引用本文： 唐芯, 馮英, 肖農. 奧卡西平治療4歲以下兒童癥狀性癲癇長程保留率的臨床研究. 癲癇雜志, 2017, 3(1): 27-32. doi: 10.7507/2096-0247.20170004 復制
癲癇是神經系統常見的慢性疾病，在全世界范圍內大約5 000萬，我國癲癇患者大約有900萬左右，其中大部分起病于兒童期[1]。持續的癲癇發作或癲癇控制不良還會導致患兒智力障礙或認知、行為能力的減退，降低患兒生活質量。根據病因，癲癇分為特發性、癥狀性和隱源性，其中癥狀性癲癇占據相當大的比例。癥狀性癲癇是指有明確的病因可循、由腦部疾病或全身性疾病所導致的癲癇。包括腦結構異常、腦發育異常、圍產期缺氧、感染、腦外傷、代謝異常等。目前認為癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要相關因素[2]。近年來，奧卡西平(Oxcabazepine, OXC)已被公認為治療兒童癥狀性癲癇有效的新型抗癲癇藥物(AEDs)[3]之一，OXC單藥或添加治療兒童癲癇的有效性和安全性已在臨床研究中得到證實[4-8]，并作為一種新型AEDs用于成人或兒童(美國≥4歲，歐洲≥6歲)部分性癲癇[9]。目前藥品說明書尚未允許OXC用于＜2歲兒童，但為了使患兒(尤其是明確診斷為癥狀性癲癇者)獲得最佳治療效果，神經科醫生往往會選擇超說明書用藥。然而低齡兒童各器官系統還處于發育階段，功能不成熟，較易出現不良反應，而且癥狀性癲癇多具有難治性，用藥方案更為復雜。近年來陸續有關于OXC治療4歲以下癲癇患兒的研究并取得較好的療效[10, 11]，但對于4歲以下的癥狀性癲癇患兒仍缺乏獨立而可靠的臨床研究證據。本研究旨在通過分析OXC治療4歲以下兒童癥狀性癲癇的有效性、耐受性、長程保留率等，以期為治療4歲以下兒童癥狀性癲癇提供更多有效的思路與方案，從而指導臨床用藥。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象為2009年5月-2015年6月就診于重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科確診為癥狀性癲癇的兒童。癲癇診斷均按1981年國際抗癲癇聯盟(ILAE)公布的癲癇國際分類標準進行診斷和分型。本研究已取得醫院倫理委員會知情同意。
1.1.1 納入標準
①癥狀性癲癇：有明確的病因，且病因與癲癇之間的關系存在時序性(即病因在前，癲癇在后)或有證可循--影像學異常、多次腦電圖(EEG)提示同一病灶起源、神經系統查體有異常定位體征；②既往有過癲癇手術或迷走神經切除術需術后滿3個月；③開始服藥年齡＜4歲。
1.1.2 排除標準
①沒有癲癇臨床發作，僅EEG提示癇性放電；②合并其他系統嚴重的急慢性疾病，病情不穩定。
1.2 研究方法
1.2.1 治療及隨訪方式
給藥方式：OXC起始劑量為10 mg/(kg·d)，每天分2~3次服用，每1~2周增加10 mg/(kg·d)，經3~4周逐漸增加至目標劑量，根據患兒癲癇治療效果及耐受情況決定目標劑量，但最大劑量不超過60 mg/(kg·d)。首藥治療及添加治療劑量無明顯差異。患兒使用OXC之前，需向家長說明藥物的療效及可能出現的不良反應，并簽署知情同意書。研究者設計并制作癲癇發作日志，內容包括每天發作次數、發作形式、藥物不良反應。研究者通過門診隨訪方式在患兒服藥后3、6、12個月，2、3年時分別了解患兒的服藥情況、發作頻率、藥物不良反應及EEG情況。未滿3年停藥的患兒進入停藥原因分析。
1.2.2 療效評估
至少接受OXC治療3個月的患兒才能進入有效性的評估。完全緩解：發作頻率較基線水平(藥物治療前3個月平均發作頻率，次/月)減少100%；有效：發作頻率減少≥50%；無效：發作頻率減少＜50%；加重：發作頻率增加＞25%。比較不同發作形式(部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征、無法確定)和不同年齡(＜2歲和≥2歲)、不同治療方式(曾用藥＜2種和≥2種)服藥后的有效率。
