癲癇為最常見神經系統疾病之一。據世界衛生組織(WHO)數據統計，世界癲癇患病率為4‰~10‰。研究表明，半數以上兒童癲癇的病因與遺傳相關。只與遺傳相關而無其他潛在病因的癲癇及癲癇綜合征稱之為遺傳性癲癇，遺傳性癲癇的主要類型是遺傳性全面性癲癇，而兒童失神癲癇(Childhood absence epilepsy，CAE)屬于遺傳性全面性癲癇，約占兒童期起病癲癇的5%~15%。目前國內外雖已報道了一系列與癲癇相關的易感基因，并設計基因芯片作為基因篩查手段，但癲癇的發病原因及致病機制尚不明確。部分CAE患兒成年后出現肌陣攣發作、強直陣攣性發作等其他全面性發作類型，提示遺傳性全面性癲癇可能有共同的易感基因。CAE具有典型的臨床表型和腦電圖特征，易于確保研究對象的一致性，對癲癇易感基因方面的研究有很大優勢。總結CAE易感基因相關研究進展，對于闡明其發病機制、進一步了解CAE病因與發病機制，以及對遺傳性癲癇的診斷、治療、遺傳咨詢都具有重要意義。
引用本文： 蘇文婷, 牛爭平. 兒童失神癲癇易感基因的研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(3): 238-242. doi: 10.7507/2096-0247.20170037 復制
兒童失神癲癇(Childhood absence epilepsy，CAE)的臨床特征為短暫的(5~20 s)、突然的意識喪失、雙眼凝視，腦電圖(EEG)可見雙側同步對稱的2.5~3.5Hz棘慢波爆發，一般3~8歲起病，每日發作數次至數百次，青春期后可自行消失[1-4]。研究認為其遺傳方式為年齡依賴的常染色體顯性遺傳或多基因遺傳[5]。目前認為，CAE的發病機制與編碼離子通道和非離子通道的基因相關。盡管編碼非離子通道的基因比例有所上升，編碼離子通道的基因所占比例仍然較多。常見的編碼離子通道的基因主要包括編碼鈣離子通道的基因、編碼氯離子通道的基因、編碼鉀離子通道的基因。編碼鈣離子通道的基因主要為CACNA1H、CACNA1A、CACNB4、CACNG3；氯離子通道分為電壓門控氯離子通道和配體門控氯離子通道，編碼電壓門控氯離子通道的基因主要為CLCN2，編碼配體門控氯離子通道的基因主要為GABRA1、GABRA6、GABRB3、GABRG2；編碼鉀離子通道的基因主要為KCNJ3。編碼非離子通道的基因主要包括NIPA2、OPRM、JRK/JH8、DAT、LGI4[6]。本文將對已發現的部分CAE易感基因作一綜述。
1 鈣離子通道相關基因
鈣離子通道是最早發現與CAE相關的離子通道。鈣離子通道分為高電壓激活和低電壓激活鈣離子通道兩種類型。高電壓激活鈣離子通道是由α亞基及多種輔助亞基α2、β、γ、δ組成的多聚體，分為L型、P/Q型、N型、R型；低電壓激活鈣離子通道單獨由α1亞基組成，即T型鈣通道，分為Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3。目前發現多個亞基的編碼基因包含CAE的易感基因，這些易感基因為T型鈣通道基因α1H(Calcium channel voltage-dependent T type alpha 1H subumit, CACNA1H)、CACNA1A、CACNB4、CACNG3。下面將對鈣離子通道的編碼基因進行簡單闡述。
CACNA1H基因定位于16p13.3，全長82.4 kb，共35個外顯子，該基因編碼的蛋白為電壓依賴性T型鈣離子通道α1亞基家族的成員(α1H，通道Cav3.2)，主要表達于丘腦網狀核中，該基因為我國在國際上首次證明T型鈣離子通道與CAE的遺傳相關。陳育才等[7]選取了來自北方漢族的118例CAE患兒，對CACNA1H基因的3~35外顯子及外顯子與內含子交界處進行測序，在14例CAE患兒中發現CACNA1H基因出現12種錯義突變，推測CACNA1H基因可能為CAE的易感基因之一。鑒于先前的12種突變中有10種突變位于CACNA1H基因的外顯子7~11，呂建軍等[8]收集48例CAE患兒進行CACNA1H基因的外顯子6~12及其相鄰的部分內含子的突變篩查，發現4個突變位點只在CAE患兒中出現，其中G773D和H515Y為錯義突變。