眶額區位于雙側額葉下方前顱凹中, 嗅束將直回與其他腦回分開。眶額區本身在各腦回間, 以及與額葉凸面及內側面, 顳葉有廣泛的聯系。眶額區起源的癲癇少見。發作開始均先出現動作停止、無反應及茫然, 而后根據擴布的不同出現:嗅覺異常、過度運動、頭眼偏向同側或對側、重復動作等運動癥狀、自主神經癥狀, 還可以有難以確定的感覺異常、發笑、似曾相識、視幻覺、自動癥。根據臨床癥狀可以分為額葉型、顳葉型及額顳葉型。頭皮腦電圖很難提供有定位價值的異常, 常為額顳葉甚至雙側額顳葉異常。深部電極尤其是立體腦電圖有定側定位價值。眶額區癲癇幾乎均為藥物難治性癲癇, 應以外科治療為主。
引用本文： 王薇薇, 吳遜. 眶額區癲癇--有待深入研究的癲癇類型. 癲癇雜志, 2017, 3(1): 50-55. doi: 10.7507/2096-0247.20170008 復制
大腦半球中額葉在解剖及功能方面最為復雜，并且除中央前回外是很少有明確功能中樞的腦葉，直到20世紀下半葉仍然是“大腦中未表明功能領域且很少構成中心的腦葉”[1, 2]。在額葉中眶額皮質(Orbital frontal cortex, OFC)是靈長類中最后探索的大腦皮質，稱之為“神秘的眶額皮質”[3]。
額葉癲癇(FLE)為繼顳葉癲癇(TLE)之后第二個最常見的部分性癲癇[4]。FLE占全部局部性癲癇的20%~30%[5, 6]。19世紀未開始研究FLE，但至今對其發作型式及進一步定位仍不清楚，雖然就個體而言發作型式是固定的、可重復的，但在患者間發作型式均不相同，因此對FLE的分類有很大困難[7]。FLE可再分為：一級運動區或Rolando周圍區發作，輔助運動感覺區發作，背外側區發作，眶額區發作，額極發作，島蓋發作及扣帶回發作[8]。
OFC起源的癲癇發作文獻報道很少[2, 9-12], 有時臨床上雖有懷疑但腦電圖(EEG)很難證實[13, 14]，因OFC與邊緣系統以及額顳葉有廣泛的雙相聯系[11, 15]。發作時癥狀缺少特異性，尚未總結出某一組癥狀為OFC發作的特點[11]，其原因為對人類OFC的功能尚不了解[10]，很多發作時癥狀為發作活動擴布的結果[15]。
本文除復習文獻外還收集文獻中明確發作起源于OFC的病例報道，并進行分析，希望從中發現OFC發作的特點，有助于今后診斷OFC癲癇。
1 眶額皮質的解剖生理
1.1 額葉中眶額皮質的解剖
OFC位于額葉下方前顱凹中。嗅束將直回與其他腦回分開。其前界為額極，后界為前穿質。內側下前溝、額緣溝及外側額眶溝[16, 17]將OFC分為包括直回在內的前和后眶回、內側眶回、外側眶回5個腦回[18]。OFC后部為腹側副邊緣系統的一部分，包括OFC后部、側裂島蓋前部、島葉、顳極、內嗅皮質、嗅周皮質及海馬旁回[19]。
1.2 額葉中眶額皮質的細胞結構
OFC可分為位于OFC前部的顆粒眶區、無顆粒眶區及前三角眶區[12]。在皮質發育方面OFC前部為異生皮質，后部為舊皮質與顳葉梨狀回、梨狀前回為同一皮質類型。舊皮質中向腹側伸延部分稱之為前新皮層位于OFC后部、側裂島蓋前端、顳極及嗅周皮質前端[19]。
按Brodmann分區OFC前端為10區，向后依次為11及12區，嗅束內側為14區，12區及14區之間為13區，OFC外側與額外側面轉折部位47/12區[19]。
1.3 額葉中眶額皮質與大腦其他結構的聯系
皮質與皮質間聯系有3類：短程(或局部)聯系通過U形纖維與臨近腦回聯系；中程聯系是腦葉間聯系；長程聯系是與不同腦葉或不同功能區聯系[19]。彌散張量成像(DTI)的研究發現OFC通過投射束(內囊、冠狀放射)及聯系束(U形纖維及腦葉內纖維)、鉤束、弓狀束、扣帶及下額枕束與其他腦區聯系[9, 12, 20]。
1.3.1 額葉中眶額皮質短程聯系
OFC各腦回之間有密切聯系[12]。有3種形式：① OFC后部分別與11、13、14、47/12區聯系；②以13區為中心分別與11、14、47/12區及后部聯系；③ 47/12區分別與10、11、13、14區聯系[19]。
1.3.2 額葉中眶額皮質的中、長程聯系
OFC與前額葉及額葉內側有相互聯系[9, 19]。10、11、13及47/12區與顳葉前部，13區與顳葉外側面有聯系[19]。如通過鉤束腹側部分與杏仁核及海馬、鉤束背側部與顳葉皮質及額中央相互聯系[9, 21]。
OFC與邊緣系統的聯系更為密切，OFC后部與顳極、島葉及前扣帶回形成一個亞系統。也與皮質下邊緣系統如膈區，中腦蓋部腹內側區、腳間核及杏仁核復合體有相互聯系。OFC與雙側下丘腦有直接聯系包括嗅區及下丘腦外側前視區[9]。
1.3.3 額葉中眶額皮質在顳葉內側癲癇活動的擴布中起關鍵作用
Lieb等[22]研究15例顳葉內側癲癇27次發作，其發作活動有3種情況：①首先擴布至同側OFC繼之至對側OFC；②從同側OFC至對側顳葉內側；③從同側OFC至對側OFC再至對側顳葉內側。
刺激海馬在同側OFC出現平均潛伏期為222 ms的癲癇樣發放，OFC為雙側顳葉內側相互傳導最主要和快速的參與者[20]。相干性(Coherenes)研究發現顳葉內側癲癇發作開始時顳葉內側及同側前額葉主要是OFC，EEG有高度相干性，兩側OFC亦有相干性，兩側顳葉則否[22]。
1.4 額葉中眶額皮質的生理功能