1.2.3 不良反應評估
監護人記錄不良反應出現時間、類型、嚴重程度。同時記錄因不良反應產生的不良事件。計算不良反應比例，是否因不良反應停藥。
1.2.4 保留率評估
通過隨訪方式，分別于3、6、12個月，2、3年隨訪患兒情況，并計算上述隨訪時間的保留率。結束之前停用OXC的患兒進入停藥原因分析，同時記錄停藥時間、停藥原因。停藥原因分為：缺乏療效、不能耐受不良反應、自行停藥(監護人未遵醫囑而造成的停藥)、按醫囑停藥(醫生依據患兒治療情況決定其停藥時間：服藥后無癲癇發作及EEG正常1~2年)等，繪制3年保留率K-M曲線，并分析各種影響因素(性別、起病年齡、病因、影像學檢查、服藥前發作頻率、曾用藥＜2種或≥2種、不同發作形式、用藥前病程)對停藥的影響。
1.3 統計學方法
采用SPSS 18.0進行數據統計和分析。計量資料以均數±標準差或中位數(范圍)表示，計數資料以百分比或率表示。用K-M生存曲線分析患兒的長程保留率，COX回歸分析各種因素對保留率的影響，以停藥或2016年1月為評估終點，服用OXC后不同發作形式、不同年齡、不同用藥組合的有效率比較采用秩和檢驗。以P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口統計學
最終符合納入標準的患兒共89例，男48例，女41例。人口統計學特征見表 1。
表1
89例服用OXC患兒的人口統計學結果
Table1.
The demographic characteristics of oxcabazepine in 89 cases
2.2 療效評估
本研究共有85例患兒進入有效性評估。服用OXC后6、12個月，2、3年的完全緩解率分別為36.5%(31/85)、34.1%(29/85)、29.4%(25/85)、16.5%(14/85)，總有效率分別為56.5%(48/85)、55.3%(47/85)、44.7%(38/85)、24.7%(21/85)。
85例患兒服用OXC后3個月共有53(62.4%)例患兒發作頻率較基線水平減少≥50%。其中，起病年齡＜2歲和≥2歲患兒的有效率分別為61.7%(37/60)和64.0%(16/25)，差異無統計學意義(P＞0.05)。曾用藥＜2種和曾用藥≥2種的有效率分別為64.0%(32/50)和60.0%(21/35)，差異無統計學意義(P＞0.05)。部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征的有效率分別為57.1%(12/21)、69.0%(20/29)、61.9%(13/21)、44.4%(4/9)，有5例癲癇患兒的發作形式未確定，其中4例有效，差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪過程中伴有肌陣攣發作的患兒92.3%(12/13)無效或加重。
隨訪至第3年時共21例(24.7%)治療有效，其中18例(85.7%) EEG得到明顯改善。藥物使用方面：完全緩解19例中，14例(73.7%)患兒使用藥物為OXC (9例僅單一使用OXC，2例在1種藥物失敗后換用OXC，3例在2種藥物失敗后換用)，1例(5.3%)為OXC+丙戊酸鈉(VPA)+氯硝基安定(CNP)，2例(10.5%) OXC+VPA，2例(10.5%) OXC+左乙拉西坦(LEV)。
2.3 不良反應評估
本研究89例患兒全部進入不良反應評估。不良反應出現20例，其中16例(16/89, 18.0%)患兒至少出現了一種不良反應，見表 2。大多數患兒的不良反應出現在服藥初期，反應輕微。隨訪過程中未出現藥物相關不良事件如打人、自傷、毀物等，沒有因發生不良反應而導致患兒住院治療的事件發生。因不能耐受不良反應而停藥的有8例。
表2
患兒治療期間藥物相關不良反應發生率
Table2.
