癲癇發作可能發生在剛剛卒中發生以后或在很久以后。此外，癲癇也常發生在患有腦白質疏松的患者。盡管卒中后早期癇性發作被廣泛研究，卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy，PSE)和與腦白質疏松相關癲癇(Epilepsy associated with leukoaraiosis，EAL)研究較少。文章目的是回顧PSE和EAL相關病理生理學，預后和治療情況。并進行了廣泛的文獻檢索，以篩選關于PSE和EAL的動物實驗和臨床文章。同時，還對納入研究中PSE和EAL發生的風險因素進行了系統的回顧分析。PSE是由于瘢痕組織內和其附近神經元興奮性增加引起的。白質改變在EAL中的作用尚待闡明。薈萃分析顯示皮質受累[ OR=3.71，95% CI (2.34, 5.90)，P < 0.001]，腦出血[ OR=2.41，95% CI (1.57, 3.70)，P < 0.001]和早期癇性發作[ OR=4.43，95% CI (2.36, 8.32)，P < 0.001]顯著增加PSE發生風險。關于EAL，沒有前瞻性、基于人群的研究評估不同變量對癲癇發作風險的影響。關于PSE治療的研究相對有限。PSE藥物控制效果通常良好。有關危險因素、預后和EAL治療的資料較缺乏。PSE的病理生理學和危險因素是明確的，但在EAL中仍需進一步闡明。PSE和EAL的治療依賴于臨床醫生的判斷，并應在個人基礎上進行調控。
引用本文： FerlazzoE, GaspariniS, BeghiE, 遲瀟灑, 慕潔. 腦血管疾病繼發癲癇：實驗回顧和臨床危險因素的薈萃分析. 癲癇雜志, 2017, 3(3): 248-256. doi: 10.7507/2096-0247.20170039 復制
要點
●回顧腦血管病相關癲癇的病理生理、預后和治療數據
●薈萃分析結果顯示皮質累及、腦出血和早期癇性發作等是卒中后癲癇的危險因素
●腦白質疏松癥相關性癲癇的病理生理和危險因素仍需進一步闡明
癇性發作可以發生在卒中發生或臨近發生時(急性期癥狀、早期癇性發作)，或卒中發生一段時間(幾d/年)后(晚期或遠期癥狀性癲癇或卒中后癲癇)。這兩種情況有不同的病理生理學機制：早期癇性發作(Early seizure，ES)是由于細胞短暫性生化功能障礙，而卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy，PSE)是由于膠質瘢痕伴神經元興奮性持續改變。此外，這兩種情況在長期隨訪(10年)后具有不同的癲癇發作復發風險：單次ES后復發率為20%，而首次遠期癇性發作后復發率為60%。這些發現是基于癲癇的新臨床定義的基礎上，即首次無明顯原因的癇性發作后，未來10年至少有60%復發的概率。雖然卒中相關性ES在患者和實驗動物模型中都被廣泛研究，但PSE的研究較少。這可能是由于卒中學科和癲癇學科專家之間缺乏合作，導致研究多專注于卒中的臨床特征，而不是PSE中癇性發作的電生理臨床特征。此外，文獻顯示PSE定義、病理生理學和預后存在不同。癇性發作也可能發生在患有小血管疾病(Small vessel diseases，SVDs)的患者中。當現代腦成像技術能夠檢測小的深部梗死和白質稀疏(即，腦白質疏松癥)，SVDs才開始受到關注。腦白質疏松癥常見于伴有其他不明原因的新發癲癇成年患者，但其在癲癇發生中的作用仍存在爭議。SVDs通常由動脈硬化癥或更罕見的其他疾病引起。
本文系統性回顧了SVDs相關性癲癇的實驗模型、流行病學和治療，包括卒中后遠期癥狀性癇性發作，PSE和因動脈硬化引起的腦白質疏松癥相關性癲癇(Epilepsy associated with leukoaraiosis，EAL)。本研究目的在于鼓勵該領域的臨床和實驗研究。
1 方法
1.1 卒中后癲癇和腦白質疏松癥相關性癲癇的系統回顧和危險因素薈萃分析
文獻回顧和檢索策略見原文鏈接S1表格。
1.2 納入標準
PSE的納入標準如下：① 區別了早期和晚期卒中后癇性發作；② 有精確的卒中時間；③ 評估7個預定變量至少有1個作為潛在危險因素，包括年齡、性別、皮質累及、原發性出血或缺血性卒中的出血性轉化、缺血性卒中、梗死范圍或嚴重程度、靜脈注射組織纖維蛋白溶酶原激活劑(intravenous tissue plasminogen activator，tPA)。排除標準如下：① 隨訪時間 < 12個月；② 樣本量 < 50例。根據癲癇的實際定義，我們認為卒中后晚期癇性發作相當于PSE。我們遵循國際抗癲癇聯盟(ILAE)的定義，卒中后7d內發生的癇性發作為ES，而后續發生的癇性發作為PSE。亞組分析進一步考慮ES的定義、研究設計和人口資料差異。對于EAL，唯一的納入標準是評估的5個預定變量中至少1個作為潛在危險因素，包括年齡、性別、系統性高血壓、磁共振成像(MRI)研究發現微出血、腦計算機斷層掃描(CT)或MRI對腦白質疏松癥分級。唯一的排除標準是樣本量 < 50例。
我們采用比值比(OR)和95%置信區間(CI)比較暴露組和非暴露組癇性發作的比例。納入研究異質性采用I2指數進行定量分析(I2 ≥50%為存在異質性)。隨機效應模型和固定效應模型均使用。采用Comprehensive Meta Analysis(3.3.070) 進行薈萃分析。