OFC與扣帶前回、島葉、顳極以及杏仁核為一個功能單位[9]。具有多種功能包括情緒的調控、自主神經反應、嗅覺[23]，以及記憶的形成和認知策略，自我監控[16]，還有社會協調、反應的啟動及反應能力，并對個體人格特征的形成是至關重要的，并涉及獎賞和做決定、高級的情緒和社會行為[3]。文獻報道1例雙側OFC前額葉嚴重損傷者，患者描述“不再是自己(as no longer being himself)”, 即人格障礙[3]。OFC后部為腹側副邊緣系統的一部分與Rolando區后部皮質有相互聯系，使其參與整合感覺刺激與情感過程及運動過程做出適當反應。對刺激的獎賞(Rewarding)和處罰(Punishing)在OFC內編碼[19]。OFC外側皮質與Rolando區后部及顳葉內側對認知過程的調節起至關重要的作用[19]。
1.4.1 刺激額葉中眶額皮質
電刺激OFC無助于闡明臨床癥狀，但有參考價值[24]。在動物刺激OFC引起呼吸抑制、血壓改變、胃部肌張力下降[9]，猴類刺激無顆粒帶出現自發運動及姿勢受到抑制，肌肉松動，有時頭眼偏向對側，對外界的反應性下降[2, 9]。Van Buren等[25]對11例因乳腺癌做姑息性垂體或垂體柄切除的患者于麻醉下以2~4 mA電流刺激OFC表面，引起呼吸抑制吸氧幅度下降伴(不伴)頻率減少，增加刺激量可導致呼吸暫停，呼吸抑制后常伴有食道收縮，脈搏變化不明顯，常為變慢，血壓無變化。
1.4.2 切除額葉中眶額皮質
切除OFC未發現有意義的結果[9]。動物切除OFC后非常平靜，無發怒或恐懼。雙側切除，侵略行為消失，厭惡反應增加，社會優越感喪失，學習或適應性執行功能受到干擾[9]。切除右側OFC，嗅覺記憶受損[23]。
2 癥狀學
始于OFC的發作發放在臨床上是靜止的直到擴布至其他結構[26, 27]。已發表的文獻未發現OFC癲癇的發作有何特殊性癥狀[16]，常表現為額葉背外側、額極、扣帶回、額蓋及顳蓋的癥狀[8]。
2.1 1970年對額葉中眶額皮質癲癇的描述
1970年首次描述源于額葉腹側或腹內側的發作稱之為“源于額葉的復雜部分性發作”。為短暫簇性發作，常于入睡中發作。特點為驚恐不安，激動，反復似有目的行為及發聲為非語言性(尖叫)或語言性(感嘆語或虛詞)。與顳葉發作很難區分。有時具有恐懼的戲劇性反應，如企圖逃跑，或自主神經癥狀如瞳孔散大、心動過速、面紅、遺尿[1]。
2.2 1989年ILAE對額葉中眶額皮質癲癇的描述
1989年ILAE在“對癲癇綜合征的審議”中提出“OFC發作為一種復雜部分性發作，開始為運動及姿勢性自動癥，幻嗅及嗅錯覺以及內臟癥狀”[10]。
2.3 額葉中眶額皮質起源的發作臨床表現
發作可以有多種臨床表現，常始于動作停止或無反應[24]，及茫然[5]。
2.3.1 嗅覺異常
2.3.2 運動癥狀
過度運動自動癥(Hypermotor automatism)，如手拍打動作、頭眼偏向同側或對側[26, 29]。重復性動作，如蹬自行車運動、搖擺、猛蹬踢、跑步樣動作，雙上肢近端的動作，如上肢劃圈以及充滿激情的過度放肆(Aggression)表現[5, 7, 8, 18]。以上癥狀可能為發作發放擴布至前額葉皮質[27, 29]或OFC發放使邊緣葉或皮質下結構去抑制，因而產生原始動作或發放擴布至杏仁核(調節負性情緒)產生伴有激情的動作[30]。
2.3.3 自主神經癥狀
心血管(心率快、過緩、停跳、心律不齊)，呼吸(困難、窒息、喘鳴)，胃腸道(上腹先兆、嘔吐、吐唾液、排大便)，泌尿生殖(強烈的排尿感、性/情欲先兆、生殖器先兆、性和生殖器自動癥)，皮膚(立毛、蒼白、紅)以及瞳孔(變大、縮小)等。這些癥狀與島蓋或島葉發作相似[18, 28]。可能為擴布的結果[27]。
2.3.4 其他癥狀
尚有報道似曾相識[26]，很難確定的感覺或軀干感覺[18]，發笑(擴布至梭狀回、海馬旁回)[14]，視幻覺(由鉤束擴布至相關區)[9, 31]，怪異表情[18]，失神樣發作[32]，以及精神運動性發作(如口、手自動癥)[26, 33]。Beleza等[18]報道父子均有OFC發作并伴有注意缺陷多動障礙(ADHD)。
2.3.5 Bancaud總結額顳葉癲癇文獻
Munari和Bancaud[10]總結額顳葉癲癇文獻并報道52例199次發作，其中66次發作或早或晚涉及OFC，其中8例19次發放位于OFC。總結其所見：①發作發放始于OFC，但永不保留在OFC；②很難證明癥狀與始于OFC發放間的關系；③ OFC起始的發放至少擴布至：深部顳葉結構(而非僅在杏仁核或Ammon角)；其他額葉結構，主要為前內側皮質及扣帶回；顳葉外側新皮層；島蓋區。
2.4 分型
由于OFC發作癥狀復雜多變，很多學者試圖分型。Munari和Bancaud[10]對52例199次自發性發作的額顳葉癲癇用立體腦電圖(SEEG)監測分為下列6型：①起源于OFC擴布至顳葉，3例4次發作，從開始發放到出現癥狀間隔6~60 s；②起源于OFC擴布至其他額區，5例15次發作，從發放到出現癥狀間隔4~6 s；③發放同時始于OFC及顳葉，9例15次發作，其中5例8次發作，發放與癥狀間隔5~60 s；④發放同時始于OFC及額葉，11例26次發作，其中3例6次發作，發放與癥狀間隔6~9 s；⑤發放始于顳葉擴布至OFC，4例6次發作，僅1次發放開始時無癥狀；⑥發放僅在額葉不涉及OFC，發放與癥狀同時出現，發放于OFC者8例15次發作均擴布至顳或額葉，無保留在OFC不擴布者。而且發放開始后均有一定時間間隔才出現癥狀。Jobst等[6]將OFC起源的發作分為額葉型及顳葉型。Serletis等[12]報道11例。分為OFC+額葉型(OFF)5例(45.5%)，癥狀主要為額葉癥狀；OFC+顳極型(OFTP)6例(54.5%)，主要癥狀為嗅覺先兆、呆滯及顳葉癥狀。