Rates of treatment-emergent adverse events in population during evaluation period
2.4 保留率評估
通過繪制的Kaplan-Meier曲線得出OXC的3、6、12個月，2、3年的保留率分別為95.5%、87.6%、75.3%、56.2%、25.8%(圖 1)。病程＜1年和≥1年的3年保留率分別為28.6%和21.2%，差異無統計學意義(P＞0.05)。曾用藥＜2種和曾用藥≥2種3年保留率為26.9%(14/52)和24.3%(9/37)，差異無統計學意義(P＞0.05)。部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征3年的保留率分別為36.4%(8/22)、27.6%(8/29)、10.3%(3/22)、22.2%(2/9)，差異無統計學意義(P＞0.05)。66(74.2%)例患兒在隨訪結束前停藥，其中10例(15.2%)因2016年1月1日隨訪結束仍未滿3年；36例(54.5%)因缺乏療效停藥；1例(1.1%)服藥初期病情加重停藥；8例(12.1%)因不能耐受不良反應停藥；5例(7.6%)控制可按醫囑停藥；3例(4.5%)失訪；2例(2.2%)因實施手術停藥，手術后繼續服用OXC；1例(1.1%)因自覺控制可自行停藥；1例(1.1%)在隨訪第3年時因麻疹合并肺炎死亡，追問病史，發現麻疹與服用OXC之間沒有直接證據。
圖1
Kaplan-Meier法分析89例癥狀性癲癇患兒服用OXC的保留率
Figure1.
The retention rate of patients on OXC (n=89) was calculated by Kapalan-Meier analysis
COX回歸分析不同因素(性別、起病年齡、病因、影像學檢查、服藥前發作頻率、曾用藥＜2種或≥2種、不同發作形式、不同發作類型、用藥前病程)對停藥的影響。結果顯示：起病年齡小者(＜2歲)更易停藥(P=0.018)，而性別(P=0.978)、病因(P=0.716)、影像學檢查(P=0.253)、服藥前發作頻率(P=0.521)、曾用藥＜2種或≥2種(P=0.13)、不同發作形式(P=0.118)、用藥前病程(P=0.124)與停藥的相關性均無統計學意義。
3 討論
癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要相關因素，仍以藥物治療為主。OXC已被公認為治療兒童癥狀性癲癇有效的新型AEDs之一。但服藥療程長，甚至需終身服藥，一些AEDs自身也會影響患兒癲癇控制情況、認知行為能力、生長發育等[11-13]，故會影響患兒長期用藥的保留率。而藥物保留率綜合反映了患者對藥物治療的認可程度，是目前常用的評價指標。因此，對癲癇的治療在重視療效及耐受性的同時還需重視影響停藥的其他因素，以便使患者維持較好的保留率。
3.1 有效性分析
本研究結果顯示4歲以下癥狀性癲癇患兒在服用OXC后6、12個月，2、3年的完全緩解率(分別為36.5%、34.1%、29.4%、16.5%)、總有效率(分別為56.5%、55.3%、44.7%、24.7%)，低于國內外文獻報道[10, 14-16]，分析原因可能與各研究納入對象不一致有關。文獻報道OXC療效主要與病因及發作類型等相關，治療癥狀性癲癇的有效率低于特發性癲癇和隱源性癲癇[17]。而本研究納入對象均為4歲以下的癥狀性癲癇患兒，且部分在隨訪過程中伴有肌陣攣發作，既往報道OXC會誘發或加重肌陣攣發作[14, 18]。本研究中伴有肌陣攣發作的患兒92.3%(12/13)無效或加重，同樣應證了這一結論。故強調臨床醫生需對癲癇發作正確分型，若患兒伴有肌陣攣發作，應慎用OXC或考慮聯合其他AEDs。
