認知功能障礙是癲癇常見共病, 嚴重影響患者生活質量。近年來日益受到重視, 其機制及影響因素復雜, 目前尚缺乏特異有效的治療手段, 且治療效果欠佳。因此闡明癲癇認知功能障礙的發病機制對于開發新的治療藥物具有重要意義。癲癇合并認知功能障礙的原因可能是癲癇病因、發作本身、間期放電、神經網絡異常、抗癲癇藥物、手術等多種因素共同作用的結果, 現將對癲癇合并認知功能障礙的機制及影響因素做一綜述。
引用本文： 孫立超, 呂曉民, 林衛紅. 癲癇合并認知功能障礙研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(1): 56-59. doi: 10.7507/2096-0247.20170009 復制
癲癇為神經系統常見疾病，由遺傳性或獲得性因素引起的反復自發性發作。除癇性發作外，癲癇患者易合并其他精神或神經疾病稱之為癲癇共病。常見的癲癇共病有認知功能障礙、焦慮及抑郁、自閉癥、注意缺陷多動障礙(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、偏頭痛、睡眠障礙等[1]。其中癲癇合并認知功能障礙主要表現為記憶力及注意力減退、智力下降甚至癡呆，對患者生活質量的影響甚至超過癲癇發作本身，因此充分認識癲癇并發認知障礙對治療癲癇改善患者生活質量及預后有重要的臨床意義。
1 病因對認知障礙的影響
根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類工作組將癲癇病因的分為六類即遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性及原因不明性[2]。原因不明性病因并非沒有原因，而是目前為止病因尚未確定。隨著對癲癇病因檢測手段的提高，將其歸類于上述五類之中。研究表明遺傳性或者代謝性/結構性因素除可促進癲癇的發生發展之外，同樣對于認知功能產生影響[3]。
1.1 遺傳病因
隨著基因測序新技術的發展，可以檢測散發癲癇患者或者家系癲癇患者基因組范圍內的突變及變異，包括單堿基突變(Single nucleotide mutations, SNVs)、插入缺失突變(Insertion deletion mutations, Indels)、拷貝數變異(Copy number variations, CNVs)和結構變異(Structural variations, SVs)，從而發現更多的癲癇致病基因。Dravet綜合征(Dravetsyndrome, DS)又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇，屬于難治性癲癇綜合征，且患兒多合并嚴重認知功能障礙。80%的DS患兒有SCN1A基因突變[4]。該基因編碼電壓門控鈉離子通道Nav1.1。Bender等應用siRNA技術下調內側隔核Nav1.1，表明這將導致隔核-海馬網絡受損，結果海馬的功能損傷，在無癲癇發作情況下出現認知功能障礙[5]。Sawyer等應用雜合子突變型SCN1ARH/+小鼠為研究對象，結果表明小鼠存在輕度認知功能障礙且無癲癇發作[6]。這些研究提示基因突變對認知功能的影響，而發作并非認知損傷所必須，遺傳因素獨立于發作直接導致認知功能障礙。
1.2 結構性因素
癲癇病因的結構性因素如海馬硬化、皮層發育不良、創傷、缺血缺氧等除引起發作外，也能導致明顯的認知功能障礙。顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy，TLE)為最常見癲癇綜合征，海馬硬化為其最常見病因。癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)大鼠模型可以導致海馬硬化，結果表明海馬長時程增強(Long-term potentiation，LTP)的改變繼而損傷空間記憶[7]。在合并海馬硬化的動物模型中位置細胞精確性及穩定性受損，受損程度與水迷宮的表現即記憶功能相關。此外，海馬對于信息的編碼依賴于θ節律，因此海馬θ節律與學習記憶有關。在海馬硬化動物模型中發現θ節律的頻率及幅度均下降，可能與SE后內側隔核GABA能投射神經元及海馬PV中間神經元減少有關[8, 9]。當CA1區強直刺激在節律波峰時誘發LTP，波谷是產生長時程抑制(Long-term depression，LTD)，而LTP與LTD為學習記憶的神經電生理基礎[10]。Mc Naughton等應用丁卡因滅活隔核進而阻止大鼠海馬節律的產生，給予水迷宮檢測結果其認知功能下降[11]。臨床研究也表明海馬損傷與患者認知功能密切相關[12]。