3 腦電圖
3.1 頭皮電極腦電圖
由于OFC癲癇源區距頭皮電極較遠，所以發作間及發作時記錄很少可能提供定位價值，有時可能提供定側信息[15, 18]。
3.1.1 發作間發放
常位于雙側或單側(同側甚至在對側)額極、額或額顳區，或位于顳區，甚至為彌散性異常或無異常[8-10, 18, 26]。有報道額區周期性單個尖波對OFC發作有定位價值[9, 21]。但未被其他學者確認。
3.1.2 發作時發放
常為彌散性異常，因運動偽跡多使定位困難。在發作前額或顳區呈電壓抑制而平坦，或無異常[10, 26]。
3.2 蝶骨電極
有時對OFC癲癇有定位意義，但常誤判為前顳[18]。
3.3 顱內電極
為確定發放起源的有效方法，可用硬膜下電極或SEEG，后者可提供動態三維的電活動[7, 15, 26, 34]。因OFC與其他腦區有廣泛聯系，所以SEEG應涉及OFC內側及外側、前顳區、顳極、島葉、島蓋、扣帶回。可以鑒別發放的起源及擴布[15, 27]。SEEG電發作出現后4~60 s才出現臨床癥狀，為發放的擴布時間[24]。Smith等[24]總結他本人的病例及前人報道發現，顱內電極在發作間期可以無定位價值，而發作時均可以確定發放源于OFC及側別。
3.4 額葉中眶額皮質癲癇發放與癥狀的關系
Ludwig等[9]對OFC發作患者靜脈注射戊四唑，棘波首先在右OFC內側，擴布至尾狀核及丘腦前部出現頭眼向右偏斜，繼之擴布至SMA出現上肢姿勢變化，再至杏仁核及海馬，出現咀嚼，最后呈廣泛發放出現繼發性全身強直陣攣發作。
3.5 腦磁圖及磁源成像
腦磁圖及磁源成像對OFC癲癇無定位價值[26]。
4 神經影像學
4.1 核磁共振
很難發現無顯著病理變化的OFC癲癇[26]。其原因為：① OFC本身腦溝型式密集而多變；②有些MRI序列(特別是T2加權相)易受偽跡的影響，如OFC貼近顱底骨骼，其后端有充滿空氣的鼻竇可以使OFC變形[15]。形態學的分析程序(Morphome-tric analysis program, MAP)常有假陽性，應參考其他影像學結果做出解釋[15]。
4.2 正電子發射型計算機斷層顯像(PET)
PET可能證實MRI發現的OFC異常[26]。有時不能定位[15]。
4.3 單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)
Wang等[15]報道6例源于OFC的癲癇，其中有4例成功記錄到發作時SPECT：1例高灌注區與MAP異常區吻合，另1例做SPECT的SISCOM發現病變側OFC及同側顳葉內側高灌注，雙頂枕皮質也有高灌注，認為是從OFC速度向外擴布的結果；其他2例中1例未見異常，另1例為多灶性異常。Kriegel等[26]報道10例電生理確定源于OFC的癲癇，9例做發作時SPECT其中5例在額葉，2例在額顳灌流異常，2例不能定位。
5 診斷
目前未發現起源于OFC癲癇的臨床表現及EEG有任何特異性，所以臨床診斷困難，尚無統一的診斷標準[9, 24]。
5.1 Chang等的診斷標準
Chang等[2]提出確定源于OFC的癲癇應滿足下列條件：①僅切除OFC的癲癇源區；②切除后發作消失至少5年；③切除的標本有特殊的組織病理學異常。
5.2 Smith等的診斷標準
Smith等[24]在無病變的病例應符合以下條件：①頭皮電極EEG在發作間于額或額顳區有異常，發作時EEG無定位價值；②發作時表現為反應性消失并有口、消化道自動癥或反應性存在，有強有力的運動自動癥(vigorous motor automatisms)。但需要顱內電生理監測才能確定或否定發作起源于OFC。
5.3 Wang等的診斷標準
Wang等[15]介紹克里夫蘭癲癇中心的診斷標準：①顱內電極視頻腦電圖(VEEG)證明習慣性發作的起源限局于OFC；②切除OFC伴(不伴)臨近皮質，發作消失＞12個月(Engel Ⅰ)；③術前MRI無異常；④有手術前后MRI對比。
上述3個標準的關鍵，為了證實發作起源于OFC唯一有效手段是顱內電極(尤其是SEEG)伴有錄像的監測。
5.4 鑒別診斷
由于OFC發作的癥狀無特殊性，所以應與邊緣葉癲癇鑒別[16]，也應與發作始于杏仁核并不向其他部位擴布的癲癇(十分少見在Murani的400例中僅為＜3%)鑒別[10]。
6 治療
OFC癲癇幾乎均為藥物難治性癲癇，以外科治療為主，但文獻報道手術效果各異[26]。因OFC與額、顳、島葉聯系密切[26]，所以1970年以前切除范圍均不限OFC，且缺乏長期隨訪資料[24]。
Jobst等[6] 7例OFC癲癇手術治療：術后Engel Ⅰ級5例(71%)，Ⅱ級1例(14%)，Ⅳ級1例(14%)。病理結果：未見異常1例，以前切除腫瘤后膠質增生1例，皮質細胞排列異常2例，神經節膠質細胞瘤2例，神經上皮瘤1例。
Serletis等[12] 11例SEEG證實發作源于OFC：其中5例為OFF型切除OFC內癲癇源區及額葉內擴布區，術后達Engel Ⅰ級4例，Ⅱ級1例；OFTP型6例，切除OFC及顳極，術后均達Ⅰ級。
7 文獻報道病例的分析