在本研究中隨訪至第3年共21例(24.7%)患兒治療有效，其中18例(85.7%) EEG得到明顯改善，提示在臨床工作中，不僅要關注臨床發作控制情況，還需注重EEG改善情況。
藥物使用方面，第3年完全緩解的14例患兒中，11例使用藥物為OXC (6例單一使用OXC，2例在1種藥物失敗后換用OXC，3例在2種藥物失敗后換用)，1例為OXC+VPA+CNP，1例OXC+VPA，1例OXC+LEV。而在隨訪過程中因控制可而停藥的5例患兒中，3例單一使用OXC，1例使用OXC+VPA (先停OXC，剩余VPA)，1例OXC+LEV (先停LEV，再停OXC)。由此認為4歲以下明確診斷為癥狀性癲癇的患兒可首先使用OXC，若無改善，可考慮加用LEV、VPA、CNP，這與我國癲癇專家意見一致[3]。
3.2 耐受性分析
國內外研究表明OXC安全、耐受性好，因不良反應停藥者少[19-21]。本研究中患兒的不良反應發生率(18.0%)與國內外的研究結果基本一致[10, 22]。僅8例患兒因不能耐受不良反應而停藥。沒有患兒因發生不良反應而導致住院治療的事件發生。患兒服用OXC最常見的不良反應為嗜睡、皮疹，與近期的研究結果一致[10, 15]。近年來陸續報道了OXC引起低鈉血癥的情況[23, 24]，多為成人，尤其是老年人。本研究中1例出現無癥狀性低鈉血癥，提示兒童也需重視電解質紊亂。2例出現視覺模糊，其中1例視覺誘發電位顯示異常，故臨床醫生在用藥過程需注意觀察視力變化及隨訪視覺誘發電位，特別是視物差的小嬰兒。大部分的研究認為OXC對認知功能沒有影響[25, 26]，在本研究中未發現因使用OXC而認知功能倒退的患兒，部分治療有效的患兒認知功能有改善，主要表現為語言、理解力的改善，考慮可能與癲癇發作控制相關。該研究提示OXC在治療4歲以下的癥狀性癲癇患兒時不良反應發生率仍然較低且輕微，耐受性好。
3.3 保留率分析
本研究中患兒服用OXC后3、6、12個月，2、3年的保留率分別為95.5%、87.6%、75.3%、56.2%、25.8%。通過回顧既往已報道的OXC保留率，如Rainesalo和Seneviratne等[27-29]，本研究獲得的這一結果相對偏低。分析原因可能與納入對象年齡差異有關，不同年齡段有不同的病因構成特點。本研究納入對象均為4歲以下患兒，病因主要為腦結構、發育異常和圍產期缺氧(65.2%)，多需要＞2種AEDs治療才得以減緩癲癇發作，故相較于年長兒及成人(病因多為腦外傷、腦血管病、顱內感染)具有病因方面的難治因素。目前尚缺乏不同病因的OXC保留率的系統分析。另外不同年齡段有不同的主要發作形式，本研究大部分為部分繼發全面性或全面性發作(57.3%)，而成人癥狀性癲癇多為部分性發作。不同發作形式保留率存在差異，如Zeng等[30]在研究對象僅為部分性發作OXC的3年保留率(41.8%)高于本研究結果，提示明確診斷為癥狀性癲癇的患兒使用OXC后若療效欠佳，可針對其病因和發作形式加用以治療全面性發作為主的ADEs。此外，本研究大部分納入患兒隨訪過程中包含多種發作類型，如強直發作、強直陣攣發作等。有文獻報道[14, 18]OXC可能會加重或誘發強直陣攣發作、肌陣攣發作及失神發作，這或許也是本研究整體保留率較低的原因。
3.4 停藥原因分析
既往文獻提到OXC停藥原因主要包括缺乏療效和不能耐受不良反應[27, 30]。為了更為細化地研究OXC的停藥原因，我們對停藥原因做了更為深入的調查，得出缺乏療效(54.5%)仍占停藥的最主要原因。而因不良反應停藥占12.1%，與文獻報道一致[31]。提示4歲以下癥狀性癲癇患兒停藥的主要原因仍然是缺乏療效，而因不能耐受不良反應而停藥并不多見。在各種因素與停藥相關性分析中得知起病年齡低齡者(＜2歲)更易停藥。考慮低齡患兒癲癇治療更加困難，往往需反復調整AEDs。
綜上，OXC作為一種新型的AEDs在治療4歲以下癥狀性癲癇患兒的過程中不良反應輕微，具有較好的耐受性，但遠期有效性和長期保留率較低。停藥的主要原因是缺乏療效，癥狀性癲癇發病年齡越小，藥物保留率越低，患兒在使用OXC后若療效欠佳，需綜合考慮各方面因素，及時調整用藥，以提高遠期的效果及保留率。