Liang等[9]對中國漢族100例CAE患兒和191名正常兒童的CACNA1H基因的6~12外顯子進行測序，11個突變位點只發生在CAE患兒中，進一步支持CACNA1H基因可能是中國漢族CAE的一個重要的易感基因。后續的體外電生理研究[10]表明CACNA1H基因突變可以引起促進神經元點燃和失神發作的Cav3.2通道電生理變化，證實CACNA1H基因為CAE的易感基因。Peloquin等[11]認為CACNA1H基因突變導致T型鈣離子通道的門控動力學改變，更多鈣離子流入細胞內，導致鈣離子蓄積，神經元興奮性增強，最終導致CAE發作。
另一個編碼鈣離子通道α1亞基的基因為CACNA1A，編碼P/Q型鈣通道Cav2.1，其定位于19p13，廣泛表達于浦肯野纖維，通過調節鈣離子內流，參與控制神經遞質釋放。2001年Jouvenceau等[12]在一例失神發作伴小腦性共濟失調兒童的CACNA1A基因中發現了1個雜合性突變(C5733T)，該突變轉錄翻譯成未成熟的終止突變(R1820stop)，使翻譯提前終止，鈣通道孔形成亞單位C末端完全缺失而導致鈣離子流明顯減少。隨后，2004年Imbrici等[13]在一個表型為失神癲癇伴共濟失調的3代家系中，發現了CACNA1A基因的錯義突變E147K可導致Cav2.1通道功能減弱，進一步驗證了先前的結論。CACNA1A基因發生突變，會影響膜興奮性及依賴鈣內流的神經遞質釋放，皮質-丘腦-皮質環路異常震蕩節律導致癇樣放電[6]。
CACNB4基因編碼的蛋白為鈣離子通道的β4亞基，為輔助亞基，與α1亞基相互作用可調節鈣離子流量、通道激活與失活的速度等。該基因定位于2q22-23，為驗證CACNB4基因在癲癇遺傳學病因中的作用，Escayg等[14]對90例特發性癲癇和71例周期性共濟失調家庭的CACNB4基因的14個外顯子測序，在一例伴有失神發作的特發性癲癇的家系研究中發現，患者在CACNB4基因第3外顯子出現G-T雜合突變(C104F)，而家系中的正常人未發現這種雜合突變，C104F突變可能通過影響β4亞基與其他蛋白的相互作用而改變通道功能，引起鈣離子通道的電流增強和失活過程中快成分時程的縮短，最終導致神經元興奮性增強。
CACNG3基因編碼鈣離子通道γ3亞基，該基因定位于16p12-p13.1，Everett等[15]對65個家庭的CACNG3基因進行連鎖分析，確定該基因為CAE的易感基因。
2 氯離子通道相關基因
中樞神經系統中，氯離子通道包括電壓門控氯離子通道和配體門控氯離子通道。前者包括4個家族成員，CLC-1、CLC-2、CLC-Ka/b和CLC轉運體，目前認為CLCN2基因與癲癇相關；后者包括γ-氨基丁酸A(GABAA)受體、GABAB受體、GABAC受體3種，其中GABAA受體的編碼基因與CAE密切相關。GABAA受體由5種亞基組成。GABA作用于該受體后氯通道開放，氯離子內流增加，使膜電位超極化，抑制神經信號的傳遞，降低細胞興奮性。目前編碼GABAA受體亞基α、β、γ的基因均出現了CAE的易感基因，這些基因為：GABRA1、GABRA6、GABRB3、GABRG2。
CLCN2基因位于3q27.1，編碼電壓門控氯離子通道CLCN2, 該通道是一類廣泛表達的氯通道，對維持細胞內低氯具有重要作用。Haug等[16]確定了CLCN2基因的3個突變，分別是Met200fsX231、del74-1171、Gly715Glu。Met200fsX231、del74-1171突變導致氯離子流出功能受損，使GABA能神經元傳導功能受抑制，Gly715Glu突變雖不改變電流的幅度，但引起膜去極化并過度興奮，但clc-2-/+小鼠模型未表現出以上行為學及形態學異常，clc-2-/-小鼠也未出現自發性驚厥或藥物誘導的癲癇易感性增加，因此該基因在遺傳性癲癇中的作用存在很大爭議。Everett等[17]提出CLCN2基因可能與CAE關聯，但Stogmann等[18]在61例特發性全面性癲癇和35例顳葉癲癇患者中并未發現在CLCN2基因的致病性突變，這表明CLCN2基因突變不是此類癲癇的常見病因。Niemeye等[19]認為沒有證據表明CLCN2變異對特發性全身性癲癇產生作用。因此該基因在癲癇致病機制中的作用仍存在很大爭議。
