人群有顯著的異質性，共納入377例患者，其中310例有跌倒發作(82.2%)。Lennox-Gastaut綜合征(LGS)是最常見的癲癇綜合征(n=133；35.3%)，其次是West綜合征(n=26；6.9%)。1篇文章只納入了診斷為LGS的患者；1篇文章只納入了有West綜合征病史的患者；5篇文章納入了多種類型綜合征及病因的患者，但所有這些文章中，LGS都是最常見的綜合征/病因。3篇文章沒有描述病因或綜合征。
2.3 干預
大多數的研究比較了胼胝體全程切開術和VNS或者胼胝體前部切開術；2篇文章只描述了前2/3胼胝體切開術的治療效果。總共報道了180例胼胝體全程切開術，125例胼胝體前部切開術，3例胼胝體后段切開術以及34例VNS；1篇文章沒有報道76例胼胝體切開術患者中35例胼胝體切開范圍。
2.4 結果
大多數研究根據父母描述的發作減少作為評估治療效果的根據。Pinard等報道了跌倒發作的次數或者無某種類型的發作。7篇文章區分為主要發作(跌倒發作)和其他發作進行效果評定，3篇文章只呈現了總的發作控制效果，2篇文章只報道了跌倒發作的控制效果。
作者們對發作控制良好的定義一致性不高，只有5篇研究使用Engel分級標準，將Engel Ⅰ或Ⅱ級定義為效果良好。用Engel分級標準的文章中Shimizu和Maehara沒有細分胼胝體全程切開術和胼胝體前部切開術的療效。其余的研究中，有5篇將效果良好定義為發作減少90%、75%或50%，其中Rahimi等對發作減少75%和50%都進行了分析。Cendes等用Spencer分類標準定義效果良好。Pinard等是唯一描述了3例胼胝體后部切開術的作者，其中有2例患者由于發作控制不佳，進一步行完全切開，而第3例患者術后很少有跌倒發作。根據1篇使用了的效果定義方式(即Engel Ⅰ~Ⅱ級，減少>75%，減少>50%)的文章圖 2展示了全部的效果。Engel分級標準是唯一的被1篇以上文章使用并且區分了不同發作類型效果定義的方式，如圖 3所示。
圖2
發作控制效果(%) a.Engel Ⅰ-Ⅱ級；b.發作減少＞75%；c.發作減少＞50%
圖3
跌倒發作和其他全面性發作Engel Ⅰ~Ⅱ級(%)
2篇研究報道了術后新的發作類型，Rathore等報道6例患者術后24 h之內有發作，但是這些與胼胝體切開的范圍無關。在這2篇報道中29例胼胝體前部切開術患者中6例(20.7%)有新的發作類型，而在Pinard等的研究中，17例胼胝體全程切開術中有3例(17.6%)有新的發作類型，這3例均為全面性發作，而6例有新發作類型的胼胝體前部切開術中5例(83%)為全面性發作。
2篇研究報道了術前及術后AEDs的使用情況，都未發現術后AEDs的數量有改變。Turanl等研究了胼胝體前2/3切開術。You等比較了胼胝體切開術和VNS，發現兩種方式之間AEDs的使用沒有差別。Yang等發現生活質量、行為、智商或者發育商以及父母滿意度的提高與發作控制效果有關。父母滿意度總體良好，70.6%~97.0%不等。
根據每篇文章中臨床判斷的評估，所有報道的神經系統并發癥都是輕度的。失連接綜合征是最常見的神經系統并發癥(n=20; 7.0%)，其中12例患者報道是輕度的。通常都是一過性的，在術后6周之內緩解。除Cendes等報道的1例15歲智力正常的女性患者外(21號患者)，失連接綜合征通常只發生在LGS或者有嚴重智力障礙的兒童。其他的術后神經系統損害相對少見(n=36; 13%)，包括共濟失調、失用癥、異手癥、失寫癥、輕癱和緘默癥，但所有這些都會緩解。不同的手術方式對并發癥的影響不同，胼胝體全程切開術有20例，占15.4%；前部切開術為4例，占6.9%；VNS有3例，約8.8%。
輕度的手術并發癥包括血腫、硬膜下積液、靜脈栓塞和感染，如腦膜炎和骨髓炎。不同手術類型的研究中，胼胝體全程切開術患者有3例，占2.7%，5.9%的胼胝體前部切開術患者(n=3)，0%的VNS患者(n=0)。重度手術并發癥包括腦積水，有1例患者出現了腦積水，但是沒有報道胼胝體切開術的術式。1例患者死于肺炎。
2.5 研究內偏移風險
各研究的偏移風險如表 3所示。大部分納入的研究幾乎在所有的偏移結構域都有高的偏移風險，尤其是與盲法和隱藏相關的結構域。由于所有納入的研究都是觀察性研究，導致每個研究隨機結構域的偏移不明確。3篇文章展示了總的數據，數據或有缺失，導致了失訪偏移，而且有6篇文章沒有描述關鍵的效果評估方法。