2 結果和討論
2.1 病理生理：實驗和臨床數據
2.1.1 卒中后癲癇
卒中后瘢痕組織的癲癇發生是由于不同的機制導致，包括細胞膜性質的變化、傳入神經阻滯、選擇性神經元丟失和側枝出芽，導致神經元過度興奮和同步性增強。大多數實驗數據是通過兩種動物模型獲得的，即機械性大腦中動脈閉塞(Middle cerebralartery occlusion，MCAO)和血栓形成。MCAO導致皮質-皮質下卒中，但是這種動物模型常發生ES，但很少有PSE(表 1)。在血栓形成模型中，皮質卒中的血管閉塞是通過外部光束注射新鮮玫瑰紅染料誘導，癇性發作在血管損傷后數周開始，但癲癇發生機制仍有爭議(表 1)。經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)研究發現卒中后周圍區域皮層的興奮過度。在一系列累及初級運動皮層的卒中患者，Kessler等發現83.33%(5/6) PSE患者受累側手臂或腿部出現TMS誘導靜息期(Silent period，SP)，持續時間相對于未受影響側明顯減少，而未在無PSE的對照中發現。Kim等發現PSE患者受累側與未受累側相比，TMS引起的運動誘發電位波幅更大和皮質內易化效應，但未在18例無癲癇的卒中患者中發現。
表1
PSE和EAL實驗模型的主要發現
2.1.2 腦白質疏松癥相關性癲癇
腦白質疏松癥是由于SVD引起小的深部梗死。研究發現自發性高血壓大鼠(Spontaneous hypertensive rats，SHRs)和其卒中易感亞型中存在白質疏松和SVD，成為評估高血壓腦損傷和相關卒中的有用模型(表 1)。不同的實驗研究評估了高血壓調節癇性發作易感性的作用。越來越多的證據支持中樞神經系統中存在獨立的腎素-血管緊張素系統。血管緊張肽似乎通過包括γ-氨基丁酸(GABA)和腺苷等不同的神經遞質系統發揮作用。Tchekalarova等發現SHRs大鼠相比對照組大鼠，對海人酸(KA)誘導的癲癇持續狀態顯示出更高的敏感性，氯沙坦(AT1受體拮抗劑)能夠延遲SHRs大鼠KA誘導的癇性發作開始時間，但對照組大鼠無影響。值得注意的是，在接受顳葉內側切除術控制發作的患者海馬中，AT1和AT2受體均上調，表明腎素-血管緊張素系統參與這些患者癲癇發生的病理生理機制。一些臨床研究發現系統性高血壓是癇性發作的獨立危險因素。一項包括521名受試者(227例首次無誘因癇性發作，294例對照組)的病例對照研究發現，高血壓史是新發癇性發作的獨立危險因素(OR=1.57)。一項基于人群的病例對照研究(145例首次無誘因癇性發作，290例對照組)發現，未控制高血壓癇性發作的風險增加11倍。一項包括4 944例(其中65例有癲癇)的橫斷面病例對照研究發現，高血壓(通過左心室肥大評估)是癲癇的獨立危險因素(OR=2.9)。但是，該研究是基于易患病例，從而限制了高血壓在這65例患者中的致病作用影響。一些臨床研究評估了腦白質疏松癥，SVD和癲癇之間的關系。Maxwell等回顧性分析105例晚發癲癇患者與105例對照人群。他們發現腦血管疾病，包括重度SVDs，在晚發癲癇患者中相比對照組更常見。然而，這兩項研究中半數患者未接受腦MRI檢查，從而限制了推廣結果的可能性。Okroglic等回顧性研究了223例連續SVDs患者臨床癥狀和腦血管危險因素，發現約20%患者出現“卒中癥狀和癇性發作”，特別是額葉和頂枕葉存在大量病變者。作者推測一些皮質下白質病變也可能影響U型纖維，導致癇性發作可能性增高。De Reuck和Van Maele調查了292例腦白質疏松癥患者中認知衰退的數量，有癇性發作44例，無癇性發作248例，有癇性發作患者認知功能下降的比例和嚴重程度更高。作者認為存在潛在的神經變性疾病，而不是白質疏松癥，可能導致這些患者發生癲癇。Gasparini等分析了PSE患者的解剖-電-臨床關系，并與EAL患者對比。該研究納入117例患者(58例PSE，59例EAL)。所有患者均接受腦MRI檢查。兩組患者在癇性發作起源位置存在顯著差異：在PSE患者中，致癇灶與血管病變相關，而EAL患者致癇灶主要在顳葉。但癲癇和腦白質疏松癥之間的聯系可能是偶然關系，因為腦白質疏松癥是年齡組研究中常見的疾病(高齡，平均年齡66.3歲)，顳葉癲癇是所有年齡段中最常見的局灶性癲癇發作。因此，目前還不清楚腦白質疏松癥是否是癲癇產生的原因，且不同變量的作用即皮質微梗死仍需進一步闡明。大多數皮層微梗死因為體積非常小( < 1mm)，低于目前臨床應用的1.5T或3T MRI的最小空間分辨率極限(約1mm)，使用較高場(7T)MRI可能是一種使亞微米級微小梗死可視化，并了解其在EAL中作用的有效方法。
2.2 卒中后癲癇系統回顧和危險因素薈萃分析
PubMed中檢索到197個結果，Scopus中檢索到28個結果，Google Scholar中檢索到191結果。其中371篇因標題/摘要或重復發現被排除，20篇沒有達到納入標準和5個符合排除標準(圖 1)。通過搜索納入研究參考文獻又納入了一篇研究。因此，薈萃分析基于21項研究(表 2)評估，548卒中患者。其中1 411人患有PSE，而隊列研究中PSE全球患病率為4.7%(表 2)。納入研究在研究設計、癇性發作病史、人口和ES定義時間跨度存在差異(表 2)。卒中診斷是根據臨床表現的和腦成像(CT或MRI)。因為年齡梗死范圍或嚴重程度在研究中報道不一致，薈萃分析在四個變量(性別、累及皮層、出血和ES)進行分析。