1.3 代謝性因素
代謝性因素所致癲癇多合并遺傳因素，因此在描述癲癇病因是常將二者合并成為代謝遺傳性因素。其代表性疾病如線粒體腦肌病指原發的由于線粒體遺傳物質缺陷引起的線粒體結構與功能異常，導致細胞呼吸鏈及能量代謝障礙的一組多系統疾病，其中線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes，MELAS)為線粒體腦肌病的常見類型，可伴有多種癲癇發作形式。一項研究表明無卒中樣發作的MELAS患者仍可表現出嚴重的認知功能損傷[13]，其原因為線粒體能量代謝異常而導致神經元氧化應激損傷繼而引起認知功能損傷。此外，兒科常見氨基酸代謝性疾病苯丙酮尿癥(Phenyl keton uria PKU)，為先天性苯丙氨酸羥化酶缺乏所導致苯丙氨酸代謝異常，苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸而導致苯丙氨酸蓄積及酪氨酸的缺乏。其臨床表現為皮膚與毛發變白、尿液含鼠尿味、精神運動發育遲滯、認知功能障礙等。高達50% PKU合并癲癇發作[14]。PKU患兒酪氨酸的缺乏導致其下游代謝物如黑色素、兒茶酚胺、甲狀腺素等的缺乏，同時苯丙氨酸具有神經毒性。上述因素共同導致患兒神經系統損傷而引起認知損傷及癲癇。
2 癲癇發作對認知的影響
SE與反復的癇性發作誘發的神經病理生理改變包括氧化應激、凋亡、神經再生、炎癥、乳酸酸中毒、興奮性神經遞質的大量釋放等。這些過程均參與認知功能的改變。其中癲癇起病年齡小、發作頻率高、發作持續時間長及難治性癲癇均為認知功能障礙的高危因素。兒童期起病，尤其診斷為癲癇腦病的患者更易合并認知功能障礙，如嬰兒痙攣、Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征、睡眠中癲癇性電持續狀態(Electrical status epilepticus during sleep，ESES)等。嚙齒類動物模型的一項研究表明早發性癲癇可損傷神經再生及突觸重組，導致海馬椎體神經元樹突棘缺失，進而產生認知功能障礙[15]。同樣，成年發作控制差的TLE患者更易合并認知功能障礙[16]。發作頻率對于認知的影響存在爭議。Korff等認為控制癲癇發作對認知影響有限，更多學者則認為控制癲癇發作則可以改善認知功能損傷[17, 18]。最近一項研究表明甚至一次急性發作會對記憶存儲產生影響[19]。盡管癲癇發作的病因明顯地促進認知功能障礙，但是上述研究表明，發作本身獨立于發作的病因同樣可以加重認知功能障礙。
3 間期癲癇樣放電對認知障礙的影響
ILAE定義間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges，IEDs)為發作間期的癲癇樣放電，為突出于背景的尖波、棘波或棘慢復合波[20]。應用顱內電極記錄TLE患者及癲癇動物模型的海馬IEDs，結果表明記憶再現期的海馬IEDs可明顯的影響其認知，對于記憶的編碼期及鞏固期發生IEDs則對認知沒有影響[21, 22]。最近一項167名招募前6個月無發作的癲癇患者的研究表明，非快速眼動期(Non-rapid eye movement，NREM)的IEDs與視覺空間記憶有關，而清醒期IEDs與執行功能差有關[23]。對于無臨床發作且存在IEDs的癲癇患者，行認知功能檢查可發現對刺激無反應或反應遲鈍，稱為短暫性認知損害[24]。而IEDs的長期效應認為是影響神經結構及神經網絡繼而引起的認知損傷。鑒于IEDs對于癲癇認知的重要影響，Dinkelacker等將IEDs稱為癲癇認知功能障礙共病的生物學標志物[25]。
4 神經網絡對認知障礙的影響
神經元及其突觸之間的通過動作電位傳遞信息構成神經網絡。當SE之后數周或數月后，在癲癇動物模型表現為空間認知記憶損傷，如水迷宮、放射臂、新物探索試驗均表現差于對照組，與認知功能障礙相伴隨的是由于癲癇腦網絡的形態及生理的改變[26]，表現海馬、海馬旁回、內嗅區的椎體神經元及中間神經元缺失，此外還有突觸結構重組，表現為異常的突觸結構，顆粒層神經元軸突的異常生長，成為苔蘚纖維發芽，新生成的突觸結構表現出谷氨酸能自發性突觸電流。同樣發作還可以導致齒狀回神經再生，這些異位的顆粒神經元將使海馬網絡興奮性增高[27]。SE、反復發作后的大腦形態學及功能的改變導致神經環路的改變，異常的神經編碼直接影響受損結構正常處理信息的能力。