文獻中報道的OFC癲癇或OFC發作的病例共45例[2, 8, 9, 12-15, 21, 26, 29, 31, 35, 36]。對此45例進一步分析。按顱內電極發作時發放起源分為兩組：第一組位于一側OFC，共12例；第二組位于一側OFC以及額顳葉其他結構，共29例。另有2例僅有臨床癥狀，無電生理資料，亦未做手術治療。另2例作者認為是OFC癲癇[21]，但證據不充分未參加分析。
7.1 第一組
12例中9例僅切除一側OFC，其中5例(隨訪16個月~6年)發作消失，4例無隨訪記錄。3例未做外科治療。
12例中1例過去做過前顳切除術，另1例為OFC區腫瘤。其他10例MRI未見異常。其中1例MRI未見異常，右OFC DTI彌散性增加為907×10-6/mm2·s (30例健康對照組均值為772×10-6/mm2·s)增加17%，顱內電極4次發作均源于右OFC，切除右OFC后發作消失，病理為膠質增生[35]。另1例MRI未見異常，MAP定位于左OFC，SEEG發作源于左OFC，切除左OFC發作消失。病理為膠質增生[29]。
12例中僅4例有先兆(幻嗅心悸、恐懼和心悸、似曾相識、全身麻以及穿越至過去各1例)；發作時癥狀額葉型(OFF)5例，顳葉型(OFT)3例，顳葉外側型1例，OFF+OFT 3例。
頭皮EEG發作間癲癇發放位于同側(手術側)額(額極著)3例，同側顳4例，雙側前頭部2例(其中1例同側著)，3例無資料。發作時發放源于同側額3例，同側額顳2例，同側顳1例，同側θ節律2例，雙側衰減(繼之雙側節律性α波)1例，動作偽跡2例，1例無資料。由此可見頭皮EEG僅可定側，不能定位，異常多位于額顳區。
顱內電極(硬膜下電極、硬膜下+深部電極或SEEG)：12例均由顱內電極確定發作源于OFC。Roper等[16]報道1例34歲男性，13歲起病, 先兆為似曾相識繼之失去方向感，16歲行右顳葉切除術，6年無發作，以后又出現上述癥狀，31歲做迷走神經刺激(VNS)無效。開顱放置硬膜下電極于右側額葉外側、OFC、顳葉后內側及腹側。監測到17次發作均源于右OFC，切除右OFC后19個月無發作。
7.2 第二組
31例顱內電極記錄發作源于一側OFC及額顳葉其他部位。其中2例未做外科治療，其他29例均做一側OFC及其他額及(或)顳葉切除。29例中5例無隨訪，4例無效，18例發作消失，2例改善。對發作消失及改善的20例做進一步分析。
20例隨訪15個月~2年。其中4例做兩次手術，分別為：右顳葉切除無效2年后切除右OFC；左前顳切除無效10年后切除左OFC、島葉、顳極；左額頂葉切除無效6年后切除左OFC、顳極；左前顳切除無效15年后切除OFC、額極、后顳。4例兩次手術后發作均消失。兩次手術的側別一致。
20例中5例未做MRI，5例MRI未見異常。10例MRI異常：右顳灰白界限模糊2例；廣泛腦萎縮、左額極FCD、右OFC灰白界限模糊、右直回后部FLAIR高信號(7 mm)邊界清楚T1低信號(病理為少突星形細胞瘤)、左額FCD、雙額極軟化、左海馬硬化、右海馬硬化各1例。
8例有先兆：頭痛、幻聽、左側肢體異常，有時為上腹先兆、幻嗅及幻味、幻味及上腹先兆、難以描述各1例。
20例發作癥狀：額葉型(OFF)6例，顳葉型(OFT)9例，OFF+OFT 3例，1例為發作性幻嗅及幻聽(手術發現左額極有外傷性瘺管至左OFC，切除后發現明顯減少)，另1例為發作性笑及動作停止(右側OFC少突星形細胞瘤，切除右OFC至前穿質，發作消失)。
20例中7例有頭皮電極記錄：發作間發放位于一側額葉1例；一側前顳2例；一側額顳前部2例；雙側前顳1例；1例雙側額極周期性尖樣慢波。發作時背景衰減3例(1例繼之出現運動偽跡，1例繼之一側前額顳尖波，1例背景衰減右額最著，10~15 s后左額出現11Hz活動，并擴布至右額、中央區并演變為6Hz慢波而后擴布至左額)。
20例中8例有顱內電極記錄發作間記錄，其中3例同時記錄發作時發放。12例僅有顱內電極發作時記錄，共有15例記錄到發作時發作。8例發作間記錄1例無異常(外傷性瘺管)，其他7例均涉及一側OFC同時涉及額葉前部者5例次(額葉內側2例次，額葉外側2例次，額葉1例次)，杏仁核2例次，海馬1例次，顳1例次。8例中3例有發作時記錄：1例為OFC持續發放；1例8次發作4次為始于左海馬擴布至雙側OFC，而后至右海馬，另4次為始于OFC擴布至右OFC；1例3次發作2次始于右OFC擴布至顳底；1例難以判斷。此8例切除側別與顱內電極記錄的側別一致。切除范圍除OFC外根據臨床癥狀及顱內電極記錄還包括額極、額葉內側或前顳。如1例顱內電極發作間為右OFC持續發放，額葉內側及杏仁核也有少量棘波。發作時僅有右OFC持續發放。發作癥狀為凝視、接觸能力不完全喪失及似有目的拍打動作，叫喊無關字詞，持續30 s。切除右OFC及胼胝體下區，術后18個月無發作[13]。
20例中12例僅有顱內電極發作時記錄。發作時源于一側OFC者6例(切除OFC+顳極4例，OFC+島葉1例，OFC+額極+后顳1例)；源于一側OFC及島葉者3例(切除OFC+島葉1例，OFC+顳極+島葉2例)；源于一側顳極者1例(切除OFC+顳極)；源于一側額極者2例(切除OFC+額極1例，OFC+額極+前顳1例)。
8 總結與展望
眶額回癲癇雖然較為少見，但在臨床方面有重要意義。因其與額顳葉有廣泛的相互聯系，對研究癲癇網絡是不容忽視的部位。至今尚未總結出源于OFC的發作有何具有特殊性的癥狀和癥狀組合，其臨床癥狀與FLE和TLE非常相似，根據過去文獻報道的臨床特點我們建議可分為3型：①眶額區+OFF；②眶額區+OFT；③眶額區加額及顳葉型(OFFT)。