癲癇是神經系統常見的慢性疾病，在全世界范圍內大約5 000萬，我國癲癇患者大約有900萬左右，其中大部分起病于兒童期[1]。持續的癲癇發作或癲癇控制不良還會導致患兒智力障礙或認知、行為能力的減退，降低患兒生活質量。根據病因，癲癇分為特發性、癥狀性和隱源性，其中癥狀性癲癇占據相當大的比例。癥狀性癲癇是指有明確的病因可循、由腦部疾病或全身性疾病所導致的癲癇。包括腦結構異常、腦發育異常、圍產期缺氧、感染、腦外傷、代謝異常等。目前認為癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要相關因素[2]。近年來，奧卡西平(Oxcabazepine, OXC)已被公認為治療兒童癥狀性癲癇有效的新型抗癲癇藥物(AEDs)[3]之一，OXC單藥或添加治療兒童癲癇的有效性和安全性已在臨床研究中得到證實[4-8]，并作為一種新型AEDs用于成人或兒童(美國≥4歲，歐洲≥6歲)部分性癲癇[9]。目前藥品說明書尚未允許OXC用于＜2歲兒童，但為了使患兒(尤其是明確診斷為癥狀性癲癇者)獲得最佳治療效果，神經科醫生往往會選擇超說明書用藥。然而低齡兒童各器官系統還處于發育階段，功能不成熟，較易出現不良反應，而且癥狀性癲癇多具有難治性，用藥方案更為復雜。近年來陸續有關于OXC治療4歲以下癲癇患兒的研究并取得較好的療效[10, 11]，但對于4歲以下的癥狀性癲癇患兒仍缺乏獨立而可靠的臨床研究證據。本研究旨在通過分析OXC治療4歲以下兒童癥狀性癲癇的有效性、耐受性、長程保留率等，以期為治療4歲以下兒童癥狀性癲癇提供更多有效的思路與方案，從而指導臨床用藥。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象為2009年5月-2015年6月就診于重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科確診為癥狀性癲癇的兒童。癲癇診斷均按1981年國際抗癲癇聯盟(ILAE)公布的癲癇國際分類標準進行診斷和分型。本研究已取得醫院倫理委員會知情同意。
1.1.1 納入標準
①癥狀性癲癇：有明確的病因，且病因與癲癇之間的關系存在時序性(即病因在前，癲癇在后)或有證可循--影像學異常、多次腦電圖(EEG)提示同一病灶起源、神經系統查體有異常定位體征；②既往有過癲癇手術或迷走神經切除術需術后滿3個月；③開始服藥年齡＜4歲。
1.1.2 排除標準
①沒有癲癇臨床發作，僅EEG提示癇性放電；②合并其他系統嚴重的急慢性疾病，病情不穩定。
1.2 研究方法
1.2.1 治療及隨訪方式
給藥方式：OXC起始劑量為10 mg/(kg·d)，每天分2~3次服用，每1~2周增加10 mg/(kg·d)，經3~4周逐漸增加至目標劑量，根據患兒癲癇治療效果及耐受情況決定目標劑量，但最大劑量不超過60 mg/(kg·d)。首藥治療及添加治療劑量無明顯差異。患兒使用OXC之前，需向家長說明藥物的療效及可能出現的不良反應，并簽署知情同意書。研究者設計并制作癲癇發作日志，內容包括每天發作次數、發作形式、藥物不良反應。研究者通過門診隨訪方式在患兒服藥后3、6、12個月，2、3年時分別了解患兒的服藥情況、發作頻率、藥物不良反應及EEG情況。未滿3年停藥的患兒進入停藥原因分析。
1.2.2 療效評估
至少接受OXC治療3個月的患兒才能進入有效性的評估。完全緩解：發作頻率較基線水平(藥物治療前3個月平均發作頻率，次/月)減少100%；有效：發作頻率減少≥50%；無效：發作頻率減少＜50%；加重：發作頻率增加＞25%。比較不同發作形式(部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征、無法確定)和不同年齡(＜2歲和≥2歲)、不同治療方式(曾用藥＜2種和≥2種)服藥后的有效率。