GABRA1基因位于5q34，是編碼GABAA受體的α1亞基。Maljevic等[20]對98例CAE患者進行測序，結果在一例患者的GABRA1基因中發現1個堿基對的缺失，并產生框移突變，該基因發生S326fs328X突變，導致第3個跨膜結構域內第328位密碼子過早終止，從而影響GABAA受體的功能，后續對HEK 293細胞的功能表達，研究顯示由該突變體組成的GABAA受體僅表達于胞質內，不能表達于膜上，且通道內無電流產生，所以當突變體和野生型亞基共轉，GABAA受體功能缺失。也有報道示GABRA1基因存在其他突變，如錯義突變A322D。但是，功能研究表明[21]，兩種基因突變的致病機制是截然不同的。突變S326fs328X是提前出現翻譯終止密碼子，導致截短的受體亞基蛋白的產生，同時通過無義介導的mRNA降解途徑(Nonsense-mediated mRNA decay, NMD)引發mRNA降解，并伴有內質網相關降解途徑(Endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD)所致的翻譯蛋白的減少，從而通過多種途徑導致GABAA受體α1亞基的功能障礙，而A322D是通過ERAD使翻譯的蛋白減少，從而導致GABAA受體α1亞基的功能缺陷。
除GABRA1基因外，GABAA受體相關基因GABRA6也被證實與CAE密切相關。GABRA6基因定位于5q34，是編碼GABAA受體的α6亞基。Dibbens等[22]報道了GABRA6基因在CAE患者中的突變(R46W)，繼之便有研究者[23]對其功能進行研究，發現α6亞基的突變體影響了受體的亞基裝配，導致受體在膜上的表達減少，通道內流量密度減低，使GABA對神經細胞的抑制作用減弱，從而誘發癲癇的發生。
編碼GABAA受體β3亞基的GABRB3基因也是CAE的易感基因之一。Feucht等[24]對50例CAE患兒的奧地利核心家系的GABAA受體亞單位基因GABRB3進行傳遞不平衡分析(Transmission disequilibrium test，TDT)，提示GABRB3基因可能是CAE的易感基因或與之存在連鎖不平衡。Urak等[25]對45例CAE患者及其父母的GABRB3基因進行TDT分析，結果表明GABRB3基因從外顯子Ia啟動因子到內含子3基因區的13個單核苷酸與CAE相關，GABRB3基因表達減少，可能引起失神發作。Tanaka等[26]在48例CAE家系中發現3個GABRB3錯義突變(Pro11Ser、Ser15Phe、Gly32Arg)，突變部位均在氨基酸β3-v2亞基中，這些突變導致外顯子1和2的糖基化，影響β3亞基成熟和從內質網轉運到膜表面，從而減弱GABA誘發電流。Gurba等[27]認為GABRB3基因中Gly32Arg突變可以通過影響GABAA受體β3亞基的糖基化和受體通道平均開放時間來削弱GABAA受體對神經元興奮的抑制作用。
此外，GABRG2基因也被證實與CAE相關，GABRG2基因位于5q31.1-q33.1，包含9個外顯子，編碼配體門控氯離子通道GABRA γ2亞基。Wallace等[28]在CAE與熱性驚厥(Febrile convulsion, FS)單獨或合并存在的患者中，確定了GABRG2基因突變位點Arg82Gln (R43Q)。雖然CAE和FS起病形式不同，但CAE患者中10%~15%幼年時期有FS史，提示兩者間可能存在共同的致病機制。Marini等[29]對一例有以CAE與FS為主要類型的35例癲癇患者的大家族進行基因篩查和連鎖分析，結果表明編碼GABAA受體γ2亞單位的基因和另外1個基因相互作用導致失神發作。Tan等[30]制造了一種GABAA受體γ2亞單位點突變R43Q的小鼠模型，發現皮質錐體神經元記錄的GABA介導的突觸電流顯著減少，而在丘腦網狀核和腹側基底核沒有發現，由此推測皮質抑制減少是人類R43Q突變的CAE的基礎。