圖1
PSE危險因素薈萃分析的納入排除標準
表2
PSE危險因素薈萃分析納入研究特征
2.3 皮質累及分析
本研究納入了6項研究。I2=0。結果如圖 2所示，皮質累及是PSE的預測因子，有幾乎四倍的癲癇風險[OR=3.71，95% CI (2.34, 5.90)，P < 0.001]。亞組分析證實，皮質累及是PSE的預測指標。
圖2
皮質累及混合優勢比
2.4 出血分析
該分析共納入15項研究。I2=84%，結果如圖 3所示。出血是PSE的預測因子，具有雙倍的癇性發作風險[OR=2.41，95% CI (1.57, 3.69，P < 0.001]。亞組分析證實出血是PSE預測因素。實際上，當僅考慮回顧性隊列研究或病例對照研究時，出血和PSE之間的關聯無統計學意義[回顧性隊列研究，OR=2.04，95% CI (0.84, 4.9)，P=0.12；病例對照研究，OR=6.55，95% CI (0.89, 48.3)，P=0.07]。
圖3
腦出血混合優勢比
2.5 發生早期癇性發作分析
本分析共納入兩項研究。I2=0。結果如圖 4所示。ES是PSE的預測因子，具有的四倍風險[OR=4.43，95% CI (2.36, 8.32)，P < 0.001]。
圖4
早期癇性發作混合優勢比
2.6 性別分析
該分析納入了13項研究。I2=16%。性別不是PSE的預測因子[女性，OR=0.943，95% CI (0.79, 1.13)]，P=0.52)。亞組分析證實性別不是PSE的預測因子。
2.7 未納入薈萃分析的變量
年齡、卒中大小及嚴重程度的表述異質性(一些研究中為連續變量，其他研究中為離散變量但截點不同)，使這些變量不能在薈萃分析中進行分析。20項研究中有12項評估年齡的影響，這12項研究中的3項表明年齡較小與PSE風險增加相關(表 2)。12項研究評估了卒中的大小或嚴重程度，其中9項研究發現與PSE風險增加有關(表 2)。靜脈注射tPA治療在一項研究中進行了評估，作者發現在接受治療的患者中，與標準藥物治療相比PSE在接受溶栓治療的患者中更常見(20.6% vs. 10.7%，P=0.02)，但多因素分析無統計學意義。
同樣，一項研究評估了早期癇性發作治療對PSE的影響。在該研究中，開始早期的抗癲癇治療不能防止癇性發作(P=0.170)。
2.8 局限、主要發現、新發現
即使納入研究質量相對較差(約半數研究是回顧性研究，且未行頭部MRI檢測)，我們的薈萃分析仍發現皮質受累、出血和ES與PSE的風險相關；性別不是PSE的預測指標。關于靜脈內tPA使用或ES治療對PSE影響的數據不足。在唯一發表的PSE薈萃分析中，出血與PSE無明顯相關性。然而，這項薈萃分析排除了對兒童的研究，且其中4項研究沒有明確區分ES和PSE；最后，ES定義的差異是如何處理的也不清楚。
2.9 腦白質疏松癥相關性癲癇系統回顧和危險因素分析
PubMed檢索到85個結果，Scopus搜索檢索到6個結果，但Google Scholar搜索未檢索到結果。91個結果中，90個因其內容不相關被排除在外，其中一項研究為小樣本。只有一項回顧性隊列研究評估了腦白質疏松癥患者癲癇發作的危險因素。研究納入242例伴或不伴腦白質疏松癥的腔隙性卒中患者；其中37例有癇性發作。性別、系統性高血壓和白質變化的嚴重程度與癇性發作風險增加無關。此外，作者發現其他血管危險因素，腔隙性梗死分布和頻率，兩組的預后差異無統計學意義。作者得出結論沒有證據表明腔隙性梗死直接誘發癇性發作，并推測皮層下卒中的癇性發作可能通過間接或微小的皮層累及導致。值得注意的是，約50%的受試者進行了MRI檢查，因此血管病變數量可能被低估。此外，該研究在選定的人群中進行研究(患者因腔隙性梗死入院)，且腦白質疏松癥的分級不可靠。
目前，EAL的危險因素證據不足。高血壓和其他可能導致癲癇的因素對SVDs患者的影響需進一步評估。
2.10 卒中后癲癇和腦白質疏松癥相關性癲癇的預后和治療
PSE主要見于老年人，因此，醫生應該考慮這種人群中抗癲癇藥物(AEDs)的特異藥效動力學和藥代動力學，如不同病理學的共存、與伴隨治療的相互作用。此外，老年人更容易產生藥物副反應，并且AEDs的濃度必須考慮其狹窄的血藥濃度范圍(“開始緩慢且發展緩慢”)。一般來說，PSE具有良好的預后，并且AEDs控制效果較好。實際上，Semah等進行一項觀察性研究，評估1 148例患有局灶性癲癇和MRI證實大腦病變的患者第1~7年的癲癇發作頻率，發現36例PSE患者預后最好，54%臨床無發作。此外，在Stephen等的一項前瞻性研究評估了550例≥16歲的局灶性癲癇患者，患者接受了至少2年AEDs治療，46例(30.6%)有PSE，其中31例(67%，31/46) 無癇性發作，大多數(68%)患者接受AEDs單藥治療。
支持AEDs治療腦血管意外后對癇性發作進行一級預防的證據不足。Gilad等進行了一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，評估丙戊酸鈉(VPA)在72例自發性腦出血患者一級預防癇性發作的作用，經隨訪1年，發現預后無明顯差異，接受VPA治療的患者PSE發生率為16.6%，安慰劑組為11.1%。沒有研究評估EAL的預后和治療。