EEG僅有定側價值，MRI大多數無異常。顱內電極尤其是SEEG是唯一可以確定發作起源于OFC的方法。所以臨床癥狀考慮為FLE者以及臨床發作具有額顳葉癥狀者應常規將SEEG放置于眶額區。
MRI后處理技術如PET與MRI融合、VBM (以像素為基礎的形態學)、腦溝回形態分析、MAP、以及高場強MRI (如7T MRI)對OFC癲癇的診斷有價值，是今后研究應關注之處。
大腦半球中額葉在解剖及功能方面最為復雜，并且除中央前回外是很少有明確功能中樞的腦葉，直到20世紀下半葉仍然是“大腦中未表明功能領域且很少構成中心的腦葉”[1, 2]。在額葉中眶額皮質(Orbital frontal cortex, OFC)是靈長類中最后探索的大腦皮質，稱之為“神秘的眶額皮質”[3]。
額葉癲癇(FLE)為繼顳葉癲癇(TLE)之后第二個最常見的部分性癲癇[4]。FLE占全部局部性癲癇的20%~30%[5, 6]。19世紀未開始研究FLE，但至今對其發作型式及進一步定位仍不清楚，雖然就個體而言發作型式是固定的、可重復的，但在患者間發作型式均不相同，因此對FLE的分類有很大困難[7]。FLE可再分為：一級運動區或Rolando周圍區發作，輔助運動感覺區發作，背外側區發作，眶額區發作，額極發作，島蓋發作及扣帶回發作[8]。
OFC起源的癲癇發作文獻報道很少[2, 9-12], 有時臨床上雖有懷疑但腦電圖(EEG)很難證實[13, 14]，因OFC與邊緣系統以及額顳葉有廣泛的雙相聯系[11, 15]。發作時癥狀缺少特異性，尚未總結出某一組癥狀為OFC發作的特點[11]，其原因為對人類OFC的功能尚不了解[10]，很多發作時癥狀為發作活動擴布的結果[15]。
本文除復習文獻外還收集文獻中明確發作起源于OFC的病例報道，并進行分析，希望從中發現OFC發作的特點，有助于今后診斷OFC癲癇。
1 眶額皮質的解剖生理
1.1 額葉中眶額皮質的解剖
OFC位于額葉下方前顱凹中。嗅束將直回與其他腦回分開。其前界為額極，后界為前穿質。內側下前溝、額緣溝及外側額眶溝[16, 17]將OFC分為包括直回在內的前和后眶回、內側眶回、外側眶回5個腦回[18]。OFC后部為腹側副邊緣系統的一部分，包括OFC后部、側裂島蓋前部、島葉、顳極、內嗅皮質、嗅周皮質及海馬旁回[19]。
1.2 額葉中眶額皮質的細胞結構
OFC可分為位于OFC前部的顆粒眶區、無顆粒眶區及前三角眶區[12]。在皮質發育方面OFC前部為異生皮質，后部為舊皮質與顳葉梨狀回、梨狀前回為同一皮質類型。舊皮質中向腹側伸延部分稱之為前新皮層位于OFC后部、側裂島蓋前端、顳極及嗅周皮質前端[19]。
按Brodmann分區OFC前端為10區，向后依次為11及12區，嗅束內側為14區，12區及14區之間為13區，OFC外側與額外側面轉折部位47/12區[19]。
1.3 額葉中眶額皮質與大腦其他結構的聯系
皮質與皮質間聯系有3類：短程(或局部)聯系通過U形纖維與臨近腦回聯系；中程聯系是腦葉間聯系；長程聯系是與不同腦葉或不同功能區聯系[19]。彌散張量成像(DTI)的研究發現OFC通過投射束(內囊、冠狀放射)及聯系束(U形纖維及腦葉內纖維)、鉤束、弓狀束、扣帶及下額枕束與其他腦區聯系[9, 12, 20]。
1.3.1 額葉中眶額皮質短程聯系
OFC各腦回之間有密切聯系[12]。有3種形式：① OFC后部分別與11、13、14、47/12區聯系；②以13區為中心分別與11、14、47/12區及后部聯系；③ 47/12區分別與10、11、13、14區聯系[19]。
1.3.2 額葉中眶額皮質的中、長程聯系
OFC與前額葉及額葉內側有相互聯系[9, 19]。10、11、13及47/12區與顳葉前部，13區與顳葉外側面有聯系[19]。如通過鉤束腹側部分與杏仁核及海馬、鉤束背側部與顳葉皮質及額中央相互聯系[9, 21]。
OFC與邊緣系統的聯系更為密切，OFC后部與顳極、島葉及前扣帶回形成一個亞系統。也與皮質下邊緣系統如膈區，中腦蓋部腹內側區、腳間核及杏仁核復合體有相互聯系。OFC與雙側下丘腦有直接聯系包括嗅區及下丘腦外側前視區[9]。
1.3.3 額葉中眶額皮質在顳葉內側癲癇活動的擴布中起關鍵作用
Lieb等[22]研究15例顳葉內側癲癇27次發作，其發作活動有3種情況：①首先擴布至同側OFC繼之至對側OFC；②從同側OFC至對側顳葉內側；③從同側OFC至對側OFC再至對側顳葉內側。
刺激海馬在同側OFC出現平均潛伏期為222 ms的癲癇樣發放，OFC為雙側顳葉內側相互傳導最主要和快速的參與者[20]。相干性(Coherenes)研究發現顳葉內側癲癇發作開始時顳葉內側及同側前額葉主要是OFC，EEG有高度相干性，兩側OFC亦有相干性，兩側顳葉則否[22]。
1.4 額葉中眶額皮質的生理功能
OFC與扣帶前回、島葉、顳極以及杏仁核為一個功能單位[9]。具有多種功能包括情緒的調控、自主神經反應、嗅覺[23]，以及記憶的形成和認知策略，自我監控[16]，還有社會協調、反應的啟動及反應能力，并對個體人格特征的形成是至關重要的，并涉及獎賞和做決定、高級的情緒和社會行為[3]。文獻報道1例雙側OFC前額葉嚴重損傷者，患者描述“不再是自己(as no longer being himself)”, 即人格障礙[3]。OFC后部為腹側副邊緣系統的一部分與Rolando區后部皮質有相互聯系，使其參與整合感覺刺激與情感過程及運動過程做出適當反應。對刺激的獎賞(Rewarding)和處罰(Punishing)在OFC內編碼[19]。OFC外側皮質與Rolando區后部及顳葉內側對認知過程的調節起至關重要的作用[19]。