3 非離子通道相關基因
NIPA2基因編碼鎂離子轉運體，為我國首次在世界提出的與CAE相關的基因。NIPA2基因位于15q11.2，是一個具有高度選擇性的鎂轉運蛋白[31, 32]，它的功能是將細胞外的鎂離子進入細胞質。基于張平平等[33]發現染色體15q11.2和15q13.3區域的微缺失與中國兒童CAE的相關性，Jiang等[34]證實了NIPA2基因為CAE的易感基因。鎂離子在體內調控大電導鉀離子通道(Bigcon ductance calcium activated potassium channel, BK)[35]，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)[36, 37]等離子通道和受體的功能。BK通道調節動作電位的超級化和終止過程[35]，而NMDA受體調節突觸信號的傳遞和可塑性[38]。因此，可以推測NIPA2基因突變引起NIPA2功能改變后導致細胞質內鎂離子降低，繼而調控相關離子通道和受體，引起了CAE的發作。
LGI1基因為人類首次發現的與癲癇相關的非離子通道編碼基因，而該基因被發現于常染色體顯性遺傳的顳葉癲癇(Autosomal dominant lateral temporal epilepsy, ADLTE)患者中。繼該基因之后，Wenli等[39]在LGI1的同源基因中發現LGI4可能與CAE的遺傳相關，該基因定位于11q13.11，共有9個外顯子。目前對于非離子通道編碼基因研究較少，其致病機制需進一步研究發現。
Jerky同源人類染色體8基因(Jerky homologue a human on chromosome 8, JH8)基因位于8q24.3。Fong等[3]于1998年通過對來自印度孟買的一例5代CAE大家系的連鎖分析，提示染色體8q與CAE易感基因連鎖。Sugimoto等[40]于2000年對這例5代CAE大家系進行了更深入的研究，構建了染色體8q24細菌人工染色體和酵母人工染色體，進一步將范圍縮小到D8S554和D8S502之間1.5Mb, 命名為ECA1區，通過遺產連鎖分析描繪了有持續強直痙攣發作的CAE染色體8q24位點，應用4.10集合優勢對數評分，對6個家庭的配對分析確定了D8S534與CAE連鎖。
綜上，文章對目前已發現的部分CAE易感基因進行了簡要的介紹，但易感基因及致病突變的研究仍不全面，隨著基因二代測序技術的發展，越來越多的基因被檢測出來，將大大促進癲癇遺傳學研究的發展。CAE的分子遺傳學方面研究成果的取得，對于基因診斷、開展產前診斷遺傳咨詢、研制有效的抗癲癇藥物，具有重要意義。
兒童失神癲癇(Childhood absence epilepsy，CAE)的臨床特征為短暫的(5~20 s)、突然的意識喪失、雙眼凝視，腦電圖(EEG)可見雙側同步對稱的2.5~3.5Hz棘慢波爆發，一般3~8歲起病，每日發作數次至數百次，青春期后可自行消失[1-4]。研究認為其遺傳方式為年齡依賴的常染色體顯性遺傳或多基因遺傳[5]。目前認為，CAE的發病機制與編碼離子通道和非離子通道的基因相關。盡管編碼非離子通道的基因比例有所上升，編碼離子通道的基因所占比例仍然較多。常見的編碼離子通道的基因主要包括編碼鈣離子通道的基因、編碼氯離子通道的基因、編碼鉀離子通道的基因。編碼鈣離子通道的基因主要為CACNA1H、CACNA1A、CACNB4、CACNG3；氯離子通道分為電壓門控氯離子通道和配體門控氯離子通道，編碼電壓門控氯離子通道的基因主要為CLCN2，編碼配體門控氯離子通道的基因主要為GABRA1、GABRA6、GABRB3、GABRG2；編碼鉀離子通道的基因主要為KCNJ3。編碼非離子通道的基因主要包括NIPA2、OPRM、JRK/JH8、DAT、LGI4[6]。本文將對已發現的部分CAE易感基因作一綜述。
1 鈣離子通道相關基因