2.11 比較不同抗癲癇藥物療效的試驗
一些前瞻性研究比較了不同AEDs在PSE患者中的療效(表 3)。Gilad等進行了一項隨機非對照試驗，比較拉莫三嗪(LTG)和卡馬西平(CBZ)緩釋片在> 18歲且同時患有ES和PSE患者中的作用，盡管差異無統計學意義，但LTG更有效(無癇性發作率：LTG為72%，而CBZ為44%，P=0.06) 且更易耐受(因不良事件退出率：LTG為3%，CBZ為31%，P=0.02)。兩項前瞻性開放標簽研究評估了左乙拉西坦(LEV)單藥治療新發PSE老年患者的效果。兩項研究均報告了LEV有良好的耐受性和功效，約80%達到臨床無發作。因不良反應(如嗜睡)的撤藥率為14%~21%。在一項多中心隨機、開放標簽試驗中，Consoli等比較了LEV或CBZ緩釋片單藥治療PSE患者的療效，兩組間癇性發作控制差異無統計學意義(無癇性發作，LEV組94%，CBZ組為85%，P=0.08)。然而，LEV耐受性更好(副作用，LEV組31%，CBZ組為39%，P=0.02)。最后，在回顧性觀察研究中，Huang等評估了苯妥英鈉(PHT)，VPA，CBZ和新AEDs[奧卡西平(OXC)，氨己烯酸，噻加濱，LTG，TPM，加巴噴丁(GBP)，LEV和普瑞巴林]在3 622例PSE患者中對癇性發作控制療效。他們發現接受VPA和新的AEDs的患者，相比PHT，癇性發作控制效果更好，其急診就診和住院風險更低(表 3)。
表3
抗癲癇藥物對PSE患者療效研究總結
其他一些試驗比較了不同AEDs對各種病因包括腦血管疾病引起的癲癇患者的作用。在隨機雙盲試驗中，Brodie等評估LTG和短效CBZ在24周內對150例≥65歲新發癲癇患者的療效。LTG組30%和CBZ組38%的患者之前曾有腦血管事件。兩組療效相似(兩組> 60%的患者達到無癇性發作)，但與CBZ相比，LTG耐受性更好，在研究結束時保留率更高(LTG組為71%，CBZ組為42%，P < 0.001)。Rowan對593例60歲以上的癲癇患者隨機分為3組進行治療：LTG、CBZ或GBP。CBZ的耐受度低于GBP和LTG(因不良事件撤回率，LTG 12.1%，GBP 21.6%，CBZ 31%，P=0.001)，雖然3種藥物具有類似的療效，53.3%的患者12個月無癇性發作(LTG51.4%，GBP47.4%，CBZ64.3%，P=0.09)。在這項研究中，30%的受試者有腦梗死，16%有動脈粥樣硬化。一項非盲的隨機對照試驗對標準新型抗癲癇藥物(Standard and new antiepileptic drugs，SANAD)進行研究，比較LTG、CBZ(短效或控釋)、GBP、TPM和OXC在不同年齡組新發局灶性癲癇患者的療效和耐受性。研究納入1 721例，其中有108例(6.3%)有卒中病史，研究發現LTG和CBZ療效相當(以治療失敗的時間表示)，而GBP療效較差。LTG和TPM分別為耐受性最好的和最差的藥物(患者報告不良事件，LTG 45%，TPM 53%)。這項研究的局限性在于其非盲設計，可能導致臨床醫生對其治療選擇有偏倚；并且CBZ用量高于治療劑量，因此可能因副作用停藥；而且接受短效或緩釋的CBZ患者的數量未明確。Saetre等進行了一項多中心雙盲研究，評估LTG和CBZ緩釋片在185例≥65歲的新發癲癇患者中的有效性和耐受性，其中大多數患有癥狀性癲癇。雖然特定病因的數據沒有報道，高血壓(占隨機化隊列42%)和腦血管疾病(25%)在這個樣本中很常見。研究表明這兩種藥物具有相似的特征，CBZ的療效更高(無癇性發作率，LTG 63%，CBZ 76%，P=0.07)，LTG耐受性較好(因不良事件撤藥率，LTG 14%，CBZ 25%，P=0.08)。最后，一項隨機雙盲試驗比較CBZ緩釋片，LTG和LEV作為359例老年新發局灶性癲癇患者初始治療的療效，其中絕大多數患者患有腦血管病變，發現3種藥物的療效相當，但LEV的保留率顯著高于CBZ緩釋片(61.5% vs. 45.8%，P=0.02)，類似于LTG(55.6%)。
3 結論
雖然卒中后早期癇性發作已被廣泛地研究，但對PSE和EAL的關注較少。PSE的實驗模型表明癲癇發生機制是與不同皮質區域神經元興奮性的改變相關，也被人類的TMS研究證實。EAL的病理生理學基本上是未知的。實驗和臨床研究數據表明系統性高血壓和腦白質疏松癥可能調控癇性發作敏感性，可能有大腦腎素-血管緊張素系統的作用。但皮質微小梗死或其他輔助因素也可能發揮作用。危險因素(包括系統性高血壓)在EAL發展中的作用以及解釋腦白質疏松癥只是放射檢測的偶然發現或在癲癇發病中發揮作用，需要進一步的動物實驗和臨床研究來確定。此外，SVD和腦白質疏松癥在癲癇患者中的作用尚未清楚。從臨床角度看，我們的薈萃分析顯示，皮質累及、出血和ES增加PSE的風險，而性別似乎不起作用。性別、系統性高血壓和白質病變的嚴重程度是否為EAL的危險因素，需要基于人群的前瞻性研究評估。臨床研究結果表明PSE經AEDs治療后無發作率高。在AEDs中，CBZ緩釋片、LTG和LEV療效較好，且LTG和LEV相比CBZ緩釋片耐受性更高。然而，沒有數據可用于評估EAL的最佳治療。PSE和EAL的治療依賴于臨床醫生的判斷，應注意個性化治療。