1.2.3 不良反應評估
監護人記錄不良反應出現時間、類型、嚴重程度。同時記錄因不良反應產生的不良事件。計算不良反應比例，是否因不良反應停藥。
1.2.4 保留率評估
通過隨訪方式，分別于3、6、12個月，2、3年隨訪患兒情況，并計算上述隨訪時間的保留率。結束之前停用OXC的患兒進入停藥原因分析，同時記錄停藥時間、停藥原因。停藥原因分為：缺乏療效、不能耐受不良反應、自行停藥(監護人未遵醫囑而造成的停藥)、按醫囑停藥(醫生依據患兒治療情況決定其停藥時間：服藥后無癲癇發作及EEG正常1~2年)等，繪制3年保留率K-M曲線，并分析各種影響因素(性別、起病年齡、病因、影像學檢查、服藥前發作頻率、曾用藥＜2種或≥2種、不同發作形式、用藥前病程)對停藥的影響。
1.3 統計學方法
采用SPSS 18.0進行數據統計和分析。計量資料以均數±標準差或中位數(范圍)表示，計數資料以百分比或率表示。用K-M生存曲線分析患兒的長程保留率，COX回歸分析各種因素對保留率的影響，以停藥或2016年1月為評估終點，服用OXC后不同發作形式、不同年齡、不同用藥組合的有效率比較采用秩和檢驗。以P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口統計學
最終符合納入標準的患兒共89例，男48例，女41例。人口統計學特征見表 1。
表1
89例服用OXC患兒的人口統計學結果
Table1.
The demographic characteristics of oxcabazepine in 89 cases
2.2 療效評估
本研究共有85例患兒進入有效性評估。服用OXC后6、12個月，2、3年的完全緩解率分別為36.5%(31/85)、34.1%(29/85)、29.4%(25/85)、16.5%(14/85)，總有效率分別為56.5%(48/85)、55.3%(47/85)、44.7%(38/85)、24.7%(21/85)。
85例患兒服用OXC后3個月共有53(62.4%)例患兒發作頻率較基線水平減少≥50%。其中，起病年齡＜2歲和≥2歲患兒的有效率分別為61.7%(37/60)和64.0%(16/25)，差異無統計學意義(P＞0.05)。曾用藥＜2種和曾用藥≥2種的有效率分別為64.0%(32/50)和60.0%(21/35)，差異無統計學意義(P＞0.05)。部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征的有效率分別為57.1%(12/21)、69.0%(20/29)、61.9%(13/21)、44.4%(4/9)，有5例癲癇患兒的發作形式未確定，其中4例有效，差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪過程中伴有肌陣攣發作的患兒92.3%(12/13)無效或加重。
隨訪至第3年時共21例(24.7%)治療有效，其中18例(85.7%) EEG得到明顯改善。藥物使用方面：完全緩解19例中，14例(73.7%)患兒使用藥物為OXC (9例僅單一使用OXC，2例在1種藥物失敗后換用OXC，3例在2種藥物失敗后換用)，1例(5.3%)為OXC+丙戊酸鈉(VPA)+氯硝基安定(CNP)，2例(10.5%) OXC+VPA，2例(10.5%) OXC+左乙拉西坦(LEV)。
2.3 不良反應評估
本研究89例患兒全部進入不良反應評估。不良反應出現20例，其中16例(16/89, 18.0%)患兒至少出現了一種不良反應，見表 2。大多數患兒的不良反應出現在服藥初期，反應輕微。隨訪過程中未出現藥物相關不良事件如打人、自傷、毀物等，沒有因發生不良反應而導致患兒住院治療的事件發生。因不能耐受不良反應而停藥的有8例。
表2
患兒治療期間藥物相關不良反應發生率
Table2.