1.4.1 刺激額葉中眶額皮質
電刺激OFC無助于闡明臨床癥狀，但有參考價值[24]。在動物刺激OFC引起呼吸抑制、血壓改變、胃部肌張力下降[9]，猴類刺激無顆粒帶出現自發運動及姿勢受到抑制，肌肉松動，有時頭眼偏向對側，對外界的反應性下降[2, 9]。Van Buren等[25]對11例因乳腺癌做姑息性垂體或垂體柄切除的患者于麻醉下以2~4 mA電流刺激OFC表面，引起呼吸抑制吸氧幅度下降伴(不伴)頻率減少，增加刺激量可導致呼吸暫停，呼吸抑制后常伴有食道收縮，脈搏變化不明顯，常為變慢，血壓無變化。
1.4.2 切除額葉中眶額皮質
切除OFC未發現有意義的結果[9]。動物切除OFC后非常平靜，無發怒或恐懼。雙側切除，侵略行為消失，厭惡反應增加，社會優越感喪失，學習或適應性執行功能受到干擾[9]。切除右側OFC，嗅覺記憶受損[23]。
2 癥狀學
始于OFC的發作發放在臨床上是靜止的直到擴布至其他結構[26, 27]。已發表的文獻未發現OFC癲癇的發作有何特殊性癥狀[16]，常表現為額葉背外側、額極、扣帶回、額蓋及顳蓋的癥狀[8]。
2.1 1970年對額葉中眶額皮質癲癇的描述
1970年首次描述源于額葉腹側或腹內側的發作稱之為“源于額葉的復雜部分性發作”。為短暫簇性發作，常于入睡中發作。特點為驚恐不安，激動，反復似有目的行為及發聲為非語言性(尖叫)或語言性(感嘆語或虛詞)。與顳葉發作很難區分。有時具有恐懼的戲劇性反應，如企圖逃跑，或自主神經癥狀如瞳孔散大、心動過速、面紅、遺尿[1]。
2.2 1989年ILAE對額葉中眶額皮質癲癇的描述
1989年ILAE在“對癲癇綜合征的審議”中提出“OFC發作為一種復雜部分性發作，開始為運動及姿勢性自動癥，幻嗅及嗅錯覺以及內臟癥狀”[10]。
2.3 額葉中眶額皮質起源的發作臨床表現
發作可以有多種臨床表現，常始于動作停止或無反應[24]，及茫然[5]。
2.3.1 嗅覺異常
2.3.2 運動癥狀
過度運動自動癥(Hypermotor automatism)，如手拍打動作、頭眼偏向同側或對側[26, 29]。重復性動作，如蹬自行車運動、搖擺、猛蹬踢、跑步樣動作，雙上肢近端的動作，如上肢劃圈以及充滿激情的過度放肆(Aggression)表現[5, 7, 8, 18]。以上癥狀可能為發作發放擴布至前額葉皮質[27, 29]或OFC發放使邊緣葉或皮質下結構去抑制，因而產生原始動作或發放擴布至杏仁核(調節負性情緒)產生伴有激情的動作[30]。
2.3.3 自主神經癥狀
心血管(心率快、過緩、停跳、心律不齊)，呼吸(困難、窒息、喘鳴)，胃腸道(上腹先兆、嘔吐、吐唾液、排大便)，泌尿生殖(強烈的排尿感、性/情欲先兆、生殖器先兆、性和生殖器自動癥)，皮膚(立毛、蒼白、紅)以及瞳孔(變大、縮小)等。這些癥狀與島蓋或島葉發作相似[18, 28]。可能為擴布的結果[27]。
2.3.4 其他癥狀
尚有報道似曾相識[26]，很難確定的感覺或軀干感覺[18]，發笑(擴布至梭狀回、海馬旁回)[14]，視幻覺(由鉤束擴布至相關區)[9, 31]，怪異表情[18]，失神樣發作[32]，以及精神運動性發作(如口、手自動癥)[26, 33]。Beleza等[18]報道父子均有OFC發作并伴有注意缺陷多動障礙(ADHD)。
2.3.5 Bancaud總結額顳葉癲癇文獻
Munari和Bancaud[10]總結額顳葉癲癇文獻并報道52例199次發作，其中66次發作或早或晚涉及OFC，其中8例19次發放位于OFC。總結其所見：①發作發放始于OFC，但永不保留在OFC；②很難證明癥狀與始于OFC發放間的關系；③ OFC起始的發放至少擴布至：深部顳葉結構(而非僅在杏仁核或Ammon角)；其他額葉結構，主要為前內側皮質及扣帶回；顳葉外側新皮層；島蓋區。
2.4 分型
由于OFC發作癥狀復雜多變，很多學者試圖分型。Munari和Bancaud[10]對52例199次自發性發作的額顳葉癲癇用立體腦電圖(SEEG)監測分為下列6型：①起源于OFC擴布至顳葉，3例4次發作，從開始發放到出現癥狀間隔6~60 s；②起源于OFC擴布至其他額區，5例15次發作，從發放到出現癥狀間隔4~6 s；③發放同時始于OFC及顳葉，9例15次發作，其中5例8次發作，發放與癥狀間隔5~60 s；④發放同時始于OFC及額葉，11例26次發作，其中3例6次發作，發放與癥狀間隔6~9 s；⑤發放始于顳葉擴布至OFC，4例6次發作，僅1次發放開始時無癥狀；⑥發放僅在額葉不涉及OFC，發放與癥狀同時出現，發放于OFC者8例15次發作均擴布至顳或額葉，無保留在OFC不擴布者。而且發放開始后均有一定時間間隔才出現癥狀。Jobst等[6]將OFC起源的發作分為額葉型及顳葉型。Serletis等[12]報道11例。分為OFC+額葉型(OFF)5例(45.5%)，癥狀主要為額葉癥狀；OFC+顳極型(OFTP)6例(54.5%)，主要癥狀為嗅覺先兆、呆滯及顳葉癥狀。
3 腦電圖
3.1 頭皮電極腦電圖
由于OFC癲癇源區距頭皮電極較遠，所以發作間及發作時記錄很少可能提供定位價值，有時可能提供定側信息[15, 18]。
3.1.1 發作間發放