譯自：Ferlazzo E, Gasparini S, Beghi E, et al. Epilepsy in cerebrovascular diseases:review of experimental and clinical data with meta-analysis of risk factors.Epilepsia.2016, 57(8)05-1214.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited, a company of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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要點
●回顧腦血管病相關癲癇的病理生理、預后和治療數據
●薈萃分析結果顯示皮質累及、腦出血和早期癇性發作等是卒中后癲癇的危險因素
●腦白質疏松癥相關性癲癇的病理生理和危險因素仍需進一步闡明
癇性發作可以發生在卒中發生或臨近發生時(急性期癥狀、早期癇性發作)，或卒中發生一段時間(幾d/年)后(晚期或遠期癥狀性癲癇或卒中后癲癇)。這兩種情況有不同的病理生理學機制：早期癇性發作(Early seizure，ES)是由于細胞短暫性生化功能障礙，而卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy，PSE)是由于膠質瘢痕伴神經元興奮性持續改變。此外，這兩種情況在長期隨訪(10年)后具有不同的癲癇發作復發風險：單次ES后復發率為20%，而首次遠期癇性發作后復發率為60%。這些發現是基于癲癇的新臨床定義的基礎上，即首次無明顯原因的癇性發作后，未來10年至少有60%復發的概率。雖然卒中相關性ES在患者和實驗動物模型中都被廣泛研究，但PSE的研究較少。這可能是由于卒中學科和癲癇學科專家之間缺乏合作，導致研究多專注于卒中的臨床特征，而不是PSE中癇性發作的電生理臨床特征。此外，文獻顯示PSE定義、病理生理學和預后存在不同。癇性發作也可能發生在患有小血管疾病(Small vessel diseases，SVDs)的患者中。當現代腦成像技術能夠檢測小的深部梗死和白質稀疏(即，腦白質疏松癥)，SVDs才開始受到關注。腦白質疏松癥常見于伴有其他不明原因的新發癲癇成年患者，但其在癲癇發生中的作用仍存在爭議。SVDs通常由動脈硬化癥或更罕見的其他疾病引起。
本文系統性回顧了SVDs相關性癲癇的實驗模型、流行病學和治療，包括卒中后遠期癥狀性癇性發作，PSE和因動脈硬化引起的腦白質疏松癥相關性癲癇(Epilepsy associated with leukoaraiosis，EAL)。本研究目的在于鼓勵該領域的臨床和實驗研究。
1 方法
1.1 卒中后癲癇和腦白質疏松癥相關性癲癇的系統回顧和危險因素薈萃分析
文獻回顧和檢索策略見原文鏈接S1表格。
1.2 納入標準
PSE的納入標準如下：① 區別了早期和晚期卒中后癇性發作；② 有精確的卒中時間；③ 評估7個預定變量至少有1個作為潛在危險因素，包括年齡、性別、皮質累及、原發性出血或缺血性卒中的出血性轉化、缺血性卒中、梗死范圍或嚴重程度、靜脈注射組織纖維蛋白溶酶原激活劑(intravenous tissue plasminogen activator，tPA)。排除標準如下：① 隨訪時間 < 12個月；② 樣本量 < 50例。根據癲癇的實際定義，我們認為卒中后晚期癇性發作相當于PSE。我們遵循國際抗癲癇聯盟(ILAE)的定義，卒中后7d內發生的癇性發作為ES，而后續發生的癇性發作為PSE。亞組分析進一步考慮ES的定義、研究設計和人口資料差異。對于EAL，唯一的納入標準是評估的5個預定變量中至少1個作為潛在危險因素，包括年齡、性別、系統性高血壓、磁共振成像(MRI)研究發現微出血、腦計算機斷層掃描(CT)或MRI對腦白質疏松癥分級。唯一的排除標準是樣本量 < 50例。
我們采用比值比(OR)和95%置信區間(CI)比較暴露組和非暴露組癇性發作的比例。納入研究異質性采用I2指數進行定量分析(I2 ≥50%為存在異質性)。隨機效應模型和固定效應模型均使用。采用Comprehensive Meta Analysis(3.3.070) 進行薈萃分析。
2 結果和討論
2.1 病理生理：實驗和臨床數據
2.1.1 卒中后癲癇
卒中后瘢痕組織的癲癇發生是由于不同的機制導致，包括細胞膜性質的變化、傳入神經阻滯、選擇性神經元丟失和側枝出芽，導致神經元過度興奮和同步性增強。大多數實驗數據是通過兩種動物模型獲得的，即機械性大腦中動脈閉塞(Middle cerebralartery occlusion，MCAO)和血栓形成。MCAO導致皮質-皮質下卒中，但是這種動物模型常發生ES，但很少有PSE(表 1)。在血栓形成模型中，皮質卒中的血管閉塞是通過外部光束注射新鮮玫瑰紅染料誘導，癇性發作在血管損傷后數周開始，但癲癇發生機制仍有爭議(表 1)。經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)研究發現卒中后周圍區域皮層的興奮過度。在一系列累及初級運動皮層的卒中患者，Kessler等發現83.33%(5/6) PSE患者受累側手臂或腿部出現TMS誘導靜息期(Silent period，SP)，持續時間相對于未受影響側明顯減少，而未在無PSE的對照中發現。Kim等發現PSE患者受累側與未受累側相比，TMS引起的運動誘發電位波幅更大和皮質內易化效應，但未在18例無癲癇的卒中患者中發現。