鈣離子通道是最早發現與CAE相關的離子通道。鈣離子通道分為高電壓激活和低電壓激活鈣離子通道兩種類型。高電壓激活鈣離子通道是由α亞基及多種輔助亞基α2、β、γ、δ組成的多聚體，分為L型、P/Q型、N型、R型；低電壓激活鈣離子通道單獨由α1亞基組成，即T型鈣通道，分為Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3。目前發現多個亞基的編碼基因包含CAE的易感基因，這些易感基因為T型鈣通道基因α1H(Calcium channel voltage-dependent T type alpha 1H subumit, CACNA1H)、CACNA1A、CACNB4、CACNG3。下面將對鈣離子通道的編碼基因進行簡單闡述。
CACNA1H基因定位于16p13.3，全長82.4 kb，共35個外顯子，該基因編碼的蛋白為電壓依賴性T型鈣離子通道α1亞基家族的成員(α1H，通道Cav3.2)，主要表達于丘腦網狀核中，該基因為我國在國際上首次證明T型鈣離子通道與CAE的遺傳相關。陳育才等[7]選取了來自北方漢族的118例CAE患兒，對CACNA1H基因的3~35外顯子及外顯子與內含子交界處進行測序，在14例CAE患兒中發現CACNA1H基因出現12種錯義突變，推測CACNA1H基因可能為CAE的易感基因之一。鑒于先前的12種突變中有10種突變位于CACNA1H基因的外顯子7~11，呂建軍等[8]收集48例CAE患兒進行CACNA1H基因的外顯子6~12及其相鄰的部分內含子的突變篩查，發現4個突變位點只在CAE患兒中出現，其中G773D和H515Y為錯義突變。Liang等[9]對中國漢族100例CAE患兒和191名正常兒童的CACNA1H基因的6~12外顯子進行測序，11個突變位點只發生在CAE患兒中，進一步支持CACNA1H基因可能是中國漢族CAE的一個重要的易感基因。后續的體外電生理研究[10]表明CACNA1H基因突變可以引起促進神經元點燃和失神發作的Cav3.2通道電生理變化，證實CACNA1H基因為CAE的易感基因。Peloquin等[11]認為CACNA1H基因突變導致T型鈣離子通道的門控動力學改變，更多鈣離子流入細胞內，導致鈣離子蓄積，神經元興奮性增強，最終導致CAE發作。
另一個編碼鈣離子通道α1亞基的基因為CACNA1A，編碼P/Q型鈣通道Cav2.1，其定位于19p13，廣泛表達于浦肯野纖維，通過調節鈣離子內流，參與控制神經遞質釋放。2001年Jouvenceau等[12]在一例失神發作伴小腦性共濟失調兒童的CACNA1A基因中發現了1個雜合性突變(C5733T)，該突變轉錄翻譯成未成熟的終止突變(R1820stop)，使翻譯提前終止，鈣通道孔形成亞單位C末端完全缺失而導致鈣離子流明顯減少。隨后，2004年Imbrici等[13]在一個表型為失神癲癇伴共濟失調的3代家系中，發現了CACNA1A基因的錯義突變E147K可導致Cav2.1通道功能減弱，進一步驗證了先前的結論。CACNA1A基因發生突變，會影響膜興奮性及依賴鈣內流的神經遞質釋放，皮質-丘腦-皮質環路異常震蕩節律導致癇樣放電[6]。
CACNB4基因編碼的蛋白為鈣離子通道的β4亞基，為輔助亞基，與α1亞基相互作用可調節鈣離子流量、通道激活與失活的速度等。該基因定位于2q22-23，為驗證CACNB4基因在癲癇遺傳學病因中的作用，Escayg等[14]對90例特發性癲癇和71例周期性共濟失調家庭的CACNB4基因的14個外顯子測序，在一例伴有失神發作的特發性癲癇的家系研究中發現，患者在CACNB4基因第3外顯子出現G-T雜合突變(C104F)，而家系中的正常人未發現這種雜合突變，C104F突變可能通過影響β4亞基與其他蛋白的相互作用而改變通道功能，引起鈣離子通道的電流增強和失活過程中快成分時程的縮短，最終導致神經元興奮性增強。
CACNG3基因編碼鈣離子通道γ3亞基，該基因定位于16p12-p13.1，Everett等[15]對65個家庭的CACNG3基因進行連鎖分析，確定該基因為CAE的易感基因。
2 氯離子通道相關基因