Rates of treatment-emergent adverse events in population during evaluation period
2.4 保留率評估
通過繪制的Kaplan-Meier曲線得出OXC的3、6、12個月，2、3年的保留率分別為95.5%、87.6%、75.3%、56.2%、25.8%(圖 1)。病程＜1年和≥1年的3年保留率分別為28.6%和21.2%，差異無統計學意義(P＞0.05)。曾用藥＜2種和曾用藥≥2種3年保留率為26.9%(14/52)和24.3%(9/37)，差異無統計學意義(P＞0.05)。部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征3年的保留率分別為36.4%(8/22)、27.6%(8/29)、10.3%(3/22)、22.2%(2/9)，差異無統計學意義(P＞0.05)。66(74.2%)例患兒在隨訪結束前停藥，其中10例(15.2%)因2016年1月1日隨訪結束仍未滿3年；36例(54.5%)因缺乏療效停藥；1例(1.1%)服藥初期病情加重停藥；8例(12.1%)因不能耐受不良反應停藥；5例(7.6%)控制可按醫囑停藥；3例(4.5%)失訪；2例(2.2%)因實施手術停藥，手術后繼續服用OXC；1例(1.1%)因自覺控制可自行停藥；1例(1.1%)在隨訪第3年時因麻疹合并肺炎死亡，追問病史，發現麻疹與服用OXC之間沒有直接證據。
圖1
Kaplan-Meier法分析89例癥狀性癲癇患兒服用OXC的保留率
Figure1.
The retention rate of patients on OXC (n=89) was calculated by Kapalan-Meier analysis
COX回歸分析不同因素(性別、起病年齡、病因、影像學檢查、服藥前發作頻率、曾用藥＜2種或≥2種、不同發作形式、不同發作類型、用藥前病程)對停藥的影響。結果顯示：起病年齡小者(＜2歲)更易停藥(P=0.018)，而性別(P=0.978)、病因(P=0.716)、影像學檢查(P=0.253)、服藥前發作頻率(P=0.521)、曾用藥＜2種或≥2種(P=0.13)、不同發作形式(P=0.118)、用藥前病程(P=0.124)與停藥的相關性均無統計學意義。
3 討論
癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要相關因素，仍以藥物治療為主。OXC已被公認為治療兒童癥狀性癲癇有效的新型AEDs之一。但服藥療程長，甚至需終身服藥，一些AEDs自身也會影響患兒癲癇控制情況、認知行為能力、生長發育等[11-13]，故會影響患兒長期用藥的保留率。而藥物保留率綜合反映了患者對藥物治療的認可程度，是目前常用的評價指標。因此，對癲癇的治療在重視療效及耐受性的同時還需重視影響停藥的其他因素，以便使患者維持較好的保留率。
3.1 有效性分析
本研究結果顯示4歲以下癥狀性癲癇患兒在服用OXC后6、12個月，2、3年的完全緩解率(分別為36.5%、34.1%、29.4%、16.5%)、總有效率(分別為56.5%、55.3%、44.7%、24.7%)，低于國內外文獻報道[10, 14-16]，分析原因可能與各研究納入對象不一致有關。文獻報道OXC療效主要與病因及發作類型等相關，治療癥狀性癲癇的有效率低于特發性癲癇和隱源性癲癇[17]。而本研究納入對象均為4歲以下的癥狀性癲癇患兒，且部分在隨訪過程中伴有肌陣攣發作，既往報道OXC會誘發或加重肌陣攣發作[14, 18]。本研究中伴有肌陣攣發作的患兒92.3%(12/13)無效或加重，同樣應證了這一結論。故強調臨床醫生需對癲癇發作正確分型，若患兒伴有肌陣攣發作，應慎用OXC或考慮聯合其他AEDs。
在本研究中隨訪至第3年共21例(24.7%)患兒治療有效，其中18例(85.7%) EEG得到明顯改善，提示在臨床工作中，不僅要關注臨床發作控制情況，還需注重EEG改善情況。