表1
PSE和EAL實驗模型的主要發現
2.1.2 腦白質疏松癥相關性癲癇
腦白質疏松癥是由于SVD引起小的深部梗死。研究發現自發性高血壓大鼠(Spontaneous hypertensive rats，SHRs)和其卒中易感亞型中存在白質疏松和SVD，成為評估高血壓腦損傷和相關卒中的有用模型(表 1)。不同的實驗研究評估了高血壓調節癇性發作易感性的作用。越來越多的證據支持中樞神經系統中存在獨立的腎素-血管緊張素系統。血管緊張肽似乎通過包括γ-氨基丁酸(GABA)和腺苷等不同的神經遞質系統發揮作用。Tchekalarova等發現SHRs大鼠相比對照組大鼠，對海人酸(KA)誘導的癲癇持續狀態顯示出更高的敏感性，氯沙坦(AT1受體拮抗劑)能夠延遲SHRs大鼠KA誘導的癇性發作開始時間，但對照組大鼠無影響。值得注意的是，在接受顳葉內側切除術控制發作的患者海馬中，AT1和AT2受體均上調，表明腎素-血管緊張素系統參與這些患者癲癇發生的病理生理機制。一些臨床研究發現系統性高血壓是癇性發作的獨立危險因素。一項包括521名受試者(227例首次無誘因癇性發作，294例對照組)的病例對照研究發現，高血壓史是新發癇性發作的獨立危險因素(OR=1.57)。一項基于人群的病例對照研究(145例首次無誘因癇性發作，290例對照組)發現，未控制高血壓癇性發作的風險增加11倍。一項包括4 944例(其中65例有癲癇)的橫斷面病例對照研究發現，高血壓(通過左心室肥大評估)是癲癇的獨立危險因素(OR=2.9)。但是，該研究是基于易患病例，從而限制了高血壓在這65例患者中的致病作用影響。一些臨床研究評估了腦白質疏松癥，SVD和癲癇之間的關系。Maxwell等回顧性分析105例晚發癲癇患者與105例對照人群。他們發現腦血管疾病，包括重度SVDs，在晚發癲癇患者中相比對照組更常見。然而，這兩項研究中半數患者未接受腦MRI檢查，從而限制了推廣結果的可能性。Okroglic等回顧性研究了223例連續SVDs患者臨床癥狀和腦血管危險因素，發現約20%患者出現“卒中癥狀和癇性發作”，特別是額葉和頂枕葉存在大量病變者。作者推測一些皮質下白質病變也可能影響U型纖維，導致癇性發作可能性增高。De Reuck和Van Maele調查了292例腦白質疏松癥患者中認知衰退的數量，有癇性發作44例，無癇性發作248例，有癇性發作患者認知功能下降的比例和嚴重程度更高。作者認為存在潛在的神經變性疾病，而不是白質疏松癥，可能導致這些患者發生癲癇。Gasparini等分析了PSE患者的解剖-電-臨床關系，并與EAL患者對比。該研究納入117例患者(58例PSE，59例EAL)。所有患者均接受腦MRI檢查。兩組患者在癇性發作起源位置存在顯著差異：在PSE患者中，致癇灶與血管病變相關，而EAL患者致癇灶主要在顳葉。但癲癇和腦白質疏松癥之間的聯系可能是偶然關系，因為腦白質疏松癥是年齡組研究中常見的疾病(高齡，平均年齡66.3歲)，顳葉癲癇是所有年齡段中最常見的局灶性癲癇發作。因此，目前還不清楚腦白質疏松癥是否是癲癇產生的原因，且不同變量的作用即皮質微梗死仍需進一步闡明。大多數皮層微梗死因為體積非常小( < 1mm)，低于目前臨床應用的1.5T或3T MRI的最小空間分辨率極限(約1mm)，使用較高場(7T)MRI可能是一種使亞微米級微小梗死可視化，并了解其在EAL中作用的有效方法。
2.2 卒中后癲癇系統回顧和危險因素薈萃分析
PubMed中檢索到197個結果，Scopus中檢索到28個結果，Google Scholar中檢索到191結果。其中371篇因標題/摘要或重復發現被排除，20篇沒有達到納入標準和5個符合排除標準(圖 1)。通過搜索納入研究參考文獻又納入了一篇研究。因此，薈萃分析基于21項研究(表 2)評估，548卒中患者。其中1 411人患有PSE，而隊列研究中PSE全球患病率為4.7%(表 2)。納入研究在研究設計、癇性發作病史、人口和ES定義時間跨度存在差異(表 2)。卒中診斷是根據臨床表現的和腦成像(CT或MRI)。因為年齡梗死范圍或嚴重程度在研究中報道不一致，薈萃分析在四個變量(性別、累及皮層、出血和ES)進行分析。
圖1
PSE危險因素薈萃分析的納入排除標準
表2
PSE危險因素薈萃分析納入研究特征
2.3 皮質累及分析
本研究納入了6項研究。I2=0。結果如圖 2所示，皮質累及是PSE的預測因子，有幾乎四倍的癲癇風險[OR=3.71，95% CI (2.34, 5.90)，P < 0.001]。亞組分析證實，皮質累及是PSE的預測指標。
圖2
皮質累及混合優勢比
2.4 出血分析