中樞神經系統中，氯離子通道包括電壓門控氯離子通道和配體門控氯離子通道。前者包括4個家族成員，CLC-1、CLC-2、CLC-Ka/b和CLC轉運體，目前認為CLCN2基因與癲癇相關；后者包括γ-氨基丁酸A(GABAA)受體、GABAB受體、GABAC受體3種，其中GABAA受體的編碼基因與CAE密切相關。GABAA受體由5種亞基組成。GABA作用于該受體后氯通道開放，氯離子內流增加，使膜電位超極化，抑制神經信號的傳遞，降低細胞興奮性。目前編碼GABAA受體亞基α、β、γ的基因均出現了CAE的易感基因，這些基因為：GABRA1、GABRA6、GABRB3、GABRG2。
CLCN2基因位于3q27.1，編碼電壓門控氯離子通道CLCN2, 該通道是一類廣泛表達的氯通道，對維持細胞內低氯具有重要作用。Haug等[16]確定了CLCN2基因的3個突變，分別是Met200fsX231、del74-1171、Gly715Glu。Met200fsX231、del74-1171突變導致氯離子流出功能受損，使GABA能神經元傳導功能受抑制，Gly715Glu突變雖不改變電流的幅度，但引起膜去極化并過度興奮，但clc-2-/+小鼠模型未表現出以上行為學及形態學異常，clc-2-/-小鼠也未出現自發性驚厥或藥物誘導的癲癇易感性增加，因此該基因在遺傳性癲癇中的作用存在很大爭議。Everett等[17]提出CLCN2基因可能與CAE關聯，但Stogmann等[18]在61例特發性全面性癲癇和35例顳葉癲癇患者中并未發現在CLCN2基因的致病性突變，這表明CLCN2基因突變不是此類癲癇的常見病因。Niemeye等[19]認為沒有證據表明CLCN2變異對特發性全身性癲癇產生作用。因此該基因在癲癇致病機制中的作用仍存在很大爭議。
GABRA1基因位于5q34，是編碼GABAA受體的α1亞基。Maljevic等[20]對98例CAE患者進行測序，結果在一例患者的GABRA1基因中發現1個堿基對的缺失，并產生框移突變，該基因發生S326fs328X突變，導致第3個跨膜結構域內第328位密碼子過早終止，從而影響GABAA受體的功能，后續對HEK 293細胞的功能表達，研究顯示由該突變體組成的GABAA受體僅表達于胞質內，不能表達于膜上，且通道內無電流產生，所以當突變體和野生型亞基共轉，GABAA受體功能缺失。也有報道示GABRA1基因存在其他突變，如錯義突變A322D。但是，功能研究表明[21]，兩種基因突變的致病機制是截然不同的。突變S326fs328X是提前出現翻譯終止密碼子，導致截短的受體亞基蛋白的產生，同時通過無義介導的mRNA降解途徑(Nonsense-mediated mRNA decay, NMD)引發mRNA降解，并伴有內質網相關降解途徑(Endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD)所致的翻譯蛋白的減少，從而通過多種途徑導致GABAA受體α1亞基的功能障礙，而A322D是通過ERAD使翻譯的蛋白減少，從而導致GABAA受體α1亞基的功能缺陷。
除GABRA1基因外，GABAA受體相關基因GABRA6也被證實與CAE密切相關。GABRA6基因定位于5q34，是編碼GABAA受體的α6亞基。Dibbens等[22]報道了GABRA6基因在CAE患者中的突變(R46W)，繼之便有研究者[23]對其功能進行研究，發現α6亞基的突變體影響了受體的亞基裝配，導致受體在膜上的表達減少，通道內流量密度減低，使GABA對神經細胞的抑制作用減弱，從而誘發癲癇的發生。
編碼GABAA受體β3亞基的GABRB3基因也是CAE的易感基因之一。Feucht等[24]對50例CAE患兒的奧地利核心家系的GABAA受體亞單位基因GABRB3進行傳遞不平衡分析(Transmission disequilibrium test，TDT)，提示GABRB3基因可能是CAE的易感基因或與之存在連鎖不平衡。Urak等[25]對45例CAE患者及其父母的GABRB3基因進行TDT分析，結果表明GABRB3基因從外顯子Ia啟動因子到內含子3基因區的13個單核苷酸與CAE相關，GABRB3基因表達減少，可能引起失神發作。Tanaka等[26]在48例CAE家系中發現3個GABRB3錯義突變(Pro11Ser、Ser15Phe、Gly32Arg)，突變部位均在氨基酸β3-v2亞基中，這些突變導致外顯子1和2的糖基化，影響β3亞基成熟和從內質網轉運到膜表面，從而減弱GABA誘發電流。Gurba等[27]認為GABRB3基因中Gly32Arg突變可以通過影響GABAA受體β3亞基的糖基化和受體通道平均開放時間來削弱GABAA受體對神經元興奮的抑制作用。