表3
作者對研究偏移的評估
2.6 研究間偏移風險
研究間偏移的風險很高，因為所有的研究都是觀察性研究并且沒有隨機，這可能會導致放大研究結果。所有的語種都包括在系統評價的檢索策略中。398篇文章中有9篇是以非英語發表的，其中8篇根據題目和摘要被排除。余下的1篇，由1位擅長日語的學者進行評價。Iwasaki等對13例患者進行了回顧性研究，其中包括2例年齡分別為20和24歲的患者，所以該文章被排除。因此，在選文章的過程中，語言偏移的風險不會很高。但是，由于使用的數據庫獲得的各種研究的難易程度不同，可能存在研究的地域偏移。雖然納入文章和排除的Meta分析以及系統評價的參考文獻都進行了檢索，仍然不可能確保已經徹底的檢索了所有的文獻。Shimizu與之后Shimizu跟Maehara的共同報道的文章是否報道了相同的病例不能確定，這可能導致重復偏移，因為這2篇文章占了總共285例患者中的110例。但是，考慮到Shimizu以及Maehara沒有區分胼胝體全程切開術和胼胝體前部切開術，他們的數據在這個系統評價中沒有納入綜合結果分析中。
在此系統評價中，由于作者們使用的結果評定方式不同，研究間的偏移難以量化。很遺憾，因為很少有研究使用了相同的結果評定方式，漏斗圖分析不能用于評估效果的總偏移。同樣地，也沒有辦法與其他結果評估方式進行比較，因為他們都是被用于單個的研究。
2.7 綜合結果
在3篇使用Engel分級標準評估發作控制效果的研究中(圖 2a)，胼胝體全程切開術比胼胝體前部切開術發作明顯減少的比例更高(88.2% vs. 58.6%, P=0.049)。在4篇使用Engel分級標準比較不同胼胝體切除范圍間跌倒發作控制效果的研究中，胼胝體全程切開術比胼胝體前部切開術跌倒發作明顯減少的比例更高(77.8% vs. 45.4%, P=0.000 36)。以其他方式定義效果的研究中，胼胝體全程切開術與胼胝體前部切開術的效果沒有明顯差別(減少90%：81.2% vs. 33.3%, P=0.11；減少75%：62.5% vs. 68.2%, P=0.79；減少50%：89.6% vs. 77.8%, P=0.22)。Cendes等發現使用Spencer分級標準，胼胝體全程切開術與胼胝體前部切開術的效果沒有明顯差別，這與此系統評價的Fisher精確檢驗的結果一致(76.9% vs. 61.5%, P=0.44)。VNS的效果是根據發作減少75%和50%進行的評定，與胼胝體全程切開術沒有明顯差異(減少75%：35.7% vs. 40.0%, P=0.29；減少50%：90.0% vs. 83.3%, P=0.47)。但是，Cukiert等發現對跌倒發作，胼胝體切開術比VNS的效果更好，這與此系統評價的Fisher精確檢驗的結果一致(90.0% vs. 20.0%, P=0.017)。
在3篇使用Engel分級標準區分了跌倒發作與其他全面性發作的文章中(圖 3)，跌倒發作顯著減少的比例比其他全面性發作明顯更多(67.4% vs. 39.5%, P=0.015)。當以減少50%作為效果良好的標準時，也同樣如此(90.0% vs. 45.4%, P=0.014)。Cendes等發現，用Spencer分級標準，90%的患者術后跌倒發作控制效果良好，且與全面強直-陣攣發作、強直發作和非典型失神發作的效果相似。
胼胝體全程切開術與胼胝體前部切開術之間術后出現新發作類型的比例沒有差別(17.6% vs. 20.7%, P=1.0)。無論是部分性發作(0.0% vs. 3.4%, P=1.0)，還是全面性發作(17.6% vs. 17.2%, P=1.0)，胼胝體全段和前段切開術之間出現新發作類型的比例同樣沒有差別。雖然胼胝體全程切開術的失連接綜合征比例明顯比胼胝體前部切開術更高(12.5% vs. 0%, P < 0.000 1)，其他的神經系統并發癥在不同范圍的胼胝體切開術之間是沒有差異的(15.3% vs. 6.9%, P=0.23)。手術并發癥在胼胝體全程和前部切開術之間也沒有差異(2.7% vs. 5.9%, P=0.39)。
3 討論
