引用本文： 李立婷, 毓青, 燕鑫鑫, 余丹華, 陳英, 姚曉娟, 楊衛東, 陳旨娟. 卒中后癲癇發作的長期抗癲癇藥物治療時機. 癲癇雜志, 2017, 3(1): 22-26. doi: 10.7507/2096-0247.20170003 復制
腦卒中常遺留語言、肢體功能及情緒障礙等，而癲癇發作作為卒中后的繼發癥狀也越來越引起臨床工作者的關注。臨床上針對僅有一次卒中后癲癇發作是否干預治療仍存在爭議。卒中的發病以老年患者居多，合并癥及服藥種類多，抗癲癇藥物(AEDs)的使用可影響多種藥物的藥代動力學和藥效學[1]，也增加了正規AEDs治療的復雜性，因此選擇開始AEDs治療的時機顯得尤為重要。我們通過對卒中后癲癇發作患者發生第二次癲癇發作的再發率及好發時間進行研究分析，為臨床卒中后癲癇發作患者是否應該早期開始AEDs治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
納入2014年9月-2016年8月天津醫科大學總醫院神經內科門診及住院的至少有一次卒中后癲癇發作的患者，并符合納入及排除標準的患者共90例。本研究經過醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬簽署知情同意書。
1.1.2 納入及排除標準
①年齡18歲，既往無癲癇病史，有明確的急性卒中史且至少發生一次卒中后癲癇發作；②癲癇發作癥狀與頭部CT和/或核磁共振(MRI)、腦電圖(EEG)提示癇性放電的部位相符并與卒中有明確的相關性；③長期服用或未服用AEDs治療(服藥者均為正規服用AEDs且為常規劑量)；④首次癲癇發作后病程均≥12個月；⑤除外用藥不規律或減停AEDs藥物造成的第二次癲癇發作者；⑥排除其他原因導致的癲癇發作(如血糖異常；嚴重水、電解質、酸堿平衡紊亂，心源性抽搐，顱內占位及顱內感染等)。
1.2 方法
1.2.1 癲癇患者的資料收集
①基本資料：年齡、性別、急性卒中時間、卒中類型、其他疾病情況等；②癲癇相關資料：首次癲癇發作時間(包括距卒中發生的時間)、發作類型、發作后病程、首次癲癇發作后是否給予長期的正規AEDs治療、治療藥物、劑量、患者服藥依從性等；③體格檢查：一般內科查體及神經系統查體。
1.2.2 分組方法
根據卒中后首次癲癇發作的時間分組：①發作在卒中后≤2周的為早發性癲癇發作(Early-onset seizure，ES)組；②發作在卒中后＞2周的為晚發性癲癇發作(Late-onset seizure，LS)組。再根據首次癲癇發作后是否給予長期正規AEDs治療分為ES治療組、ES未治療組和LS治療組、LS未治療組。
1.2.3 評價標準
EEG異常判讀參照臨床腦電圖學[2]；卒中后癲癇發作類型診斷符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)1981年癲癇發作分類標準；24 h內的多次發作記錄為1次[3, 4]。
1.3 統計學方法
采用SPSS21.0軟件進行數據統計分析。正態分布的定量資料統計描述以均數±標準差表示，組間均數的比較采用t檢驗；非正態分布的定量資料統計描述以極小值、極大值(中位數)表示，組間均數的比較采用非參數檢驗；計數資料以構成比/百分率(%)表示，組間比較采用四格表資料的χ2檢驗。P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料及比較
納入患者90例，其中男70例，女20例。首次癲癇發作年齡33~88歲，隨訪時間12~96個月(中位數20個月)，其中隨訪時間≥2年29例，≥3年19例。ES組31例，其中治療組19例，未治療組12例；LS組59例，其中治療組36例，未治療組23例。ES組單純或復雜部分性發作14例(45.16%)，全面性發作(包括部分繼發全面性發作)17例(54.84%)；LS組單純或復雜部分性發作14例(23.73%)，全面性發作(包括部分繼發全面性發作)45例(76.27%)。ES組腦梗死27例(87.09%)，腦出血3例(9.68%)，混合性卒中1例(3.23%)；LS組腦梗死50例(84.75%)，腦出血8例(13.56%)，混合性卒中1例(1.69%)。ES治療組單藥治療(丙戊酸類、左乙拉西坦)17例(89.47%)；LS治療組單藥治療(丙戊酸類、左乙拉西坦、奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯)34例(94.44%)。ES組與LS組、ES治療組與ES未治療組、LS治療組與LS未治療組、ES治療組與LS治療組、ES未治療組與LS未治療組，在年齡、性別、病程上比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；ES治療組與LS治療組單藥治療率及卒中類型比較差異無統計學意義(P＞0.05)。