5 抗癲癇藥物對認知障礙的影響
目前抗癲癇藥物(AEDs)為癲癇的最重要的治療手段。AEDs在抑制異常神經元放電的同時亦對正常神經元電活動產生影響，因此會對認知功能產生影響。特別是對于患有癲癇腦病的患兒，長期應用AEDs將對患兒認知產生重要影響，表現為智力水平下降，甚至需要特殊教育。此外，對老年癲癇患者，多合并心血管、糖尿病等基礎疾病，以及藥效學及藥代學原因，AEDs對其認知影響亦明顯。一項老年癲癇患者的研究表明，應用苯巴比妥組與健康對照組及應用左乙拉西坦或拉莫三嗪組相比較，其認知功能損傷明顯[28]。目前新型AEDs中托吡酯對認知副作用報道較多，主要表現為言語流利度下降、注意力受損和空間工作記憶減退等[29]。另有研究報道，在應用托吡酯的部分癲癇患者，在停藥或者減量后認知功能損傷可恢復[30]，因此應用托吡酯應低劑量起始，緩慢逐漸加量至合適的治療劑量，并監測血藥濃度可能減少認知損傷。由于多藥物治療、高劑量AEDs及血藥濃度均可增加認知障礙的風險，因此醫師給予AEDs前應充分考慮其風險-收益比值[31]。
6 手術對認知障礙的影響
近年來隨著癲癇外科的發展，使更多的藥物難治性癲癇患者通過手術治療病情得到改善，手術治療不僅可控制發作、減少AEDs用量，同時使部分患者的認知功能得以改善。由于TLE為最常見癲癇綜合征，其病因多為海馬硬化，且易發展為難治性癲癇及合并認知功能損傷，外科手術為治療TLE的重要方法。一項14例合并海馬硬化TLE術后短期(3個月)的認知功能評價結果表明，術后改善額葉相關的認知功能，如執行功能，而不改善顳葉相關的認知功能，如記憶力[32]。另一項研究TLE患者顳前葉切除術后12個月的縱向研究表明，工作記憶較術前改善，且左側切除術患者改善更為明顯。同時應用功能磁共振表明術后工作記憶的改善依賴于顳后中葉及運動性語言中樞[33]。Helmstaedter等的一項研究表明，術前無認知功能損傷且頭部MRI陰性的TLE患者其術后記憶損傷風險增加[34]。此外亦有迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation，VNS)及大腦半球切除術治療難治性癲癇同時改善認知功能的報道[35, 36]。因此，術前對于認知功能的評估十分必要，為患者提供個體化、精準治療方案。
綜上，癲癇共病尤其是認知功能障礙目前是癲癇病研究熱點，對其機制及影響因素的研究，對于提高患者生活質量具有重要意義。
癲癇為神經系統常見疾病，由遺傳性或獲得性因素引起的反復自發性發作。除癇性發作外，癲癇患者易合并其他精神或神經疾病稱之為癲癇共病。常見的癲癇共病有認知功能障礙、焦慮及抑郁、自閉癥、注意缺陷多動障礙(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、偏頭痛、睡眠障礙等[1]。其中癲癇合并認知功能障礙主要表現為記憶力及注意力減退、智力下降甚至癡呆，對患者生活質量的影響甚至超過癲癇發作本身，因此充分認識癲癇并發認知障礙對治療癲癇改善患者生活質量及預后有重要的臨床意義。
1 病因對認知障礙的影響
根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類工作組將癲癇病因的分為六類即遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性及原因不明性[2]。原因不明性病因并非沒有原因，而是目前為止病因尚未確定。隨著對癲癇病因檢測手段的提高，將其歸類于上述五類之中。研究表明遺傳性或者代謝性/結構性因素除可促進癲癇的發生發展之外，同樣對于認知功能產生影響[3]。
1.1 遺傳病因