總體而言，在所有的胼胝體全程和前部切開術的比較研究中，兒童患者胼胝體切開的范圍更大，發作減少的可能性更大，尤其是跌倒發作。而且胼胝體切開術對跌倒發作比其他全面性發作效果更好，這與其他許多關于胼胝體切開術的文獻是一致的。在2篇比較了VNS與胼胝體切開術的文章中，并沒有發現VNS有更好的效果，雖然Cukiert等發現胼胝體切開術在跌倒發作上有優勢。基于研究結果，他們提出了一種分階段進行胼胝體切開術的方法，即VNS可以作為需進一步胼胝體切開術之前的初步治療選擇。但是，由于VNS花費更高，在發展中國家可能由于價格昂貴，無法實施。
研究中參考使用了的效果分級標準包括Engel分級標準以及Spencer分級標準。效果分級標準的選擇可能會影響效果的顯著性。只有Engel分級標準發現胼胝體全程切開術的發作控制效果比胼胝體前部切開術更好。根據此系統評價顯示，Cendes等用Spencer分級標準沒有發現差異性，可能是由于樣本量太小導致的(n=34)。很明顯，要得到胼胝體切開術療效的合理結論，一致的、嚴格的效果分級標準是至關重要的。
雖然對于回顧性文獻而言，選擇一致的分級標準很重要，但是，選擇被證實有效且公認的發作控制分級標準對片段手術效果也是十分重要的。最新研究顯示，Engel分級標準有良好的評判者間信度，但是在76例被評估的患者中只有1例切開術使用該標準。無論從短期或長遠來看，由于患者通常伴有其他而且常常是嚴重的神經心理問題，對結果的評估將更加復雜。另外，盡管可將Meta分析方法勉強用于回顧性病例研究，但缺乏一致的分級標準，會導致難以進行充分的Meta分析。
對于父母而言，其他的效果可能比發作減少更重要。早期的切除手術能減慢癲癇腦病的進展并且與增加壽命有關。此系統評價納入的1篇研究發現生活質量和行為都與發作控制效果有關。但如果發作有一定程度的減少，父母可能會給予很高的效果評價。實際上，有1項研究中所有的父母都對結果滿意，并且會向其他人推薦手術。
將此系統評價與Hader等報道的控制效果相比，顯示成年患者對結果的滿意度比兒童患者低(減少50%：77% vs. 84.5%;減少75%：54% vs. 64.2%)。由于Hader等沒有在摘要中報道總人數，沒有辦法進行統計分析比較，但其他的研究者也有報道相似的差異性。但相關的文章中報道，在兒童患者中效果與年齡沒有關聯性。盡管Rathore等報道了效果與年齡存在一定關聯趨勢，但早期手術也通常與提高效果無關。Cendes等發現智力與發作控制效果無關，但是Turanl等發現智商＜50的患者效果更差，智商可能反應疾病的嚴重程度。關于智商與預后的關系在其他研究中也存在爭議，但由于沒有更加合理設計的研究，預后因素無法得到確定的結論。
兒童胼胝體切開術的大多數不良反應是短暫的，只有極少數是嚴重的。此系統評價納入的文獻中死亡率是0.26%，患者死于術后并發癥，即肺炎。失連接綜合征在胼胝體全程切開術中發生率有12.5%，在胼胝體前部切開術和VNS中沒有發生。值得注意的是，失連接綜合征都是一過性的，而且通常只出現在有LGS或嚴重智力障礙的患兒中。其他與失連接綜合征相關的局灶性神經系統損害也有出現，但一般都是一過性的。失連接綜合征和其他神經系統并發癥都是基于臨床判斷的。20例失連接綜合征患者中，13例來自于Cendes等系列病例報道，其中12例為輕度的失連接綜合征，并且伴有中-重度的發育遲滯。這突顯了發育遲滯患者的神經系統功能評估高度可變的本質，并且提示失連接綜合征的真正發生率可能被低估。
總的來說，這些研究證據質量不高。雖然由于是觀察性研究，缺乏隨機性導致偏移不明確，但是，每個研究的設計上本身有很高的偏移風險。Guyatt等描述了觀察性研究中可能的兩種偏移來源：① 當只顯示干預組的結果時，會缺乏內部對照；② 當干預組與對照組的預后不同時，會導致預后不平衡。其中10篇文章納入了胼胝體全程切開術的對照，盡管沒有隨機、分配隱藏或者盲法，這還是提供了內部對照。剩下的2篇文章沒有內部對照，只描述了胼胝體前部切開術的效果，所以與其他研究相比，偏移風險增高。不過，無論什么干預方式，都是對于患者最佳的治療方式，因此所有的研究都有預后不平衡的風險。另外，研究之間有很高的報道偏移和地域偏移，此外，兩篇會議論文可能會導致重復偏移，盡管其中一篇的數據沒有納入綜合數據中。雖然胼胝體切開術開展的量比癲癇切除術少，但仍可能有部分病例未被報道(包括此系統評價的作者所隸屬的研究中心)。