2.2 隨訪期內ES組與LS組再發率比較及好發時間
ES組有第二次癲癇發作者12例(38.71%)，LS組有第二次癲癇發作者47例(79.67%)，LS組較ES組的再發率高, 差異有統計學意義(χ2=15.093，P＜0.001)。ES組再發者均發生在12個月內，其中3個月內發生比率最高，3~6個月次之，6個月內發生比率為91.67%(11/12)；LS組再發者3個月內發生比率最高，3~6個月次之，6個月內的發生比率為76.59%(36/47)，其中＞12個月的發生比率12.77%(6/47)，隨訪12~24個月出現再發者3例，24~36個月1例，＞36個月2例，見圖 1。
圖1
隨訪期內ES組及LS組癲癇再發者在不同時間的發生比率
Figure1.
The ratio of seizure recurred patients in ES group and LS group at different time points during follow-up period
2.3 隨訪期內ES組與LS組再發率比較
在不同時間點(3、6、9及12個月) LS組均較ES組癲癇再發率高，差異有統計學意義，見表 1。
表1
不同時間點ES組與LS組癲癇再發率比較[例(%)]
Table1.
Comparison of recurrence rate in ES group and LS group during one year follow-up period [n(%)]
2.4 隨訪期內各亞組癲癇發作再發率比較
LS未治療組較ES未治療組的再發率高，在隨訪時間點3和12個月時比較再發率差異有統計學意義(P＜0.05)；ES治療組與未治療組、LS治療組與未治療組、ES治療組與LS治療組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表 2、圖 2。
表2
隨訪期內不同時間點各亞組累計再發率比較[例(%)]
Table2.
Comparison of cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period [n(%)]
圖2
隨訪期內不同時間點各亞組累計再發率
Figure2.
Cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period
3 討論
已有研究顯示[5]，癲癇與腦血管疾病的發生率呈雙向關系，癲癇患者再發腦血管疾病的機率是無癲癇患者的2.89倍，而卒中后癲癇的發生則更為常見。目前對于卒中后首次癲癇發作除控制急性癥狀外，長期AEDs開始治療的時機仍無統一標準[6]。針對因急性癥狀性腦葉出血及蛛網膜下腔出血的癲癇發作患者，臨床上行短期的預防性AEDs治療較常見，但其對患者的預后是否有益仍存在爭議[7, 8]。而研究者普遍認為缺血性卒中不主張預防治療[9]。另有一些針對隱源性癲癇發作的研究表明，早期應用AEDs雖然可以降低其近期的再發率，但對癲癇患者遠期療效卻有待觀察[10, 11]。Ryvlin和Hamer等[6, 12]研究顯示卒中后ES再發率低于43%，而LS為54%~90%。該結果與本研究中整個隨訪期內ES組與LS組再發率分別為38.71%、79.67%基本一致。LS較ES再發率高可能因為卒中后早發性與晚發性癲癇的發作發生機制不同[13-15]。
既然大多數研究尚不能明確首次癲癇發作后是否給予AEDs治療對其再發的影響。本研究中患者年齡、性別、卒中類型、AEDs治療者的單藥治療率、服藥依從性及隨訪時間等因素無明顯差別，對比分析了ES與LS的AEDs治療時機對其再發率的影響。研究顯示首次ES后，給予AEDs治療并未降低其12個月內的再發率，考慮可能與疾病本身的因素有關。鑒于AEDs治療的長期性及所帶來的不良反應等因素，首次ES可暫緩長期AEDs治療以減少患者及家屬的思想及經濟負擔。LS未治療組再發率略高于LS治療組，且較ES未治療組的再發率增高的更明顯，該結果均提示臨床首次LS后可以考慮長期的AEDs治療。本研究對象均為卒中患者，存在一定的腦部結構異常及神經功能障礙，在不給予AEDs治療情況下LS在6個月內的再發率超過半數以上(69.57%)，其再發風險較高，根據ILAE癲癇的新定義及NICE指南相關建議[3, 16]，一次癲癇發作后再發風險高者，可考慮給予AEDs治療。對于卒中后首次發生的ES與LS是否給予AEDs治療的結論不一，可能由于其發病機制不同，一次ES視為癥狀性癲癇其不代表大腦有持續的致癇易感性[17]，若出現再發應開始長期的AEDs治療。