常位于雙側或單側(同側甚至在對側)額極、額或額顳區，或位于顳區，甚至為彌散性異常或無異常[8-10, 18, 26]。有報道額區周期性單個尖波對OFC發作有定位價值[9, 21]。但未被其他學者確認。
3.1.2 發作時發放
常為彌散性異常，因運動偽跡多使定位困難。在發作前額或顳區呈電壓抑制而平坦，或無異常[10, 26]。
3.2 蝶骨電極
有時對OFC癲癇有定位意義，但常誤判為前顳[18]。
3.3 顱內電極
為確定發放起源的有效方法，可用硬膜下電極或SEEG，后者可提供動態三維的電活動[7, 15, 26, 34]。因OFC與其他腦區有廣泛聯系，所以SEEG應涉及OFC內側及外側、前顳區、顳極、島葉、島蓋、扣帶回。可以鑒別發放的起源及擴布[15, 27]。SEEG電發作出現后4~60 s才出現臨床癥狀，為發放的擴布時間[24]。Smith等[24]總結他本人的病例及前人報道發現，顱內電極在發作間期可以無定位價值，而發作時均可以確定發放源于OFC及側別。
3.4 額葉中眶額皮質癲癇發放與癥狀的關系
Ludwig等[9]對OFC發作患者靜脈注射戊四唑，棘波首先在右OFC內側，擴布至尾狀核及丘腦前部出現頭眼向右偏斜，繼之擴布至SMA出現上肢姿勢變化，再至杏仁核及海馬，出現咀嚼，最后呈廣泛發放出現繼發性全身強直陣攣發作。
3.5 腦磁圖及磁源成像
腦磁圖及磁源成像對OFC癲癇無定位價值[26]。
4 神經影像學
4.1 核磁共振
很難發現無顯著病理變化的OFC癲癇[26]。其原因為：① OFC本身腦溝型式密集而多變；②有些MRI序列(特別是T2加權相)易受偽跡的影響，如OFC貼近顱底骨骼，其后端有充滿空氣的鼻竇可以使OFC變形[15]。形態學的分析程序(Morphome-tric analysis program, MAP)常有假陽性，應參考其他影像學結果做出解釋[15]。
4.2 正電子發射型計算機斷層顯像(PET)
PET可能證實MRI發現的OFC異常[26]。有時不能定位[15]。
4.3 單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)
Wang等[15]報道6例源于OFC的癲癇，其中有4例成功記錄到發作時SPECT：1例高灌注區與MAP異常區吻合，另1例做SPECT的SISCOM發現病變側OFC及同側顳葉內側高灌注，雙頂枕皮質也有高灌注，認為是從OFC速度向外擴布的結果；其他2例中1例未見異常，另1例為多灶性異常。Kriegel等[26]報道10例電生理確定源于OFC的癲癇，9例做發作時SPECT其中5例在額葉，2例在額顳灌流異常，2例不能定位。
5 診斷
目前未發現起源于OFC癲癇的臨床表現及EEG有任何特異性，所以臨床診斷困難，尚無統一的診斷標準[9, 24]。
5.1 Chang等的診斷標準
Chang等[2]提出確定源于OFC的癲癇應滿足下列條件：①僅切除OFC的癲癇源區；②切除后發作消失至少5年；③切除的標本有特殊的組織病理學異常。
5.2 Smith等的診斷標準
Smith等[24]在無病變的病例應符合以下條件：①頭皮電極EEG在發作間于額或額顳區有異常，發作時EEG無定位價值；②發作時表現為反應性消失并有口、消化道自動癥或反應性存在，有強有力的運動自動癥(vigorous motor automatisms)。但需要顱內電生理監測才能確定或否定發作起源于OFC。
5.3 Wang等的診斷標準
Wang等[15]介紹克里夫蘭癲癇中心的診斷標準：①顱內電極視頻腦電圖(VEEG)證明習慣性發作的起源限局于OFC；②切除OFC伴(不伴)臨近皮質，發作消失＞12個月(Engel Ⅰ)；③術前MRI無異常；④有手術前后MRI對比。
上述3個標準的關鍵，為了證實發作起源于OFC唯一有效手段是顱內電極(尤其是SEEG)伴有錄像的監測。
5.4 鑒別診斷
由于OFC發作的癥狀無特殊性，所以應與邊緣葉癲癇鑒別[16]，也應與發作始于杏仁核并不向其他部位擴布的癲癇(十分少見在Murani的400例中僅為＜3%)鑒別[10]。
6 治療
OFC癲癇幾乎均為藥物難治性癲癇，以外科治療為主，但文獻報道手術效果各異[26]。因OFC與額、顳、島葉聯系密切[26]，所以1970年以前切除范圍均不限OFC，且缺乏長期隨訪資料[24]。
Jobst等[6] 7例OFC癲癇手術治療：術后Engel Ⅰ級5例(71%)，Ⅱ級1例(14%)，Ⅳ級1例(14%)。病理結果：未見異常1例，以前切除腫瘤后膠質增生1例，皮質細胞排列異常2例，神經節膠質細胞瘤2例，神經上皮瘤1例。
Serletis等[12] 11例SEEG證實發作源于OFC：其中5例為OFF型切除OFC內癲癇源區及額葉內擴布區，術后達Engel Ⅰ級4例，Ⅱ級1例；OFTP型6例，切除OFC及顳極，術后均達Ⅰ級。
7 文獻報道病例的分析
文獻中報道的OFC癲癇或OFC發作的病例共45例[2, 8, 9, 12-15, 21, 26, 29, 31, 35, 36]。對此45例進一步分析。按顱內電極發作時發放起源分為兩組：第一組位于一側OFC，共12例；第二組位于一側OFC以及額顳葉其他結構，共29例。另有2例僅有臨床癥狀，無電生理資料，亦未做手術治療。另2例作者認為是OFC癲癇[21]，但證據不充分未參加分析。
7.1 第一組
12例中9例僅切除一側OFC，其中5例(隨訪16個月~6年)發作消失，4例無隨訪記錄。3例未做外科治療。