藥物使用方面，第3年完全緩解的14例患兒中，11例使用藥物為OXC (6例單一使用OXC，2例在1種藥物失敗后換用OXC，3例在2種藥物失敗后換用)，1例為OXC+VPA+CNP，1例OXC+VPA，1例OXC+LEV。而在隨訪過程中因控制可而停藥的5例患兒中，3例單一使用OXC，1例使用OXC+VPA (先停OXC，剩余VPA)，1例OXC+LEV (先停LEV，再停OXC)。由此認為4歲以下明確診斷為癥狀性癲癇的患兒可首先使用OXC，若無改善，可考慮加用LEV、VPA、CNP，這與我國癲癇專家意見一致[3]。
3.2 耐受性分析
國內外研究表明OXC安全、耐受性好，因不良反應停藥者少[19-21]。本研究中患兒的不良反應發生率(18.0%)與國內外的研究結果基本一致[10, 22]。僅8例患兒因不能耐受不良反應而停藥。沒有患兒因發生不良反應而導致住院治療的事件發生。患兒服用OXC最常見的不良反應為嗜睡、皮疹，與近期的研究結果一致[10, 15]。近年來陸續報道了OXC引起低鈉血癥的情況[23, 24]，多為成人，尤其是老年人。本研究中1例出現無癥狀性低鈉血癥，提示兒童也需重視電解質紊亂。2例出現視覺模糊，其中1例視覺誘發電位顯示異常，故臨床醫生在用藥過程需注意觀察視力變化及隨訪視覺誘發電位，特別是視物差的小嬰兒。大部分的研究認為OXC對認知功能沒有影響[25, 26]，在本研究中未發現因使用OXC而認知功能倒退的患兒，部分治療有效的患兒認知功能有改善，主要表現為語言、理解力的改善，考慮可能與癲癇發作控制相關。該研究提示OXC在治療4歲以下的癥狀性癲癇患兒時不良反應發生率仍然較低且輕微，耐受性好。
3.3 保留率分析
本研究中患兒服用OXC后3、6、12個月，2、3年的保留率分別為95.5%、87.6%、75.3%、56.2%、25.8%。通過回顧既往已報道的OXC保留率，如Rainesalo和Seneviratne等[27-29]，本研究獲得的這一結果相對偏低。分析原因可能與納入對象年齡差異有關，不同年齡段有不同的病因構成特點。本研究納入對象均為4歲以下患兒，病因主要為腦結構、發育異常和圍產期缺氧(65.2%)，多需要＞2種AEDs治療才得以減緩癲癇發作，故相較于年長兒及成人(病因多為腦外傷、腦血管病、顱內感染)具有病因方面的難治因素。目前尚缺乏不同病因的OXC保留率的系統分析。另外不同年齡段有不同的主要發作形式，本研究大部分為部分繼發全面性或全面性發作(57.3%)，而成人癥狀性癲癇多為部分性發作。不同發作形式保留率存在差異，如Zeng等[30]在研究對象僅為部分性發作OXC的3年保留率(41.8%)高于本研究結果，提示明確診斷為癥狀性癲癇的患兒使用OXC后若療效欠佳，可針對其病因和發作形式加用以治療全面性發作為主的ADEs。此外，本研究大部分納入患兒隨訪過程中包含多種發作類型，如強直發作、強直陣攣發作等。有文獻報道[14, 18]OXC可能會加重或誘發強直陣攣發作、肌陣攣發作及失神發作，這或許也是本研究整體保留率較低的原因。
3.4 停藥原因分析
既往文獻提到OXC停藥原因主要包括缺乏療效和不能耐受不良反應[27, 30]。為了更為細化地研究OXC的停藥原因，我們對停藥原因做了更為深入的調查，得出缺乏療效(54.5%)仍占停藥的最主要原因。而因不良反應停藥占12.1%，與文獻報道一致[31]。提示4歲以下癥狀性癲癇患兒停藥的主要原因仍然是缺乏療效，而因不能耐受不良反應而停藥并不多見。在各種因素與停藥相關性分析中得知起病年齡低齡者(＜2歲)更易停藥。考慮低齡患兒癲癇治療更加困難，往往需反復調整AEDs。
綜上，OXC作為一種新型的AEDs在治療4歲以下癥狀性癲癇患兒的過程中不良反應輕微，具有較好的耐受性，但遠期有效性和長期保留率較低。停藥的主要原因是缺乏療效，癥狀性癲癇發病年齡越小，藥物保留率越低，患兒在使用OXC后若療效欠佳，需綜合考慮各方面因素，及時調整用藥，以提高遠期的效果及保留率。