此外，GABRG2基因也被證實與CAE相關，GABRG2基因位于5q31.1-q33.1，包含9個外顯子，編碼配體門控氯離子通道GABRA γ2亞基。Wallace等[28]在CAE與熱性驚厥(Febrile convulsion, FS)單獨或合并存在的患者中，確定了GABRG2基因突變位點Arg82Gln (R43Q)。雖然CAE和FS起病形式不同，但CAE患者中10%~15%幼年時期有FS史，提示兩者間可能存在共同的致病機制。Marini等[29]對一例有以CAE與FS為主要類型的35例癲癇患者的大家族進行基因篩查和連鎖分析，結果表明編碼GABAA受體γ2亞單位的基因和另外1個基因相互作用導致失神發作。Tan等[30]制造了一種GABAA受體γ2亞單位點突變R43Q的小鼠模型，發現皮質錐體神經元記錄的GABA介導的突觸電流顯著減少，而在丘腦網狀核和腹側基底核沒有發現，由此推測皮質抑制減少是人類R43Q突變的CAE的基礎。
3 非離子通道相關基因
NIPA2基因編碼鎂離子轉運體，為我國首次在世界提出的與CAE相關的基因。NIPA2基因位于15q11.2，是一個具有高度選擇性的鎂轉運蛋白[31, 32]，它的功能是將細胞外的鎂離子進入細胞質。基于張平平等[33]發現染色體15q11.2和15q13.3區域的微缺失與中國兒童CAE的相關性，Jiang等[34]證實了NIPA2基因為CAE的易感基因。鎂離子在體內調控大電導鉀離子通道(Bigcon ductance calcium activated potassium channel, BK)[35]，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)[36, 37]等離子通道和受體的功能。BK通道調節動作電位的超級化和終止過程[35]，而NMDA受體調節突觸信號的傳遞和可塑性[38]。因此，可以推測NIPA2基因突變引起NIPA2功能改變后導致細胞質內鎂離子降低，繼而調控相關離子通道和受體，引起了CAE的發作。
LGI1基因為人類首次發現的與癲癇相關的非離子通道編碼基因，而該基因被發現于常染色體顯性遺傳的顳葉癲癇(Autosomal dominant lateral temporal epilepsy, ADLTE)患者中。繼該基因之后，Wenli等[39]在LGI1的同源基因中發現LGI4可能與CAE的遺傳相關，該基因定位于11q13.11，共有9個外顯子。目前對于非離子通道編碼基因研究較少，其致病機制需進一步研究發現。
Jerky同源人類染色體8基因(Jerky homologue a human on chromosome 8, JH8)基因位于8q24.3。Fong等[3]于1998年通過對來自印度孟買的一例5代CAE大家系的連鎖分析，提示染色體8q與CAE易感基因連鎖。Sugimoto等[40]于2000年對這例5代CAE大家系進行了更深入的研究，構建了染色體8q24細菌人工染色體和酵母人工染色體，進一步將范圍縮小到D8S554和D8S502之間1.5Mb, 命名為ECA1區，通過遺產連鎖分析描繪了有持續強直痙攣發作的CAE染色體8q24位點，應用4.10集合優勢對數評分，對6個家庭的配對分析確定了D8S534與CAE連鎖。
綜上，文章對目前已發現的部分CAE易感基因進行了簡要的介紹，但易感基因及致病突變的研究仍不全面，隨著基因二代測序技術的發展，越來越多的基因被檢測出來，將大大促進癲癇遺傳學研究的發展。CAE的分子遺傳學方面研究成果的取得，對于基因診斷、開展產前診斷遺傳咨詢、研制有效的抗癲癇藥物，具有重要意義。