12例中1例過去做過前顳切除術，另1例為OFC區腫瘤。其他10例MRI未見異常。其中1例MRI未見異常，右OFC DTI彌散性增加為907×10-6/mm2·s (30例健康對照組均值為772×10-6/mm2·s)增加17%，顱內電極4次發作均源于右OFC，切除右OFC后發作消失，病理為膠質增生[35]。另1例MRI未見異常，MAP定位于左OFC，SEEG發作源于左OFC，切除左OFC發作消失。病理為膠質增生[29]。
12例中僅4例有先兆(幻嗅心悸、恐懼和心悸、似曾相識、全身麻以及穿越至過去各1例)；發作時癥狀額葉型(OFF)5例，顳葉型(OFT)3例，顳葉外側型1例，OFF+OFT 3例。
頭皮EEG發作間癲癇發放位于同側(手術側)額(額極著)3例，同側顳4例，雙側前頭部2例(其中1例同側著)，3例無資料。發作時發放源于同側額3例，同側額顳2例，同側顳1例，同側θ節律2例，雙側衰減(繼之雙側節律性α波)1例，動作偽跡2例，1例無資料。由此可見頭皮EEG僅可定側，不能定位，異常多位于額顳區。
顱內電極(硬膜下電極、硬膜下+深部電極或SEEG)：12例均由顱內電極確定發作源于OFC。Roper等[16]報道1例34歲男性，13歲起病, 先兆為似曾相識繼之失去方向感，16歲行右顳葉切除術，6年無發作，以后又出現上述癥狀，31歲做迷走神經刺激(VNS)無效。開顱放置硬膜下電極于右側額葉外側、OFC、顳葉后內側及腹側。監測到17次發作均源于右OFC，切除右OFC后19個月無發作。
7.2 第二組
31例顱內電極記錄發作源于一側OFC及額顳葉其他部位。其中2例未做外科治療，其他29例均做一側OFC及其他額及(或)顳葉切除。29例中5例無隨訪，4例無效，18例發作消失，2例改善。對發作消失及改善的20例做進一步分析。
20例隨訪15個月~2年。其中4例做兩次手術，分別為：右顳葉切除無效2年后切除右OFC；左前顳切除無效10年后切除左OFC、島葉、顳極；左額頂葉切除無效6年后切除左OFC、顳極；左前顳切除無效15年后切除OFC、額極、后顳。4例兩次手術后發作均消失。兩次手術的側別一致。
20例中5例未做MRI，5例MRI未見異常。10例MRI異常：右顳灰白界限模糊2例；廣泛腦萎縮、左額極FCD、右OFC灰白界限模糊、右直回后部FLAIR高信號(7 mm)邊界清楚T1低信號(病理為少突星形細胞瘤)、左額FCD、雙額極軟化、左海馬硬化、右海馬硬化各1例。
8例有先兆：頭痛、幻聽、左側肢體異常，有時為上腹先兆、幻嗅及幻味、幻味及上腹先兆、難以描述各1例。
20例發作癥狀：額葉型(OFF)6例，顳葉型(OFT)9例，OFF+OFT 3例，1例為發作性幻嗅及幻聽(手術發現左額極有外傷性瘺管至左OFC，切除后發現明顯減少)，另1例為發作性笑及動作停止(右側OFC少突星形細胞瘤，切除右OFC至前穿質，發作消失)。
20例中7例有頭皮電極記錄：發作間發放位于一側額葉1例；一側前顳2例；一側額顳前部2例；雙側前顳1例；1例雙側額極周期性尖樣慢波。發作時背景衰減3例(1例繼之出現運動偽跡，1例繼之一側前額顳尖波，1例背景衰減右額最著，10~15 s后左額出現11Hz活動，并擴布至右額、中央區并演變為6Hz慢波而后擴布至左額)。
20例中8例有顱內電極記錄發作間記錄，其中3例同時記錄發作時發放。12例僅有顱內電極發作時記錄，共有15例記錄到發作時發作。8例發作間記錄1例無異常(外傷性瘺管)，其他7例均涉及一側OFC同時涉及額葉前部者5例次(額葉內側2例次，額葉外側2例次，額葉1例次)，杏仁核2例次，海馬1例次，顳1例次。8例中3例有發作時記錄：1例為OFC持續發放；1例8次發作4次為始于左海馬擴布至雙側OFC，而后至右海馬，另4次為始于OFC擴布至右OFC；1例3次發作2次始于右OFC擴布至顳底；1例難以判斷。此8例切除側別與顱內電極記錄的側別一致。切除范圍除OFC外根據臨床癥狀及顱內電極記錄還包括額極、額葉內側或前顳。如1例顱內電極發作間為右OFC持續發放，額葉內側及杏仁核也有少量棘波。發作時僅有右OFC持續發放。發作癥狀為凝視、接觸能力不完全喪失及似有目的拍打動作，叫喊無關字詞，持續30 s。切除右OFC及胼胝體下區，術后18個月無發作[13]。
20例中12例僅有顱內電極發作時記錄。發作時源于一側OFC者6例(切除OFC+顳極4例，OFC+島葉1例，OFC+額極+后顳1例)；源于一側OFC及島葉者3例(切除OFC+島葉1例，OFC+顳極+島葉2例)；源于一側顳極者1例(切除OFC+顳極)；源于一側額極者2例(切除OFC+額極1例，OFC+額極+前顳1例)。
8 總結與展望
眶額回癲癇雖然較為少見，但在臨床方面有重要意義。因其與額顳葉有廣泛的相互聯系，對研究癲癇網絡是不容忽視的部位。至今尚未總結出源于OFC的發作有何具有特殊性的癥狀和癥狀組合，其臨床癥狀與FLE和TLE非常相似，根據過去文獻報道的臨床特點我們建議可分為3型：①眶額區+OFF；②眶額區+OFT；③眶額區加額及顳葉型(OFFT)。
EEG僅有定側價值，MRI大多數無異常。顱內電極尤其是SEEG是唯一可以確定發作起源于OFC的方法。所以臨床癥狀考慮為FLE者以及臨床發作具有額顳葉癥狀者應常規將SEEG放置于眶額區。
MRI后處理技術如PET與MRI融合、VBM (以像素為基礎的形態學)、腦溝回形態分析、MAP、以及高場強MRI (如7T MRI)對OFC癲癇的診斷有價值，是今后研究應關注之處。