該分析共納入15項研究。I2=84%，結果如圖 3所示。出血是PSE的預測因子，具有雙倍的癇性發作風險[OR=2.41，95% CI (1.57, 3.69，P < 0.001]。亞組分析證實出血是PSE預測因素。實際上，當僅考慮回顧性隊列研究或病例對照研究時，出血和PSE之間的關聯無統計學意義[回顧性隊列研究，OR=2.04，95% CI (0.84, 4.9)，P=0.12；病例對照研究，OR=6.55，95% CI (0.89, 48.3)，P=0.07]。
圖3
腦出血混合優勢比
2.5 發生早期癇性發作分析
本分析共納入兩項研究。I2=0。結果如圖 4所示。ES是PSE的預測因子，具有的四倍風險[OR=4.43，95% CI (2.36, 8.32)，P < 0.001]。
圖4
早期癇性發作混合優勢比
2.6 性別分析
該分析納入了13項研究。I2=16%。性別不是PSE的預測因子[女性，OR=0.943，95% CI (0.79, 1.13)]，P=0.52)。亞組分析證實性別不是PSE的預測因子。
2.7 未納入薈萃分析的變量
年齡、卒中大小及嚴重程度的表述異質性(一些研究中為連續變量，其他研究中為離散變量但截點不同)，使這些變量不能在薈萃分析中進行分析。20項研究中有12項評估年齡的影響，這12項研究中的3項表明年齡較小與PSE風險增加相關(表 2)。12項研究評估了卒中的大小或嚴重程度，其中9項研究發現與PSE風險增加有關(表 2)。靜脈注射tPA治療在一項研究中進行了評估，作者發現在接受治療的患者中，與標準藥物治療相比PSE在接受溶栓治療的患者中更常見(20.6% vs. 10.7%，P=0.02)，但多因素分析無統計學意義。
同樣，一項研究評估了早期癇性發作治療對PSE的影響。在該研究中，開始早期的抗癲癇治療不能防止癇性發作(P=0.170)。
2.8 局限、主要發現、新發現
即使納入研究質量相對較差(約半數研究是回顧性研究，且未行頭部MRI檢測)，我們的薈萃分析仍發現皮質受累、出血和ES與PSE的風險相關；性別不是PSE的預測指標。關于靜脈內tPA使用或ES治療對PSE影響的數據不足。在唯一發表的PSE薈萃分析中，出血與PSE無明顯相關性。然而，這項薈萃分析排除了對兒童的研究，且其中4項研究沒有明確區分ES和PSE；最后，ES定義的差異是如何處理的也不清楚。
2.9 腦白質疏松癥相關性癲癇系統回顧和危險因素分析
PubMed檢索到85個結果，Scopus搜索檢索到6個結果，但Google Scholar搜索未檢索到結果。91個結果中，90個因其內容不相關被排除在外，其中一項研究為小樣本。只有一項回顧性隊列研究評估了腦白質疏松癥患者癲癇發作的危險因素。研究納入242例伴或不伴腦白質疏松癥的腔隙性卒中患者；其中37例有癇性發作。性別、系統性高血壓和白質變化的嚴重程度與癇性發作風險增加無關。此外，作者發現其他血管危險因素，腔隙性梗死分布和頻率，兩組的預后差異無統計學意義。作者得出結論沒有證據表明腔隙性梗死直接誘發癇性發作，并推測皮層下卒中的癇性發作可能通過間接或微小的皮層累及導致。值得注意的是，約50%的受試者進行了MRI檢查，因此血管病變數量可能被低估。此外，該研究在選定的人群中進行研究(患者因腔隙性梗死入院)，且腦白質疏松癥的分級不可靠。
目前，EAL的危險因素證據不足。高血壓和其他可能導致癲癇的因素對SVDs患者的影響需進一步評估。
2.10 卒中后癲癇和腦白質疏松癥相關性癲癇的預后和治療
PSE主要見于老年人，因此，醫生應該考慮這種人群中抗癲癇藥物(AEDs)的特異藥效動力學和藥代動力學，如不同病理學的共存、與伴隨治療的相互作用。此外，老年人更容易產生藥物副反應，并且AEDs的濃度必須考慮其狹窄的血藥濃度范圍(“開始緩慢且發展緩慢”)。一般來說，PSE具有良好的預后，并且AEDs控制效果較好。實際上，Semah等進行一項觀察性研究，評估1 148例患有局灶性癲癇和MRI證實大腦病變的患者第1~7年的癲癇發作頻率，發現36例PSE患者預后最好，54%臨床無發作。此外，在Stephen等的一項前瞻性研究評估了550例≥16歲的局灶性癲癇患者，患者接受了至少2年AEDs治療，46例(30.6%)有PSE，其中31例(67%，31/46) 無癇性發作，大多數(68%)患者接受AEDs單藥治療。
支持AEDs治療腦血管意外后對癇性發作進行一級預防的證據不足。Gilad等進行了一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，評估丙戊酸鈉(VPA)在72例自發性腦出血患者一級預防癇性發作的作用，經隨訪1年，發現預后無明顯差異，接受VPA治療的患者PSE發生率為16.6%，安慰劑組為11.1%。沒有研究評估EAL的預后和治療。
2.11 比較不同抗癲癇藥物療效的試驗