本研究結果顯示，ES組及LS組再發者6個月的發生率分別高達91.67%和76.59%，提示ES或LS無論治療與否，6個月為其再發的高峰時段。隨著隨訪時間的延長ES組并未出現新增再發者，LS組卻不斷出現新增再發者，這也提示臨床工作中對于ES不建議給予長期AEDs治療，若給予治療6個月后未出現再發可考慮減停AEDs藥物，但后者尚需臨床進一步研究提供依據。鑒于部分臨床醫生對癲癇發作及癲癇病概念不清，對卒中后ES治療過于積極及對癲癇治療原則不能正確把握，起始治療就存在多藥聯合的現象，給今后的臨床正規治療增加了人為干擾因素，并為患者及家屬增加了不必要的思想及經濟負擔，故本研究為卒中后癲癇發作的正確治療提供依據。
影響癲癇發作的因素有很多，如卒中類型、部位及嚴重程度等[18-20]，評價首次卒中后癲癇發作是否給予長期AEDs治療對患者的影響不單局限于再發率的研究，而長期的無發作率、死亡率、生活質量等同樣重要。本研究從臨床角度出發，為臨床合理把握卒中相關性癲癇發作患者用藥時機提供一定依據。但仍存在一些不足之處，如研究對象以缺血性卒中為多，可能與我科收治缺血性卒中患者居多有關，還需多中心、隨機對照、隨訪時間的延長及增加例數等進一步完善。針對每一卒中后癲癇發作患者應盡量做到個體化治療，最大程度獲益卒中后癲癇患者。
綜上研究結果提示，僅一次卒中后ES可暫緩AEDs治療，再發后建議長期AEDs治療；而LS較ES的再發率高，建議首次發作后開始長期的AEDs治療。
腦卒中常遺留語言、肢體功能及情緒障礙等，而癲癇發作作為卒中后的繼發癥狀也越來越引起臨床工作者的關注。臨床上針對僅有一次卒中后癲癇發作是否干預治療仍存在爭議。卒中的發病以老年患者居多，合并癥及服藥種類多，抗癲癇藥物(AEDs)的使用可影響多種藥物的藥代動力學和藥效學[1]，也增加了正規AEDs治療的復雜性，因此選擇開始AEDs治療的時機顯得尤為重要。我們通過對卒中后癲癇發作患者發生第二次癲癇發作的再發率及好發時間進行研究分析，為臨床卒中后癲癇發作患者是否應該早期開始AEDs治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
納入2014年9月-2016年8月天津醫科大學總醫院神經內科門診及住院的至少有一次卒中后癲癇發作的患者，并符合納入及排除標準的患者共90例。本研究經過醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬簽署知情同意書。
1.1.2 納入及排除標準
①年齡18歲，既往無癲癇病史，有明確的急性卒中史且至少發生一次卒中后癲癇發作；②癲癇發作癥狀與頭部CT和/或核磁共振(MRI)、腦電圖(EEG)提示癇性放電的部位相符并與卒中有明確的相關性；③長期服用或未服用AEDs治療(服藥者均為正規服用AEDs且為常規劑量)；④首次癲癇發作后病程均≥12個月；⑤除外用藥不規律或減停AEDs藥物造成的第二次癲癇發作者；⑥排除其他原因導致的癲癇發作(如血糖異常；嚴重水、電解質、酸堿平衡紊亂，心源性抽搐，顱內占位及顱內感染等)。
1.2 方法
1.2.1 癲癇患者的資料收集
①基本資料：年齡、性別、急性卒中時間、卒中類型、其他疾病情況等；②癲癇相關資料：首次癲癇發作時間(包括距卒中發生的時間)、發作類型、發作后病程、首次癲癇發作后是否給予長期的正規AEDs治療、治療藥物、劑量、患者服藥依從性等；③體格檢查：一般內科查體及神經系統查體。
1.2.2 分組方法
根據卒中后首次癲癇發作的時間分組：①發作在卒中后≤2周的為早發性癲癇發作(Early-onset seizure，ES)組；②發作在卒中后＞2周的為晚發性癲癇發作(Late-onset seizure，LS)組。再根據首次癲癇發作后是否給予長期正規AEDs治療分為ES治療組、ES未治療組和LS治療組、LS未治療組。
1.2.3 評價標準