對這些文獻的比較和整合，由于患者選擇的廣泛差異以及對手術成功缺乏一致的定義受到挑戰。另外，任何報道缺乏對照組都可能放大結果。證據水平對于提出胼胝體切開術是難治性全面性癲癇的一種治療方式是合理的，可是所有的作者都一致得到了胼胝體切開術是一種安全有效的治療方式的結論。這種結論只有病例對照或者隨機對照試驗(Randomized control trials, RCT)才能證實。以往有癲癇手術的RCT，對于兒童胼胝體切開術研究的主要挑戰是這種干預方式比較少用。Wiebe等的RCT使用方法可以作為這些試驗設計的基礎，這樣可以讓試驗之間更好地進行比較。以創傷性跌倒發作為特點的藥物難治性癲癇，并且既往沒有癲癇手術史的患者符合納入標準。這個試驗可以將選擇胼胝體切開術的患者隨機分為接受胼胝體切開術或繼續12個月最佳的藥物治療。主要的效果可以是臨床有意義的跌倒發作減少(例如：Engel Ⅰ或Ⅱ級)。次要的效果可以包括其他發作類型的Engel Ⅰ或Ⅱ級、生活質量、殘疾、以及死亡。評估最佳的藥物治療方案以及患者的治療效果時，治療方式應該對癲癇專家施盲。由于胼胝體切開術并不常見，多中心試驗很有必要，這會使試驗的設計和可行性更加復雜。后續的隊列研究可以驗證胼胝體切開術后的無跌倒發作率隨時間減少這一以往報道的重要假設是否正確。
最后，雖然纖維束成像技術超出了此系統評價的范圍，最近的彌散張量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)和功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)的研究進展開始揭示了癲癇連接組學，并且可能描繪出各種癲癇綜合征的結構和功能解剖。從治療的觀點，DTI與fMRI結合可以更好定義致癇的腦部結構，從而輔助更有效的手術治療。進一步的研究可以探究這些技術在胼胝體切開術中的應用，并且闡明癲癇發作隨時間而復發的基礎，以及為什么兒童患者的失連接綜合征等神經系統并發癥會緩解。
4 結論
胼胝體切開術對跌倒發作比其他全面發作的治療效果更好。胼胝體全程切開術減少發作的可能性更大，但是胼胝體前部切開術導致失連接綜合征的幾率更小。盡管缺乏一致性的效果分級標準，所有的研究展示了相似的結論，即胼胝體切開術是兒童難治性全面性癲癇的一種安全有效的治療方式。無論如何，證據質量不高以及所有研究都是回顧性研究的設計導致了高估胼胝體切開術有效性的顯著風險。這些證據只能用于提出胼胝體切開術治療難治性全面性癲癇的安全性以及有效性的假設。很顯然，有效的病例對照研究或者隨機對照研究是有必要的。
譯自：Graham D, Tisdall MM, Gill D.Corpus callosotomy outcomes in pediatric patients:a systematic review.Epilepsia, 2016, 57(7)53-1068.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited, a company of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
To cite any of the material contained in this translation, in English or in translation, please use the full English reference at the beginning of each article. To resuse any of the material, please contact John Wiley & Sons (E-mail to: permissionsuk@wiley.com).
本文版權歸屬于John Wiley & Sons有限公司，授權中國抗癲癇協會翻譯。文章翻譯的準確性由中國抗癲癇協會負責，John Wiley & Sons有限公司概不負責。
引用譯文中任一部分(英文原文或者翻譯版本)，敬請在文中使用完整的英文參考文獻，再引用本文任一部分，敬請聯系John Wiley & Sons有限公司(E-mail: permissionsuk@wiley.com)。