隨著基因測序新技術的發展，可以檢測散發癲癇患者或者家系癲癇患者基因組范圍內的突變及變異，包括單堿基突變(Single nucleotide mutations, SNVs)、插入缺失突變(Insertion deletion mutations, Indels)、拷貝數變異(Copy number variations, CNVs)和結構變異(Structural variations, SVs)，從而發現更多的癲癇致病基因。Dravet綜合征(Dravetsyndrome, DS)又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇，屬于難治性癲癇綜合征，且患兒多合并嚴重認知功能障礙。80%的DS患兒有SCN1A基因突變[4]。該基因編碼電壓門控鈉離子通道Nav1.1。Bender等應用siRNA技術下調內側隔核Nav1.1，表明這將導致隔核-海馬網絡受損，結果海馬的功能損傷，在無癲癇發作情況下出現認知功能障礙[5]。Sawyer等應用雜合子突變型SCN1ARH/+小鼠為研究對象，結果表明小鼠存在輕度認知功能障礙且無癲癇發作[6]。這些研究提示基因突變對認知功能的影響，而發作并非認知損傷所必須，遺傳因素獨立于發作直接導致認知功能障礙。
1.2 結構性因素
癲癇病因的結構性因素如海馬硬化、皮層發育不良、創傷、缺血缺氧等除引起發作外，也能導致明顯的認知功能障礙。顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy，TLE)為最常見癲癇綜合征，海馬硬化為其最常見病因。癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)大鼠模型可以導致海馬硬化，結果表明海馬長時程增強(Long-term potentiation，LTP)的改變繼而損傷空間記憶[7]。在合并海馬硬化的動物模型中位置細胞精確性及穩定性受損，受損程度與水迷宮的表現即記憶功能相關。此外，海馬對于信息的編碼依賴于θ節律，因此海馬θ節律與學習記憶有關。在海馬硬化動物模型中發現θ節律的頻率及幅度均下降，可能與SE后內側隔核GABA能投射神經元及海馬PV中間神經元減少有關[8, 9]。當CA1區強直刺激在節律波峰時誘發LTP，波谷是產生長時程抑制(Long-term depression，LTD)，而LTP與LTD為學習記憶的神經電生理基礎[10]。Mc Naughton等應用丁卡因滅活隔核進而阻止大鼠海馬節律的產生，給予水迷宮檢測結果其認知功能下降[11]。臨床研究也表明海馬損傷與患者認知功能密切相關[12]。
1.3 代謝性因素
代謝性因素所致癲癇多合并遺傳因素，因此在描述癲癇病因是常將二者合并成為代謝遺傳性因素。其代表性疾病如線粒體腦肌病指原發的由于線粒體遺傳物質缺陷引起的線粒體結構與功能異常，導致細胞呼吸鏈及能量代謝障礙的一組多系統疾病，其中線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes，MELAS)為線粒體腦肌病的常見類型，可伴有多種癲癇發作形式。一項研究表明無卒中樣發作的MELAS患者仍可表現出嚴重的認知功能損傷[13]，其原因為線粒體能量代謝異常而導致神經元氧化應激損傷繼而引起認知功能損傷。此外，兒科常見氨基酸代謝性疾病苯丙酮尿癥(Phenyl keton uria PKU)，為先天性苯丙氨酸羥化酶缺乏所導致苯丙氨酸代謝異常，苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸而導致苯丙氨酸蓄積及酪氨酸的缺乏。其臨床表現為皮膚與毛發變白、尿液含鼠尿味、精神運動發育遲滯、認知功能障礙等。高達50% PKU合并癲癇發作[14]。PKU患兒酪氨酸的缺乏導致其下游代謝物如黑色素、兒茶酚胺、甲狀腺素等的缺乏，同時苯丙氨酸具有神經毒性。上述因素共同導致患兒神經系統損傷而引起認知損傷及癲癇。
2 癲癇發作對認知的影響
SE與反復的癇性發作誘發的神經病理生理改變包括氧化應激、凋亡、神經再生、炎癥、乳酸酸中毒、興奮性神經遞質的大量釋放等。這些過程均參與認知功能的改變。其中癲癇起病年齡小、發作頻率高、發作持續時間長及難治性癲癇均為認知功能障礙的高危因素。兒童期起病，尤其診斷為癲癇腦病的患者更易合并認知功能障礙，如嬰兒痙攣、Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征、睡眠中癲癇性電持續狀態(Electrical status epilepticus during sleep，ESES)等。嚙齒類動物模型的一項研究表明早發性癲癇可損傷神經再生及突觸重組，導致海馬椎體神經元樹突棘缺失，進而產生認知功能障礙[15]。同樣，成年發作控制差的TLE患者更易合并認知功能障礙[16]。發作頻率對于認知的影響存在爭議。Korff等認為控制癲癇發作對認知影響有限，更多學者則認為控制癲癇發作則可以改善認知功能損傷[17, 18]。最近一項研究表明甚至一次急性發作會對記憶存儲產生影響[19]。盡管癲癇發作的病因明顯地促進認知功能障礙，但是上述研究表明，發作本身獨立于發作的病因同樣可以加重認知功能障礙。