EEG異常判讀參照臨床腦電圖學[2]；卒中后癲癇發作類型診斷符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)1981年癲癇發作分類標準；24 h內的多次發作記錄為1次[3, 4]。
1.3 統計學方法
采用SPSS21.0軟件進行數據統計分析。正態分布的定量資料統計描述以均數±標準差表示，組間均數的比較采用t檢驗；非正態分布的定量資料統計描述以極小值、極大值(中位數)表示，組間均數的比較采用非參數檢驗；計數資料以構成比/百分率(%)表示，組間比較采用四格表資料的χ2檢驗。P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料及比較
納入患者90例，其中男70例，女20例。首次癲癇發作年齡33~88歲，隨訪時間12~96個月(中位數20個月)，其中隨訪時間≥2年29例，≥3年19例。ES組31例，其中治療組19例，未治療組12例；LS組59例，其中治療組36例，未治療組23例。ES組單純或復雜部分性發作14例(45.16%)，全面性發作(包括部分繼發全面性發作)17例(54.84%)；LS組單純或復雜部分性發作14例(23.73%)，全面性發作(包括部分繼發全面性發作)45例(76.27%)。ES組腦梗死27例(87.09%)，腦出血3例(9.68%)，混合性卒中1例(3.23%)；LS組腦梗死50例(84.75%)，腦出血8例(13.56%)，混合性卒中1例(1.69%)。ES治療組單藥治療(丙戊酸類、左乙拉西坦)17例(89.47%)；LS治療組單藥治療(丙戊酸類、左乙拉西坦、奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯)34例(94.44%)。ES組與LS組、ES治療組與ES未治療組、LS治療組與LS未治療組、ES治療組與LS治療組、ES未治療組與LS未治療組，在年齡、性別、病程上比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；ES治療組與LS治療組單藥治療率及卒中類型比較差異無統計學意義(P＞0.05)。
2.2 隨訪期內ES組與LS組再發率比較及好發時間
ES組有第二次癲癇發作者12例(38.71%)，LS組有第二次癲癇發作者47例(79.67%)，LS組較ES組的再發率高, 差異有統計學意義(χ2=15.093，P＜0.001)。ES組再發者均發生在12個月內，其中3個月內發生比率最高，3~6個月次之，6個月內發生比率為91.67%(11/12)；LS組再發者3個月內發生比率最高，3~6個月次之，6個月內的發生比率為76.59%(36/47)，其中＞12個月的發生比率12.77%(6/47)，隨訪12~24個月出現再發者3例，24~36個月1例，＞36個月2例，見圖 1。
圖1
隨訪期內ES組及LS組癲癇再發者在不同時間的發生比率
Figure1.
The ratio of seizure recurred patients in ES group and LS group at different time points during follow-up period
2.3 隨訪期內ES組與LS組再發率比較
在不同時間點(3、6、9及12個月) LS組均較ES組癲癇再發率高，差異有統計學意義，見表 1。
表1
不同時間點ES組與LS組癲癇再發率比較[例(%)]
Table1.
Comparison of recurrence rate in ES group and LS group during one year follow-up period [n(%)]
2.4 隨訪期內各亞組癲癇發作再發率比較
LS未治療組較ES未治療組的再發率高，在隨訪時間點3和12個月時比較再發率差異有統計學意義(P＜0.05)；ES治療組與未治療組、LS治療組與未治療組、ES治療組與LS治療組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表 2、圖 2。
表2
隨訪期內不同時間點各亞組累計再發率比較[例(%)]
Table2.
Comparison of cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period [n(%)]
圖2
隨訪期內不同時間點各亞組累計再發率
Figure2.
Cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period
3 討論
已有研究顯示[5]，癲癇與腦血管疾病的發生率呈雙向關系，癲癇患者再發腦血管疾病的機率是無癲癇患者的2.89倍，而卒中后癲癇的發生則更為常見。目前對于卒中后首次癲癇發作除控制急性癥狀外，長期AEDs開始治療的時機仍無統一標準[6]。針對因急性癥狀性腦葉出血及蛛網膜下腔出血的癲癇發作患者，臨床上行短期的預防性AEDs治療較常見，但其對患者的預后是否有益仍存在爭議[7, 8]。而研究者普遍認為缺血性卒中不主張預防治療[9]。另有一些針對隱源性癲癇發作的研究表明，早期應用AEDs雖然可以降低其近期的再發率，但對癲癇患者遠期療效卻有待觀察[10, 11]。Ryvlin和Hamer等[6, 12]研究顯示卒中后ES再發率低于43%，而LS為54%~90%。該結果與本研究中整個隨訪期內ES組與LS組再發率分別為38.71%、79.67%基本一致。LS較ES再發率高可能因為卒中后早發性與晚發性癲癇的發作發生機制不同[13-15]。
既然大多數研究尚不能明確首次癲癇發作后是否給予AEDs治療對其再發的影響。本研究中患者年齡、性別、卒中類型、AEDs治療者的單藥治療率、服藥依從性及隨訪時間等因素無明顯差別，對比分析了ES與LS的AEDs治療時機對其再發率的影響。研究顯示首次ES后，給予AEDs治療并未降低其12個月內的再發率，考慮可能與疾病本身的因素有關。鑒于AEDs治療的長期性及所帶來的不良反應等因素，首次ES可暫緩長期AEDs治療以減少患者及家屬的思想及經濟負擔。LS未治療組再發率略高于LS治療組，且較ES未治療組的再發率增高的更明顯，該結果均提示臨床首次LS后可以考慮長期的AEDs治療。本研究對象均為卒中患者，存在一定的腦部結構異常及神經功能障礙，在不給予AEDs治療情況下LS在6個月內的再發率超過半數以上(69.57%)，其再發風險較高，根據ILAE癲癇的新定義及NICE指南相關建議[3, 16]，一次癲癇發作后再發風險高者，可考慮給予AEDs治療。對于卒中后首次發生的ES與LS是否給予AEDs治療的結論不一，可能由于其發病機制不同，一次ES視為癥狀性癲癇其不代表大腦有持續的致癇易感性[17]，若出現再發應開始長期的AEDs治療。
本研究結果顯示，ES組及LS組再發者6個月的發生率分別高達91.67%和76.59%，提示ES或LS無論治療與否，6個月為其再發的高峰時段。隨著隨訪時間的延長ES組并未出現新增再發者，LS組卻不斷出現新增再發者，這也提示臨床工作中對于ES不建議給予長期AEDs治療，若給予治療6個月后未出現再發可考慮減停AEDs藥物，但后者尚需臨床進一步研究提供依據。鑒于部分臨床醫生對癲癇發作及癲癇病概念不清，對卒中后ES治療過于積極及對癲癇治療原則不能正確把握，起始治療就存在多藥聯合的現象，給今后的臨床正規治療增加了人為干擾因素，并為患者及家屬增加了不必要的思想及經濟負擔，故本研究為卒中后癲癇發作的正確治療提供依據。
影響癲癇發作的因素有很多，如卒中類型、部位及嚴重程度等[18-20]，評價首次卒中后癲癇發作是否給予長期AEDs治療對患者的影響不單局限于再發率的研究，而長期的無發作率、死亡率、生活質量等同樣重要。本研究從臨床角度出發，為臨床合理把握卒中相關性癲癇發作患者用藥時機提供一定依據。但仍存在一些不足之處，如研究對象以缺血性卒中為多，可能與我科收治缺血性卒中患者居多有關，還需多中心、隨機對照、隨訪時間的延長及增加例數等進一步完善。針對每一卒中后癲癇發作患者應盡量做到個體化治療，最大程度獲益卒中后癲癇患者。
綜上研究結果提示，僅一次卒中后ES可暫緩AEDs治療，再發后建議長期AEDs治療；而LS較ES的再發率高，建議首次發作后開始長期的AEDs治療。