一些前瞻性研究比較了不同AEDs在PSE患者中的療效(表 3)。Gilad等進行了一項隨機非對照試驗，比較拉莫三嗪(LTG)和卡馬西平(CBZ)緩釋片在> 18歲且同時患有ES和PSE患者中的作用，盡管差異無統計學意義，但LTG更有效(無癇性發作率：LTG為72%，而CBZ為44%，P=0.06) 且更易耐受(因不良事件退出率：LTG為3%，CBZ為31%，P=0.02)。兩項前瞻性開放標簽研究評估了左乙拉西坦(LEV)單藥治療新發PSE老年患者的效果。兩項研究均報告了LEV有良好的耐受性和功效，約80%達到臨床無發作。因不良反應(如嗜睡)的撤藥率為14%~21%。在一項多中心隨機、開放標簽試驗中，Consoli等比較了LEV或CBZ緩釋片單藥治療PSE患者的療效，兩組間癇性發作控制差異無統計學意義(無癇性發作，LEV組94%，CBZ組為85%，P=0.08)。然而，LEV耐受性更好(副作用，LEV組31%，CBZ組為39%，P=0.02)。最后，在回顧性觀察研究中，Huang等評估了苯妥英鈉(PHT)，VPA，CBZ和新AEDs[奧卡西平(OXC)，氨己烯酸，噻加濱，LTG，TPM，加巴噴丁(GBP)，LEV和普瑞巴林]在3 622例PSE患者中對癇性發作控制療效。他們發現接受VPA和新的AEDs的患者，相比PHT，癇性發作控制效果更好，其急診就診和住院風險更低(表 3)。
表3
抗癲癇藥物對PSE患者療效研究總結
其他一些試驗比較了不同AEDs對各種病因包括腦血管疾病引起的癲癇患者的作用。在隨機雙盲試驗中，Brodie等評估LTG和短效CBZ在24周內對150例≥65歲新發癲癇患者的療效。LTG組30%和CBZ組38%的患者之前曾有腦血管事件。兩組療效相似(兩組> 60%的患者達到無癇性發作)，但與CBZ相比，LTG耐受性更好，在研究結束時保留率更高(LTG組為71%，CBZ組為42%，P < 0.001)。Rowan對593例60歲以上的癲癇患者隨機分為3組進行治療：LTG、CBZ或GBP。CBZ的耐受度低于GBP和LTG(因不良事件撤回率，LTG 12.1%，GBP 21.6%，CBZ 31%，P=0.001)，雖然3種藥物具有類似的療效，53.3%的患者12個月無癇性發作(LTG51.4%，GBP47.4%，CBZ64.3%，P=0.09)。在這項研究中，30%的受試者有腦梗死，16%有動脈粥樣硬化。一項非盲的隨機對照試驗對標準新型抗癲癇藥物(Standard and new antiepileptic drugs，SANAD)進行研究，比較LTG、CBZ(短效或控釋)、GBP、TPM和OXC在不同年齡組新發局灶性癲癇患者的療效和耐受性。研究納入1 721例，其中有108例(6.3%)有卒中病史，研究發現LTG和CBZ療效相當(以治療失敗的時間表示)，而GBP療效較差。LTG和TPM分別為耐受性最好的和最差的藥物(患者報告不良事件，LTG 45%，TPM 53%)。這項研究的局限性在于其非盲設計，可能導致臨床醫生對其治療選擇有偏倚；并且CBZ用量高于治療劑量，因此可能因副作用停藥；而且接受短效或緩釋的CBZ患者的數量未明確。Saetre等進行了一項多中心雙盲研究，評估LTG和CBZ緩釋片在185例≥65歲的新發癲癇患者中的有效性和耐受性，其中大多數患有癥狀性癲癇。雖然特定病因的數據沒有報道，高血壓(占隨機化隊列42%)和腦血管疾病(25%)在這個樣本中很常見。研究表明這兩種藥物具有相似的特征，CBZ的療效更高(無癇性發作率，LTG 63%，CBZ 76%，P=0.07)，LTG耐受性較好(因不良事件撤藥率，LTG 14%，CBZ 25%，P=0.08)。最后，一項隨機雙盲試驗比較CBZ緩釋片，LTG和LEV作為359例老年新發局灶性癲癇患者初始治療的療效，其中絕大多數患者患有腦血管病變，發現3種藥物的療效相當，但LEV的保留率顯著高于CBZ緩釋片(61.5% vs. 45.8%，P=0.02)，類似于LTG(55.6%)。
3 結論
雖然卒中后早期癇性發作已被廣泛地研究，但對PSE和EAL的關注較少。PSE的實驗模型表明癲癇發生機制是與不同皮質區域神經元興奮性的改變相關，也被人類的TMS研究證實。EAL的病理生理學基本上是未知的。實驗和臨床研究數據表明系統性高血壓和腦白質疏松癥可能調控癇性發作敏感性，可能有大腦腎素-血管緊張素系統的作用。但皮質微小梗死或其他輔助因素也可能發揮作用。危險因素(包括系統性高血壓)在EAL發展中的作用以及解釋腦白質疏松癥只是放射檢測的偶然發現或在癲癇發病中發揮作用，需要進一步的動物實驗和臨床研究來確定。此外，SVD和腦白質疏松癥在癲癇患者中的作用尚未清楚。從臨床角度看，我們的薈萃分析顯示，皮質累及、出血和ES增加PSE的風險，而性別似乎不起作用。性別、系統性高血壓和白質病變的嚴重程度是否為EAL的危險因素，需要基于人群的前瞻性研究評估。臨床研究結果表明PSE經AEDs治療后無發作率高。在AEDs中，CBZ緩釋片、LTG和LEV療效較好，且LTG和LEV相比CBZ緩釋片耐受性更高。然而，沒有數據可用于評估EAL的最佳治療。PSE和EAL的治療依賴于臨床醫生的判斷，應注意個性化治療。
譯自：Ferlazzo E, Gasparini S, Beghi E, et al. Epilepsy in cerebrovascular diseases:review of experimental and clinical data with meta-analysis of risk factors.Epilepsia.2016, 57(8)05-1214.
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