3 間期癲癇樣放電對認知障礙的影響
ILAE定義間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges，IEDs)為發作間期的癲癇樣放電，為突出于背景的尖波、棘波或棘慢復合波[20]。應用顱內電極記錄TLE患者及癲癇動物模型的海馬IEDs，結果表明記憶再現期的海馬IEDs可明顯的影響其認知，對于記憶的編碼期及鞏固期發生IEDs則對認知沒有影響[21, 22]。最近一項167名招募前6個月無發作的癲癇患者的研究表明，非快速眼動期(Non-rapid eye movement，NREM)的IEDs與視覺空間記憶有關，而清醒期IEDs與執行功能差有關[23]。對于無臨床發作且存在IEDs的癲癇患者，行認知功能檢查可發現對刺激無反應或反應遲鈍，稱為短暫性認知損害[24]。而IEDs的長期效應認為是影響神經結構及神經網絡繼而引起的認知損傷。鑒于IEDs對于癲癇認知的重要影響，Dinkelacker等將IEDs稱為癲癇認知功能障礙共病的生物學標志物[25]。
4 神經網絡對認知障礙的影響
神經元及其突觸之間的通過動作電位傳遞信息構成神經網絡。當SE之后數周或數月后，在癲癇動物模型表現為空間認知記憶損傷，如水迷宮、放射臂、新物探索試驗均表現差于對照組，與認知功能障礙相伴隨的是由于癲癇腦網絡的形態及生理的改變[26]，表現海馬、海馬旁回、內嗅區的椎體神經元及中間神經元缺失，此外還有突觸結構重組，表現為異常的突觸結構，顆粒層神經元軸突的異常生長，成為苔蘚纖維發芽，新生成的突觸結構表現出谷氨酸能自發性突觸電流。同樣發作還可以導致齒狀回神經再生，這些異位的顆粒神經元將使海馬網絡興奮性增高[27]。SE、反復發作后的大腦形態學及功能的改變導致神經環路的改變，異常的神經編碼直接影響受損結構正常處理信息的能力。
5 抗癲癇藥物對認知障礙的影響
目前抗癲癇藥物(AEDs)為癲癇的最重要的治療手段。AEDs在抑制異常神經元放電的同時亦對正常神經元電活動產生影響，因此會對認知功能產生影響。特別是對于患有癲癇腦病的患兒，長期應用AEDs將對患兒認知產生重要影響，表現為智力水平下降，甚至需要特殊教育。此外，對老年癲癇患者，多合并心血管、糖尿病等基礎疾病，以及藥效學及藥代學原因，AEDs對其認知影響亦明顯。一項老年癲癇患者的研究表明，應用苯巴比妥組與健康對照組及應用左乙拉西坦或拉莫三嗪組相比較，其認知功能損傷明顯[28]。目前新型AEDs中托吡酯對認知副作用報道較多，主要表現為言語流利度下降、注意力受損和空間工作記憶減退等[29]。另有研究報道，在應用托吡酯的部分癲癇患者，在停藥或者減量后認知功能損傷可恢復[30]，因此應用托吡酯應低劑量起始，緩慢逐漸加量至合適的治療劑量，并監測血藥濃度可能減少認知損傷。由于多藥物治療、高劑量AEDs及血藥濃度均可增加認知障礙的風險，因此醫師給予AEDs前應充分考慮其風險-收益比值[31]。
6 手術對認知障礙的影響
近年來隨著癲癇外科的發展，使更多的藥物難治性癲癇患者通過手術治療病情得到改善，手術治療不僅可控制發作、減少AEDs用量，同時使部分患者的認知功能得以改善。由于TLE為最常見癲癇綜合征，其病因多為海馬硬化，且易發展為難治性癲癇及合并認知功能損傷，外科手術為治療TLE的重要方法。一項14例合并海馬硬化TLE術后短期(3個月)的認知功能評價結果表明，術后改善額葉相關的認知功能，如執行功能，而不改善顳葉相關的認知功能，如記憶力[32]。另一項研究TLE患者顳前葉切除術后12個月的縱向研究表明，工作記憶較術前改善，且左側切除術患者改善更為明顯。同時應用功能磁共振表明術后工作記憶的改善依賴于顳后中葉及運動性語言中樞[33]。Helmstaedter等的一項研究表明，術前無認知功能損傷且頭部MRI陰性的TLE患者其術后記憶損傷風險增加[34]。此外亦有迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation，VNS)及大腦半球切除術治療難治性癲癇同時改善認知功能的報道[35, 36]。因此，術前對于認知功能的評估十分必要，為患者提供個體化、精準治療方案。
綜上，癲癇共病尤其是認知功能障礙目前是癲癇病研究熱點，對其機制及影響因素的研究，對于提高患者生活質量具有重要意義。